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1、药物设计的基本原理和方法 第1页，此课件共68页哦第二章 药物设计的基本原理和方法(Basic Principles of Drug Design)第2页，此课件共68页哦*药物化学的根本任务是药物化学的根本任务是设计设计和和发现发现新药新药*新药设计的目的是寻找具有高效、低毒的新化学实体新药设计的目的是寻找具有高效、低毒的新化学实体20世纪60年代前，经典的药物设计方法阶段；药药物物设计设计方法学方法学20世纪60年代后，药物分子设计方法阶段；第3页，此课件共68页哦靶分子的确定和选择靶分子的确定和选择靶分子的优化靶分子的优化先导化合物的发现先导化合物的发现先导化合物的优化先导化合物的优化研
2、究过程（发现）研究过程（发现）开发过程开发过程前期前期后期后期第4页，此课件共68页哦药物设计方法药物设计方法以受体为靶点，可分别设计以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂受体的激动剂和和拮抗剂拮抗剂以酶为靶点，设计以酶为靶点，设计酶抑制剂酶抑制剂以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活剂激活剂（开放剂）（开放剂）或或阻断剂（拮抗剂）阻断剂（拮抗剂）据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的蛋白质药物靶标，蛋白质药物靶标，其中其中至少有至少有1 1万个万个可以作为寻找新药的靶标。可以作为寻找
3、新药的靶标。第5页，此课件共68页哦药物设计的两个阶段药物设计的两个阶段先导化合物的发现先导化合物的发现先导化合物的优化先导化合物的优化先先导导化化合合物物（lead lead compoundcompound）简简称称先先导导物物，又又称称原原型型物物，是是通通过过各各种种途途径径得得到到的的具具有有一一定定生生理活性的化学物质。理活性的化学物质。第6页，此课件共68页哦由由于于先先导导化化合合物物存存在在着着某某些些缺缺陷陷，如如活活性性不不够够高高，化化学学结结构构不不稳稳定定，毒毒性性较较大大，选选择择性性不不好好，药药代代动动力力学学性性质质不不合合理理等等等等，需需要要对对其其进进
4、行行化化学学修修饰饰，进进一一步步优优化化使使之之发发展展为为理理想想的的药药物物，这一过程称为这一过程称为先导化合物的优化先导化合物的优化。第7页，此课件共68页哦第一节第一节 先导化合物发现的方法和途径先导化合物发现的方法和途径第8页，此课件共68页哦一、从天然药物的活性成分中发现一、从天然药物的活性成分中发现1.1.植物来源植物来源 青青蒿蒿素素：来来自自于于中中药药黄黄花花蒿蒿，以以此此为为先先导导物物，发发现现蒿甲醚、青蒿琥酯蒿甲醚、青蒿琥酯等；等；第9页，此课件共68页哦中国中医研究院终身研究员兼首中国中医研究院终身研究员兼首席研究员席研究员青蒿素研究开发中心主任青蒿素研究开发中心
5、主任 第10页，此课件共68页哦1.1.植物来源植物来源 紫紫杉杉醇醇：来来自自于于红红豆豆杉杉树树皮皮，以以此此为为先先导导物物，发发现现多多西他赛西他赛等。等。一、从天然药物的活性成分中发现一、从天然药物的活性成分中发现第11页，此课件共68页哦一、从天然药物的活性成分中发现一、从天然药物的活性成分中发现2.2.微生物来源微生物来源 美美伐伐他他汀汀和和洛洛伐伐他他汀汀，来来源源于于青青霉霉菌菌属属、红红曲曲霉霉菌菌和和土土曲曲霉霉菌菌，羟羟甲甲戊戊二二酰酰辅辅酶酶A A还还原原酶酶抑抑制制剂剂的的Lead Lead CompoundCompound。后后开开发发了了人人工工合合成成的的阿
6、阿托托伐伐他他汀汀（No.No.1 1）。）。第12页，此课件共68页哦阿托伐他汀阿托伐他汀第13页，此课件共68页哦一、从天然药物的活性成分中发现一、从天然药物的活性成分中发现3.3.动物来源动物来源 九肽替普罗肽（九肽替普罗肽（谷谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯脯）：来）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发现了源于巴西毒蛇，以此为先导物，发现了ACEACE抑制剂抑制剂卡卡托普利托普利，开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。，开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。第14页，此课件共68页哦一、从天然药物的活性成分中发现一、从天然药物的活性成分中发现4.4.海洋生物来源海洋生物来
