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1、第五节定量构效关系方法简介第五节定量构效关系方法简介(Quantitative Structure Activity Relationships)定量构效关系定量构效关系（Quantitative Structure Activity Relationships，QSAR）：）：1868年，有人提出药物的生物活性与化合物的结构特征呈函数关系年，有人提出药物的生物活性与化合物的结构特征呈函数关系：是一种新药设计的研究方法，可以作为先导化合物优化的一种是一种新药设计的研究方法，可以作为先导化合物优化的一种手段。也是计算机辅助药物设计的一个重要内容手段。也是计算机辅助药物设计的一个重要内容 Af（C
2、）生物活性生物活性 化合物的结构特征化合物的结构特征 由于学科的限制，并没有成功地将此关系用于药物设计由于学科的限制，并没有成功地将此关系用于药物设计6/4/2023120世纪世纪 60年代年代发展建立了三种定量构效关系的研究方法发展建立了三种定量构效关系的研究方法使定量构效关系研究变为可能，使定量构效关系研究变为可能，并在药物设计中发挥重要作用并在药物设计中发挥重要作用定量构效关系定量构效关系:并根据信息进一步并根据信息进一步是指选择一定的数学模式是指选择一定的数学模式，应用药物分子的，应用药物分子的物理化学参数物理化学参数、结构参数结构参数 和和拓扑参数拓扑参数 及及生物活性生物活性，对对
3、药物分子的化学结构药物分子的化学结构与其生物活性间关系进行定量分析与其生物活性间关系进行定量分析，找出找出结构与活性间的结构与活性间的量变规律量变规律，或或得到构效关系的数学方程得到构效关系的数学方程，对药物的化学结构进行优化。对药物的化学结构进行优化。6/4/20232分分三种方法三种方法:第一种方法第一种方法:Hannsch分析法，分析法，1964年由美国年由美国Hansch和日本藤田建立和日本藤田建立该法的特点是该法的特点是以热力学为基础以热力学为基础，应用化合物的，应用化合物的疏水性参数疏水性参数、电性参数电性参数和和立体参数立体参数表达药物的结构特征，分析结构与生物表达药物的结构特征
4、，分析结构与生物活性的构效关系。活性的构效关系。第二种方法第二种方法 Free-Wilson法法用数学加和模型表达药物的结构特征，分析其定量构效关系用数学加和模型表达药物的结构特征，分析其定量构效关系第三种方法第三种方法 Kier分子连接性法分子连接性法根据拓扑学原理将分子连接性指数作为化合物结构的参数根据拓扑学原理将分子连接性指数作为化合物结构的参数结构参数的物理意义明确结构参数的物理意义明确，便于研究构效关系，设计并预测，便于研究构效关系，设计并预测化合物的活性，化合物的活性，应用最为广泛应用最为广泛 6/4/20233Hansch方法认为，方法认为，药物能呈现生物活性，是药物小分子与生物
5、药物能呈现生物活性，是药物小分子与生物大分子相互作用的结果，这种相互作用，与药物的各种热力学大分子相互作用的结果，这种相互作用，与药物的各种热力学性质有关，而且这些热力学性质具有加和性，性质有关，而且这些热力学性质具有加和性，Hansch分析法又分析法又称线性自由能相关模型。称线性自由能相关模型。Hansch方程的基本通式是：方程的基本通式是：Log 1/C=a 2+b +c +dEs+kLog l/C=a logP2+blogP+c +dEs+k上述参数除电性参数外，大多数有加和性，便于计算上述参数除电性参数外，大多数有加和性，便于计算化合物的生物活性参数化合物的生物活性参数化合物的结构特性
