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1、在发现了先导化合物后，就要对先导化合物进行合理的结构修饰，在发现了先导化合物后，就要对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为这种过程和方法称为先导化合物的优化先导化合物的优化(lead optimization)或称或称为为药物设计药物设计。药物设计的目的药物设计的目的活性高、选择性强、毒副作用小的新药活性高、选择性强、毒副作用小的新药寻找寻找更理想的理化性质，更理想的理化性质，或者具更良好的药物动力学性质，或者具更良好的药物动力学性质，或者提高了生物利用度，或者提高了生物利用度，或者选择性更强而毒副作用减弱。或者选择性更强而毒副作用减弱。优化的目的优化的目的寻找寻找3/29/202
2、31一、烷基链或环的结构改造一、烷基链或环的结构改造(Alterations of Compound with Alkyl or Ring)对先导物优化最简单的方法是对化合物烷基链作对先导物优化最简单的方法是对化合物烷基链作局部的结构改造，得到先导物的衍生物或类似物。局部的结构改造，得到先导物的衍生物或类似物。将先导物的不同环系分别剖裂也是一种常用的方法，将先导物的不同环系分别剖裂也是一种常用的方法，对于结构复杂、环系较多的先导物，在进行优化时，对于结构复杂、环系较多的先导物，在进行优化时，往往是分析药效团，逐渐进行结构简化。天然产物一往往是分析药效团，逐渐进行结构简化。天然产物一般是多环化合
3、物，与环的改造相关的方法是把环状分般是多环化合物，与环的改造相关的方法是把环状分子开环或把链状化合物变成环状物。子开环或把链状化合物变成环状物。先导化合物的优化方法主要有以下几个先导化合物的优化方法主要有以下几个:3/29/20232如对镇痛药吗啡（如对镇痛药吗啡（Morphine）进行优化时，将其五）进行优化时，将其五个环系逐步割裂，分别得到了一系列四环、三环、个环系逐步割裂，分别得到了一系列四环、三环、二环、单环等结构简化的合成类镇痛药。二环、单环等结构简化的合成类镇痛药。3/29/20233对烷基链作局部结构改造的另一个方法是减少双键或引入双键，对烷基链作局部结构改造的另一个方法是减少双
4、键或引入双键，称为插烯原理（称为插烯原理（vinylogues），往往可以得到活性相似的结构。），往往可以得到活性相似的结构。插烯规则是在插烯规则是在1935年由美国有机化学家年由美国有机化学家Fuson总结出来总结出来的一条经验规则，他提出以下规则：的一条经验规则，他提出以下规则：若母体化合物表达为：若母体化合物表达为：A-EI=E2 那么，插烯后的化合物表达为：那么，插烯后的化合物表达为：A-BI=B2-EI=E2插烯插烯减少双健及插烯规则后来被广泛用在会成上，在药物减少双健及插烯规则后来被广泛用在会成上，在药物设计中，常用来优化先导化合物。设计中，常用来优化先导化合物。当减少或插入一个及
5、多个双键后，药物的构型、分子形状和性质发当减少或插入一个及多个双键后，药物的构型、分子形状和性质发生改变，可影响药物与受体的作用，进而对其生物活性产生影响。生改变，可影响药物与受体的作用，进而对其生物活性产生影响。3/29/20234如我国设计的利福喷汀（如我国设计的利福喷汀（Rifapentine），是将原药利），是将原药利福平的甲基哌嗪增加同系物的碳原子数，引入环戊基，福平的甲基哌嗪增加同系物的碳原子数，引入环戊基，活性比原药强活性比原药强210倍。倍。当烃链增长、缩短或分支化时，或保留原活性，或产生当烃链增长、缩短或分支化时，或保留原活性，或产生拮抗作用，或产生其他作用。拮抗作用，或产生
6、其他作用。3/29/20236生物电子等排原理生物电子等排原理:将药物分子结构中的某些原子或基团，用其外层电子总数相等将药物分子结构中的某些原子或基团，用其外层电子总数相等(同价同价)或在大小、形状、构象、电子分布、脂水分配系数、或在大小、形状、构象、电子分布、脂水分配系数、pKa、化学反应性、化学反应性(包括代谢相似性包括代谢相似性)和氢键形成能力等重要参和氢键形成能力等重要参数上存在相似性的原子或基团进行替换，而所产生的新化合物数上存在相似性的原子或基团进行替换，而所产生的新化合物优于、近于或拮抗原来药物，利用这种规律进行药物设计的方优于、近于或拮抗原来药物，利用这种规律进行药物设计的方法
7、，称为法，称为药物化学中的药物化学中的生物电子等排原理生物电子等排原理。二、生物电子等排（二、生物电子等排（Bioisosteris）生物电子等排原理为设计新药提供了一条相当有实用生物电子等排原理为设计新药提供了一条相当有实用价值的研究途径，在新药研究中占有重要地位，尤其价值的研究途径，在新药研究中占有重要地位，尤其适合我国制药工业中现有的实际情况。适合我国制药工业中现有的实际情况。3/29/20237生物电子等排可分为经典和非经典两大类型：生物电子等排可分为经典和非经典两大类型：第一类是经典的生物电子等排体，第一类是经典的生物电子等排体，是以氢化物置换规则为基础，是以氢化物置换规则为基础，从
8、周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质和与其邻近的较高族原子结合成分子或原子团后，其化学性质和与其邻近的较高族元素相似，互为电子等排体。元素相似，互为电子等排体。第二类是非经典的生物电子等排体，第二类是非经典的生物电子等排体，一些原子或原子团尽管不一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样产生相似或括抗符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样产生相似或括抗的活性。还常见的相互替代可具有相似活性的基团有一的活性。还常见的相互替代可具有相似活性的基团有一CHCH一，一一，一O
9、一，一，NW，CH2等等 一些环与非环结构的替换，也常常产生相似的活性。一些环与非环结构的替换，也常常产生相似的活性。3/29/20238生物电子等排原理常用于对先导化合物进行类似物的变换，是生物电子等排原理常用于对先导化合物进行类似物的变换，是药物设计中优化先导化合物非常有效的方法，应用生物等排取药物设计中优化先导化合物非常有效的方法，应用生物等排取代法来发展先导化合物的一般过程可用下图表示代法来发展先导化合物的一般过程可用下图表示 3/29/202310用生物电子等排体原理设计优化先导化合物用生物电子等排体原理设计优化先导化合物,具有以下一些特点：具有以下一些特点：第一，用生物电子等排体替
10、代时，往往可以得到相第一，用生物电子等排体替代时，往往可以得到相 似的药理活似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。如如 N-甲基四氢吡啶甲酸甲酯，甲基四氢吡啶甲酸甲酯，3位是脂肪链状化合物，具有抗炎位是脂肪链状化合物，具有抗炎活性。它的活性。它的3位杂环状生物具有相同的抗炎活性位杂环状生物具有相同的抗炎活性.3/29/202311第三，用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性第三，用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性可能会比原药低。可能会比原药低。如钙敏化类强心药硫马唑如钙敏化类强心药硫马唑（Sulmazole）的毒性大，用苯环替代吡啶环得到的伊）的毒性大，用苯环替代吡啶环得到的伊索马唑（索马唑（Isomazole）毒性明显下降）毒性明显下降 第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力学性质。代动力学性质。3/29/202313