7、源 海海葵葵毒毒素素：来来自自于于海海葵葵，为为肽肽类类毒毒素素，具具有有强强心心作作用用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。以此为先导物，得到一些重组蛋白。第15页，此课件共68页哦二、通过分子生物学途径发现二、通过分子生物学途径发现分子生物学对药物发现的贡献是不断确立新的药物分子生物学对药物发现的贡献是不断确立新的药物靶点，以发现具有选择性和新颖性的先导化合物。靶点，以发现具有选择性和新颖性的先导化合物。从分子生物学发现先导化合物的方法称为基于结构从分子生物学发现先导化合物的方法称为基于结构的药物设计。的药物设计。第16页，此课件共68页哦 人体内源性活性物质还包括：人体内源性活性物质还包括
8、：各种神经递质，如：乙酰胆碱；各种神经递质，如：乙酰胆碱；内分泌调节物质，如：胰岛素；内分泌调节物质，如：胰岛素；各种氨基酸，如：各种氨基酸，如：-氨基丁酸氨基丁酸；各种多肽，如：脑啡肽等。各种多肽，如：脑啡肽等。广义的先导化合物第17页，此课件共68页哦组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发现了现了替丁类替丁类抗溃疡药物。抗溃疡药物。第18页，此课件共68页哦三、通过随机发现三、通过随机发现19291929年青霉素的发现年青霉素的发现异丙肾上腺素：异丙肾上腺素：-受体激动剂，结构改造，发现受体激动剂，结构改造，发现-受受体阻断剂体阻断剂-普萘洛尔。普
9、萘洛尔。第19页，此课件共68页哦四、从代谢产物中发现四、从代谢产物中发现药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢产物药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢产物降低或失去了活性，称为降低或失去了活性，称为代谢失活代谢失活；有些药物的；有些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升高，称为代谢产物正好相反，可能使活性升高，称为代代谢活化谢活化。代谢活化得到的药物代谢产物，可直接作为药代谢活化得到的药物代谢产物，可直接作为药物使用，也可作为先导化合物，进行进一步的物使用，也可作为先导化合物，进行进一步的结构修饰和优化。结构修饰和优化。第20页，此课件共68页哦例如例如百浪多息百浪多息磺胺磺胺，再以磺胺为先
10、导物开发了大，再以磺胺为先导物开发了大量的磺胺类药物。量的磺胺类药物。第21页，此课件共68页哦从代谢产物开发的新药从代谢产物开发的新药:（1 1）非索那定）非索那定（2 2）诺阿司咪唑）诺阿司咪唑（3 3）地氯雷他定）地氯雷他定第22页，此课件共68页哦五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现异烟肼异烟肼:抗结核药物抗结核药物,服用后情绪高涨服用后情绪高涨抑制抑制单胺氧化酶单胺氧化酶抗抑郁抗抑郁先导物先导物结构优化结构优化异烟肼类抗抑郁药。异烟肼类抗抑郁药。第23页，此课件共68页哦又如：又如：（1 1）异丙嗪异丙嗪是抗过敏药，但有严重的镇静和安定
11、作用，是抗过敏药，但有严重的镇静和安定作用，SARSAR研究，发现了抗精神病药物研究，发现了抗精神病药物氯丙嗪氯丙嗪。（2 2）西地那非西地那非-一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初作为心一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初作为心血管疾病药物投入临床，后来发现它的副作用大于治疗作用，血管疾病药物投入临床，后来发现它的副作用大于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。结果，不少试用者拒绝交于是决定终止临床试验、收回药品。结果，不少试用者拒绝交回回第24页，此课件共68页哦六、从药物合成中间体中发现六、从药物合成中间体中发现一些药物合成的中间体，由于与目的化合一些药物合成的中间体，由于与目的化合物结构上
12、有相似性，经过筛选也可发现先物结构上有相似性，经过筛选也可发现先导化合物。导化合物。阿糖胞苷阿糖胞苷 环胞苷环胞苷(中间体中间体)第25页，此课件共68页哦安西他滨安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，后发现（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且副作用轻，体内代安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作用时间长，治疗各种白血病。谢比阿糖胞苷慢，故作用时间长，治疗各种白血病。第26页，此课件共68页哦七、通过计算机辅助药物设计筛选寻找先导化合物七、通过计算机辅助药物设计筛选寻找先导化合物 利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导化利用计算