6、参数化合物的结构特性参数结构的疏水多数结构的疏水多数结构的电性参数结构的电性参数结构立体特征参数结构立体特征参数6/4/20234Hansch方程有时还方程有时还使用使用I作为指示变量，作为指示变量，I是一种半定量的参数，是一种半定量的参数，只有只有1和和0两个值两个值。I用来描述用来描述不能用连续变量表达不能用连续变量表达的药物分子特征的药物分子特征 一、疏水性参数一、疏水性参数（Lipophilicity Parameters）分子疏水性参数分子疏水性参数IogP,即分子的脂水分配系数即分子的脂水分配系数(partition coefficient)，表示分子的疏水性表示分子的疏水性化合物
7、在有机相和水相中分配化合物在有机相和水相中分配平衡时的量（摩尔）浓度平衡时的量（摩尔）浓度Co和和CW之比值之比值,P=CO/CW P值一般较大，值一般较大，常用常用IogP表示表示当分子中有该取代基时当分子中有该取代基时I为为1，当分子中没有该取代基时当分子中没有该取代基时I为为0。6/4/20235logP的测定的测定:用经典的摇瓶法测定，为最准确的数据用经典的摇瓶法测定，为最准确的数据logP还能用还能用HPLC的方法的方法对一些已知此合物，可以从对一些已知此合物，可以从Hansch的数据手册或计算机辅助药物的数据手册或计算机辅助药物设计工作站的数据库查到设计工作站的数据库查到logP的
8、有关数据。的有关数据。目前最快速的方法是在计算机工作站上建构化合物的二维结构，目前最快速的方法是在计算机工作站上建构化合物的二维结构，通过分子动力学计算优化，得到三维优势构象，用通过分子动力学计算优化，得到三维优势构象，用CLOGP商业商业软件模块计算，可自动得到软件模块计算，可自动得到logP的数据的数据 研究对象是同源化合物研究对象是同源化合物时，由于具有相同的基本母核，可用取代时，由于具有相同的基本母核，可用取代基疏水常数基疏水常数(Substituent hydrophobic constant)值作疏水参数。值作疏水参数。更多的更多的值可查值可查Hansch的数据手册的数据手册 取取
9、 代代基基BrCIFNO2HOHNH2CH3C2H5C6H5值值0.860.710.14-0.280.00-0.67-1.230.561.021.96对氢来说，对氢来说，H=0取代基疏水常数的优点是可直接查表得到取代基疏水常数的优点是可直接查表得到6/4/20236值可直接作疏水参数，也可以值可直接作疏水参数，也可以通过加和的方法，计算化合物通过加和的方法，计算化合物logPLogp=logPH+X+FX母体化合物的母体化合物的lo g P母体上各取代基为值的总和母体上各取代基为值的总和需进行校正的各种因素之和需进行校正的各种因素之和二、电性参数二、电性参数（Electronic Parame
10、ters）可用查表方法直接得到的电性参数有：可用查表方法直接得到的电性参数有：、*等等 Hammett常数常数，表示芳香族表示芳香族取代基的诱导和共轭效应之和取代基的诱导和共轭效应之和取代基的诱导效应参数，对值取代基的诱导效应参数，对值则是取代基的共轭效应参数则是取代基的共轭效应参数各种与电性性质有关的各种与电性性质有关的物化参数如仍极矩（物化参数如仍极矩（）、）、解离常数解离常数值等值等也均是常用的电性参数也均是常用的电性参数6/4/20237红外、紫外、红外、紫外、NMR、MS等光谱数据，也可用来作构效关系研等光谱数据，也可用来作构效关系研究的电性参数究的电性参数 三、立体参数三、立体参数
11、（Steric Parameters）该类参数的种类也很多，主要是：该类参数的种类也很多，主要是：（1）取代基的取代基的taft Es参数参数，这是从化学反应导出的立体参数。，这是从化学反应导出的立体参数。Es=logKx-logKH（2）摩尔折射率摩尔折射率(MR，molar refractivity)，近似代表分子体积近似代表分子体积（3）Van der Waals体积体积，可直接描述取代基以及化合物的体积大小，可直接描述取代基以及化合物的体积大小（4）STERIMOL多维立体参数（多维立体参数（verloop参数）参数），是研究药物，是研究药物与受体结合大有用的立体参数，它可直接描述取代
12、基在三维空与受体结合大有用的立体参数，它可直接描述取代基在三维空间上的立体信息。间上的立体信息。6/4/20238四、四、Hausch方法在药物设计中的应用方法在药物设计中的应用（Application of Hansch Method in Drug Design）在新药设计中应用在新药设计中应用Hansch方法的条件：方法的条件：1 所有化合物应是同源物，结构上具有相同的基本母核，与所有化合物应是同源物，结构上具有相同的基本母核，与 同一个受体作用具有相同的作用机理；同一个受体作用具有相同的作用机理；2 所设计化合物的物理化学性质差异要大所设计化合物的物理化学性质差异要大所选择参数之间不能
13、有相关性，要有比较大的差异，并所选择参数之间不能有相关性，要有比较大的差异，并且生物活性数据的变化幅度应大于一个对数单位（即大且生物活性数据的变化幅度应大于一个对数单位（即大于于10倍），否则得不到足够的信息；倍），否则得不到足够的信息；6/4/20239Hansch方程除了研究定量构效关系外，方程除了研究定量构效关系外，还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，研究除活性以外的其他药代动力学定量关系研究除活性以外的其他药代动力学定量关系 Hansch方法的一般操作过程方法的一般操作过程分五个步骤：分五个步骤：第一，从先导化合物出发
14、，设计并合成首批化合物；第一，从先导化合物出发，设计并合成首批化合物；第二，用可靠的定量方法测活性；第二，用可靠的定量方法测活性；第三，确定及计算化合物及取代基的各种理化参数或常数；第三，确定及计算化合物及取代基的各种理化参数或常数；第四，用计算机程序计算第四，用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几个显方程，求出一个或几个显 著相关的方程；著相关的方程；第五，用所得方程定任地设计第二批新的化合物，并预测活性第五，用所得方程定任地设计第二批新的化合物，并预测活性6/4/2023101 Hansch方法是二维的方法是二维的QSAR研究方法，该方法只考虑了化合研究方法，该方法只考虑了化合物与
15、受体作用的位点，没有考虑化合物与受体物与受体作用的位点，没有考虑化合物与受体(酶酶)的结合时的结合时构象的变化构象的变化Hansch方法的主要缺陷：方法的主要缺陷：2 2 只用于描述药物分子的二维结构，不能定量地描述三维结构只用于描述药物分子的二维结构，不能定量地描述三维结构与生物活性间的关系。与生物活性间的关系。3 3 只能优化先导化合物，不能发现先导化合物。只能优化先导化合物，不能发现先导化合物。所有参数只能表达二维意义上的结构特点，不能研究与受体所有参数只能表达二维意义上的结构特点，不能研究与受体三维空间作用的情况，不能研究药物构象和构型对活性的影三维空间作用的情况，不能研究药物构象和构
16、型对活性的影响，因此不能全面解释生物活性的本质。响，因此不能全面解释生物活性的本质。6/4/202311第六节第六节 计算机辅助药物设计简介计算机辅助药物设计简介（Computer-Aided Drug Design,CADD）三维定量构效关系（三维定量构效关系（3D-QSAR）是以药物分子和受体分子的是以药物分子和受体分子的三维结构特征为基础，分析结构与生物活性间的定量关系三维结构特征为基础，分析结构与生物活性间的定量关系 20世纪世纪80年代随着计算机辅助分子模拟技术（年代随着计算机辅助分子模拟技术（computer aided molecular modeling）的发展，的发展，计算机