13、机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导化合物。包括：合物。包括：（1 1）类药筛选）类药筛选 类药五规则（类药五规则（Role of fiveRole of five，LipinskiLipinski规则规则）是指如）是指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两条就很难被生果一个化合物违背了下列规则中的任意两条就很难被生物体吸收：物体吸收：分子量在分子量在500500以下，分配系数以下，分配系数ClogPClogP值小于值小于5 5，氢键的给体不超过，氢键的给体不超过5 5个，氢键的接受体不超过个，氢键的接受体不超过1010个。个。第27页，此课件共68页哦（2 2）ADMET(ADMET(吸收
14、吸收-分布分布-代谢代谢-排泄排泄-毒性毒性)（3 3）毒性筛选）毒性筛选（4 4）结构新颖性筛选）结构新颖性筛选（5 5）与受体对接的研究）与受体对接的研究第28页，此课件共68页哦八、通过组合化学寻找先导化合物八、通过组合化学寻找先导化合物组合化学组合化学是利用一些基本的小分子单元如氨基酸、是利用一些基本的小分子单元如氨基酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子化合物单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价键装配成不同的组合，构建具有结构多样性的化键装配成不同的组合，构建具有结构多样性的化合物库。合物库。
15、组合化学能高效、大批量合成化合物，配合组合化学能高效、大批量合成化合物，配合高通量高通量筛选筛选，大大地加速了先导化合物发现的速度。，大大地加速了先导化合物发现的速度。第29页，此课件共68页哦第30页，此课件共68页哦九、其它新发展的方法九、其它新发展的方法(自学自学)1.1.反义寡核苷酸反义寡核苷酸 2.2.综合技术平台综合技术平台 第31页，此课件共68页哦第二节第二节 先导化合物的优化先导化合物的优化第32页，此课件共68页哦 对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为法称为先导化合物的优化先导化合物的优化。先导化合物的优化可分为：先
16、导化合物的优化可分为：（1 1）传统的药物化学方法传统的药物化学方法 （2 2）现代的方法）现代的方法:包括包括CADDCADD和和3D-QSAR3D-QSAR（在第三章介绍在第三章介绍）第33页，此课件共68页哦先导化合物优化的一般方法一、烷基链或环的结构改造一、烷基链或环的结构改造 二、生物电子等排原理二、生物电子等排原理三、前药原理三、前药原理四、软药四、软药五、硬药五、硬药六、孪药六、孪药第34页，此课件共68页哦一、烷基链或环的结构改造一、烷基链或环的结构改造1.1.烃链的同系化原理烃链的同系化原理 利福平（甲基哌嗪）利福平（甲基哌嗪）利福喷汀（环戊基哌嗪）利福喷汀（环戊基哌嗪）2
17、2、插烯原理（烷基链局部减少双键或引入双键）、插烯原理（烷基链局部减少双键或引入双键）抗癫痫药胡椒碱抗癫痫药胡椒碱桂皮酰胺类的衍生物桂皮酰胺类的衍生物第35页，此课件共68页哦3.3.成环或开环成环或开环 镇痛药吗啡镇痛药吗啡哌替啶哌替啶第36页，此课件共68页哦二、生物电子等排二、生物电子等排 1.1.基本概念基本概念电子等排体电子等排体是指具有相同数目的原子、相同的电子是指具有相同数目的原子、相同的电子总数、相同的电子排列的分子或原子团，因而又总数、相同的电子排列的分子或原子团，因而又称同电异素体称同电异素体.凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或相凡具有相似的物理和化学性质，又能产生
18、相似或相反生物活性的基团或分子都称为反生物活性的基团或分子都称为“生物电子等排体生物电子等排体”。生物电子等排可分为经典电子等排和非经典电子等排。生物电子等排可分为经典电子等排和非经典电子等排。第37页，此课件共68页哦表表1 1 经典的电子等排体经典的电子等排体 一价一价 二价二价 三价三价 四价四价 环内等排体环内等排体 F,OH,NH2,CH3 -O-N=C=-CH=CH-Cl,SH,PH2 -S-P=N+=-S-Br -Se-As=P+=-O-I -Te-Sb=As+=-NH-CH=Sb+=第38页，此课件共68页哦非经典的电子等排体范围较广，包括：非经典的电子等排体范围较广，包括：（