17、辅助药物设计计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）得以迅速发展。得以迅速发展。CADD是利用计算机的快速计算功能、全方位的逻辑推理功能、是利用计算机的快速计算功能、全方位的逻辑推理功能、一目了然的图形显示功能，将一目了然的图形显示功能，将量子化学、分子力学、药物化学、量子化学、分子力学、药物化学、生物学科、计算机图形学和信息科学等学科交叉融会结合生物学科、计算机图形学和信息科学等学科交叉融会结合，从，从药物分子的作用机理入手来药物设计，减少了盲目性，节省了药物分子的作用机理入手来药物设计，减少了盲目性，节省了大量的人力和物力。大量的人力和物力。6/
18、4/202312从药物的作用机理，从靶点出发，从药物的作用机理，从靶点出发，考虑药物与受体的作用过程考虑药物与受体的作用过程，并，并要模拟药物在体内吸收、转运、要模拟药物在体内吸收、转运、代谢等过程，代谢等过程，比基于结构的药物比基于结构的药物设计更合理，设计更合理，但目前该法不成熟，但目前该法不成熟，还没有成功的例子。还没有成功的例子。CADD有两类方法：有两类方法：基于机理的药物设计基于机理的药物设计(Mechanism Based Drug Design，MBDD)基于结构的药物设计（基于结构的药物设计（Structure Based Drug Design，SBDD）研究方法较为成熟，
19、广为应研究方法较为成熟，广为应用，本节重点介绍该法。用，本节重点介绍该法。又分为两类又分为两类直接药物设计直接药物设计间接药物设计间接药物设计又称全新药物设计又称全新药物设计 6/4/202313一、直接药物设计一、直接药物设计（de novo Drug Design）直接药物设计又称全新药物设计直接药物设计又称全新药物设计受体靶点的三维结构是已知受体靶点的三维结构是已知该法的该法的设计思路设计思路以生物大分子的三维结构为基础，根以生物大分子的三维结构为基础，根据受体受点的形状和性质，研究药物据受体受点的形状和性质，研究药物与受体的相互作用，设计新的药物与受体的相互作用，设计新的药物受体的三维
20、结构可受体的三维结构可通过通过X-单晶衍射得单晶衍射得到，或通过多维到，或通过多维NMR间接得到间接得到用计算机分子模拟技术研究用计算机分子模拟技术研究受体与药物结合部位的性质，受体与药物结合部位的性质，如静电场、疏水场、氢键作用多位点的信息如静电场、疏水场、氢键作用多位点的信息，根据靶标分，根据靶标分子与药物分子相结合的活性部位的几何形状和化学特征，子与药物分子相结合的活性部位的几何形状和化学特征，运用数据库搜寻设计与受体作用部位的形状和理化性质相运用数据库搜寻设计与受体作用部位的形状和理化性质相匹配的分子。该法既能设计新的先导化合物，也能优化先匹配的分子。该法既能设计新的先导化合物，也能优
21、化先导化合物。导化合物。6/4/202314受体是生物体的特异性大分子，药物小分子称为配体（受体是生物体的特异性大分子，药物小分子称为配体（ligand）。）。在产生药理作用时，配体首先要分布到受体部位，并与受体结合在产生药理作用时，配体首先要分布到受体部位，并与受体结合（binding）。）。受体与配体结合的部位（受体与配体结合的部位（binding She）是计算机是计算机辅助药物设计的重点研究问题，药物与受体作用并不是整体作用，辅助药物设计的重点研究问题，药物与受体作用并不是整体作用，实际是涉及受体中一部分重要的氨基酸残基。实际是涉及受体中一部分重要的氨基酸残基。直接药物设计常用的方法直