19、1 1）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体；）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体；（2 2）疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等）疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等排体。排体。第39页，此课件共68页哦第40页，此课件共68页哦第41页，此课件共68页哦2.2.生物电子等排体在药物设计中的应用生物电子等排体在药物设计中的应用（1 1）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。第42页，此课件共68页哦（2 2）用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用。）用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用。如果替代如果替
20、代H H的的F F原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产生拮抗作原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因为用。这是因为C-FC-F键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平代键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺入生物大分子。结果导致替正常代谢物欺骗性地掺入生物大分子。结果导致致死合成致死合成.第43页，此课件共68页哦（3 3）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。如：钙敏）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。如：钙敏化药化药伊索马唑伊索马唑第44页，此课件共68页哦（4 4）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代
21、动力学性质。）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。血药浓度增加血药浓度增加,作用时间延长。作用时间延长。第45页，此课件共68页哦3.3.生物电子等排体设计的主要方法生物电子等排体设计的主要方法（1 1）经典的生物电子等排体：）经典的生物电子等排体：见各章见各章 （2 2）环等当体。）环等当体。一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。似的生物活性，这些环被称为环等当体。第46页，此课件共68页哦环等当体的替换适用于任何可能的环系统之间，环等当体的替换适用于任何可能的环系统之间，例如例如H H2 2
22、受体拮抗剂：受体拮抗剂：西米替丁西米替丁 雷尼替丁雷尼替丁 法莫替丁法莫替丁 罗沙替丁罗沙替丁 第47页，此课件共68页哦（3 3）环与非环的等排体）环与非环的等排体 以下化合物均具有抗炎活性以下化合物均具有抗炎活性：第48页，此课件共68页哦（4 4）极性效果相似的基团）极性效果相似的基团 羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以异羟肟酸异羟肟酸、磺酰氨、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻唑等替代。基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻唑等替代。又如又如:氯沙坦氯沙坦 替米沙坦替米沙坦 p246第49页，此课件共68页哦（5 5）官能团的反转）官能团
23、的反转第50页，此课件共68页哦三、前药原理三、前药原理前药前药（ProdrugProdrug）是指一类在体外无活性或活）是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。性物质而产生药理作用的化合物。在体内起作用的药物称为原药。在体内起作用的药物称为原药。前药修饰是药物潜伏化方法的一种。前药修饰是药物潜伏化方法的一种。第51页，此课件共68页哦前药修饰的方法前药修饰的方法1 1形成酯基的前药修饰形成酯基的前药修饰 含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物2 2形成酰胺的前药修饰形成酰胺