22、接药物设计常用的方法 分子对接法分子对接法（Docking）活性位点分析法活性位点分析法(Active Site Analysis，ASA)首先要建立拥有大量化合物的三维首先要建立拥有大量化合物的三维结构数据库，用结构数据库，用 DOCK程序，程序，把把库中的分子逐一与靶标分子进行库中的分子逐一与靶标分子进行“对接对接”(Docking)，通过不断优化小通过不断优化小分子化合物的结构，寻找小分子与分子化合物的结构，寻找小分子与靶标大分子作用的最佳构象，计算靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用能，并在三线数据库搜其相互作用能，并在三线数据库搜寻与受体受点区域中心相匹配的最寻与受体受点区域中心
23、相匹配的最佳分子。佳分子。首先要首先要分析哪些原子和分析哪些原子和基团可以和受体活性部基团可以和受体活性部位有较好的相互作用位有较好的相互作用，把这些原子和基团作为把这些原子和基团作为碎片，连接成分子碎片，连接成分子 模板定位法模板定位法通过药效团通过药效团定出一个药定出一个药物与受体作物与受体作用的模板用的模板6/4/202315通过生长、旋转等得到基本骨架，按照受体的腔穴，定出靶标通过生长、旋转等得到基本骨架，按照受体的腔穴，定出靶标边界，这是一级结构的生成。从有关数据库搜索与受体受点结边界，这是一级结构的生成。从有关数据库搜索与受体受点结合的原子或原子团，设计新的化合物合的原子或原子团，
24、设计新的化合物 6/4/202316二、间接药物设计二、间接药物设计（Indirect Drug Design）间接药物设计法间接药物设计法受体的三维结构并不清楚受体的三维结构并不清楚以小分子的构效关系为基础，从一组以小分子的构效关系为基础，从一组小分子化合物的结构和生物活性数据小分子化合物的结构和生物活性数据出发，研究结构与活性关系的规律出发，研究结构与活性关系的规律 该法的该法的设计思路设计思路二维定量构效关系二维定量构效关系是一种重要的间接是一种重要的间接药物设计方法药物设计方法 三维定量构效关系三维定量构效关系是研究药物的三维结构，是研究药物的三维结构，以活性好的受体搞抗剂或激动剂为依
25、据以活性好的受体搞抗剂或激动剂为依据，通，通过计算分子的优势构象来代替药效构象，推过计算分子的优势构象来代替药效构象，推测受体的活性部位形状及作用方式等信息，测受体的活性部位形状及作用方式等信息，得到虚拟受体模型，通过模拟药物与受体的得到虚拟受体模型，通过模拟药物与受体的结合，设计新的配基分子。结合，设计新的配基分子。20世纪世纪90年代发展起来年代发展起来6/4/202317三维定量构效关系三维定量构效关系(3DQSAR)3DQSAR)研究的方法研究的方法有三种有三种 分子形状分析法分子形状分析法 其其理论基础是认为药物分子有多理论基础是认为药物分子有多种构象。每种构象视为一种形状，种构象。
26、每种构象视为一种形状，药物活性与这些形状对受体的活药物活性与这些形状对受体的活性部位（空穴）的匹配性有关。性部位（空穴）的匹配性有关。距离几何学方法距离几何学方法 药物与受体的相互作用是通过药物的活药物与受体的相互作用是通过药物的活性基团与受体受点直接作用产生，其活性基团与受体受点直接作用产生，其活性强弱与药物与受点的结合能大小有关，性强弱与药物与受点的结合能大小有关，通过选择合理的受体结合点分布模型，通过选择合理的受体结合点分布模型，建立药物活性基团和受体结合点类型相建立药物活性基团和受体结合点类型相关的能量参数。关的能量参数。先构造所研究药物的三维分子模型，先构造所研究药物的三维分子模型，
27、计算药物的优势构象，求出各原子间计算药物的优势构象，求出各原子间距离的矩阵距离的矩阵(S)，用若干个矩阵表示用若干个矩阵表示整个分子的模型。根据活性最高的药整个分子的模型。根据活性最高的药物构象，设计一些物构象，设计一些“空空”的结合位点，的结合位点，再根据活性最低的构象，设计一些再根据活性最低的构象，设计一些“实实”的结合位点，从距离矩阵的上下的结合位点，从距离矩阵的上下限出发，进行搜寻，利用结合能参数，限出发，进行搜寻，利用结合能参数，寻找药物基团与受体结合点的模型寻找药物基团与受体结合点的模型 该方法的操作过程是，先计算该方法的操作过程是，先计算各药物分子的优势构象，一般各药物分子的优势