24、的前药修饰 胺类、羧酸类药物胺类、羧酸类药物3 3形成亚胺或其它活性基团的活性形成亚胺或其它活性基团的活性 结构中含有氨基或羰基的药物可以形成亚胺羰基类结构中含有氨基或羰基的药物可以形成亚胺羰基类可以形成可以形成SchiffSchiffs s碱、肟、缩醛或缩酮等碱、肟、缩醛或缩酮等第52页，此课件共68页哦前药修饰的目的和作用前药修饰的目的和作用1.1.提高药物的选择性提高药物的选择性 5-5-氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，在小肠完全吸收，氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，在小肠完全吸收，到达有效作用部位结肠的药量极少。做成前药到达有效作用部位结肠的药量极少。做成前药5-5
25、-氨基水杨酰甘氨酸，在氨基水杨酰甘氨酸，在胃和小肠不易吸收，到结肠后被相应的水解酶催化水解，释放出胃和小肠不易吸收，到结肠后被相应的水解酶催化水解，释放出5-5-氨基氨基水杨酸。水杨酸。第53页，此课件共68页哦2.2.增加药物的稳定性增加药物的稳定性前列腺素前列腺素E2E2的化学性质不稳定，做成前药，稳定性增加。的化学性质不稳定，做成前药，稳定性增加。第54页，此课件共68页哦3.3.延长药物作用时间延长药物作用时间 氟奋乃静作用时间仅一天。制成癸酸酯可持续氟奋乃静作用时间仅一天。制成癸酸酯可持续2-42-4周，适用于需要周，适用于需要长期用药及不合作的精神分裂症患者。长期用药及不合作的精神
26、分裂症患者。第55页，此课件共68页哦4.4.改善药物的吸收，提高生物利用度改善药物的吸收，提高生物利用度 又如：氨苄西林又如：氨苄西林 匹氨西林，仑氨西林匹氨西林，仑氨西林 （p33)p33)p33)p33)第56页，此课件共68页哦5.5.改善药物的溶解性改善药物的溶解性 扑热息痛，解热镇痛药，水溶性小，只能口服。扑热息痛，解热镇痛药，水溶性小，只能口服。盐酸丙帕他莫，水溶性好，可制成注射剂。治疗手术疼痛和癌症盐酸丙帕他莫，水溶性好，可制成注射剂。治疗手术疼痛和癌症疼痛效果好。疼痛效果好。第57页，此课件共68页哦6.6.降低药物的毒副作用降低药物的毒副作用减小对胃肠道制激性减小对胃肠道制
27、激性 又如抗肿瘤药：美法仑又如抗肿瘤药：美法仑 氮甲氮甲 第58页，此课件共68页哦6.6.消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受第59页，此课件共68页哦第60页，此课件共68页哦四、软药四、软药软药软药是一类本身具有治疗作用的药物，在体内作是一类本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。活性和无毒性的化合物。软药的设计可以减少药物的毒性代谢产物，提高软药的设计可以减少药物的毒性代谢产物，提高治疗指数；可以避免体内产生活性的代谢产物；治疗指数；
28、可以避免体内产生活性的代谢产物；减少药物的相互作用；可以使药代动力学问题得减少药物的相互作用；可以使药代动力学问题得到简化。到简化。第61页，此课件共68页哦第62页，此课件共68页哦前药和软药的区别？前药和软药的区别？前药：前药：本身无活性，代谢成母药发挥疗效。本身无活性，代谢成母药发挥疗效。软药：软药：本身有活性，代谢后失活，迅速排出体外。本身有活性，代谢后失活，迅速排出体外。第63页，此课件共68页哦五、硬药五、硬药硬药硬药是指是指在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的药物，或者是不易代谢，需经过多步氧化排泄的药物，或者是不易代谢，需经过多步氧化或其它
29、反应而失活的药物。或其它反应而失活的药物。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除。体内消除。第64页，此课件共68页哦前列地尔，前列地尔，1515羟基易在体内氧化成酮基而失活。羟基易在体内氧化成酮基而失活。将将C C1515羟羟基移到基移到C C1616，又引入甲基，使羟基成为叔羟基，不易受酶，又引入甲基，使羟基成为叔羟基，不易受酶的影响而氧化，得到米索前列醇。作用时间延长，而且口的影响而氧化，得到米索前列醇。作用时间延长，而且口服有效。服有效。第65页，此课件共68页哦孪药孪药（twin drugtwin drug）是指将两个相同或不同的）是
30、指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。提高作用的选择性。常常应用拼合原理进行孪药设计，经拼合原理设常常应用拼合原理进行孪药设计，经拼合原理设计的孪药，实际上也是一种前药。计的孪药，实际上也是一种前药。六、孪药六、孪药第66页，此课件共68页哦阿司匹林和对乙酰氨基酚的拼合阿司匹林和对乙酰氨基酚的拼合第67页，此课件共68页哦氨苄西林氨苄西林舒巴坦的拼合舒巴坦的拼合第68页，此课件共68页哦