28、构象，一般以活性最强者为模板，其他分以活性最强者为模板，其他分子与其合理叠会，求出分子形子与其合理叠会，求出分子形状参数状参数L0（重叠长度）、重叠长度）、S0（重重塑面积）、塑面积）、V0（重叠体积）等，重叠体积）等，用分子形状参数进行用分子形状参数进行QSAR计算，计算，分析受体活性部位形状，并根分析受体活性部位形状，并根据这些参数设计新的化合物。据这些参数设计新的化合物。比较分子场分析法比较分子场分析法 SeeNextSlide 6/4/202318可采用化合物周围的可采用化合物周围的静电场、范德华力场、氢键场的空间分静电场、范德华力场、氢键场的空间分布作为化合物结构特征变量布作为化合物
29、结构特征变量，用数学方法建立化合物的生物，用数学方法建立化合物的生物活性与化合物周围各力场空间分布之间关系的模型。活性与化合物周围各力场空间分布之间关系的模型。比较分子场分析法比较分子场分析法(Comparative molecular field analysis，CoMFA)当药物与同一受体产生相互作用时，主要通过静电作用、疏水当药物与同一受体产生相互作用时，主要通过静电作用、疏水作用和范德华力等非共价键作用。作用和范德华力等非共价键作用。认为认为分子与受体问的这些力场有某种相似性，活性与力场的大小分子与受体问的这些力场有某种相似性，活性与力场的大小及方向相关。及方向相关。可用分子力场模型
30、描述受体间的相互作用。可用分子力场模型描述受体间的相互作用。6/4/202319CoMFA方法的一般操作过程方法的一般操作过程（1）逐一建造各化合物的分子，进行结构优化，研究药物的优）逐一建造各化合物的分子，进行结构优化，研究药物的优势构象，并计算各原子的电荷密度。势构象，并计算各原子的电荷密度。（2）按照合理的叠加规则，把优势构象重叠在一个能包容全部）按照合理的叠加规则，把优势构象重叠在一个能包容全部化合物的空间网格上（化合物的空间网格上（lattice）。）。图图3-9右是在药物设计工作站上右是在药物设计工作站上31个甾体化合物的叠合的显示。个甾体化合物的叠合的显示。对活性的影响对活性的影
31、响6/4/202320(3)根据化合物分子与受体的作用方式，选择合适的探针根据化合物分子与受体的作用方式，选择合适的探针(Probe)，在空间同在空间同格中移动。所选择的探针，取决于被考察的力场的特征。格中移动。所选择的探针，取决于被考察的力场的特征。用用H2O分子做深针分子做深针，可研究药物与受体的流水作用和氢键作用，可研究药物与受体的流水作用和氢键作用用用CH3探针探针代表范德华力力场，可研究药物与受体的立体作用代表范德华力力场，可研究药物与受体的立体作用用用H+探针探针体现静电力场，研究药物与受体的电性作用体现静电力场，研究药物与受体的电性作用（4）探针每移动一个步长，计算其在空间网格上与各原子的相）探针每移动一个步长，计算其在空间网格上与各原子的相互作用能量互作用能量（5）建立等高线（）建立等高线（contour maps），），如图如图3-9右所示。该图形用右所示。该图形用红、蓝、黄、绿红、蓝、黄、绿4种不同颜色，表达化合物立体和电性性质。种不同颜色，表达化合物立体和电性性质。目前的计算机辅助药物设计还主要是基于结构的药物设计，今目前的计算机辅助药物设计还主要是基于结构的药物设计，今后的目标是向着基于机理的药物设计方向发展后的目标是向着基于机理的药物设计方向发展 已有已有成功的例子，如青蒿素成功的例子，如青蒿素 p60-616/4/202321