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1、器官移植术后糖尿病器官移植术后糖尿病posttransplantationdiabetesmellitus，PTDM目目 录录 1 1、PTDM PTDM 的基本概念的基本概念 2 2、PTDMPTDM的流行病学的流行病学 3 3、PTDMPTDM的危害性的危害性 4 4、PTDMPTDM的危险因素的危险因素 5 5、PTDMPTDM的诊断与治疗的诊断与治疗定定 义义nDM,IDDM,NIDDM,PTDMn是否注射胰岛素是否注射胰岛素n是否口服降糖药是否口服降糖药 n术前是否存在糖尿病术前是否存在糖尿病n糖耐量异常糖耐量异常移植后糖尿病移植后糖尿病定义定义 移移植植后后糖糖尿尿病病包包括括各各
2、类类器器官官移移植植受受者者，其其特特征征是是由由于于胰胰岛岛素素缺缺乏乏或或分分泌泌不不足足或或其其敏敏感感性性降降低低而而引引起起的的典典型型的的症症状状和和/或或空空腹腹血血糖糖水水平平高高于于7.0mmol/L、随随机机血血糖糖水水平平高高于于11.1mmol/L、或或糖糖耐耐量异常。量异常。肾移植后糖尿病肾移植后糖尿病肾移植后糖尿病是肾移植的主要并发症，对移植肾移植后糖尿病是肾移植的主要并发症，对移植者的生存率、移植物的长期生存率及患者的生活者的生存率、移植物的长期生存率及患者的生活质量产生不利影响质量产生不利影响肾移植术后肾移植术后2 2个月内机体糖耐量异常率达个月内机体糖耐量异常
3、率达 62.562.5肾移植后糖代谢紊乱主要归因于免疫抑制剂应用肾移植后糖代谢紊乱主要归因于免疫抑制剂应用目目 录录 1 1、PTDM PTDM 的基本概念的基本概念 2 2、PTDMPTDM的流行病学的流行病学 3 3、PTDMPTDM的危害性的危害性 4 4、PTDMPTDM的危险因素的危险因素 5 5、PTDMPTDM的诊断与治疗的诊断与治疗糖尿病糖尿病流行病学流行病学n糖糖尿尿病病在在世世界界范范围围内内较较普普遍遍。据据估估计计，19971997年年全全球球糖糖尿尿病病的的总总数数为为1.241.24亿亿,其其中中1.21.2为为型糖尿病。到型糖尿病。到20102010年预计可达年预
4、计可达2.212.21亿。亿。n欧欧美美统统计计，肾肾移移植植受受者者糖糖尿尿病病的的发发病病率率是是正正常人群的常人群的3-43-4倍。倍。中国糖尿病现状中国糖尿病现状19801980年年我我国国1414省省市市3030万万人人口口调调查查，糖尿病的患病率为糖尿病的患病率为6.09 6.09 19891989年年调调查查，北北京京和和辽辽宁宁糖糖尿尿病病患患病病率率分分别别为为23.523.5和和29.329.3，明明显显高于高于1010年前的年前的12.1 12.1 移植后新发糖尿病的诊断移植后新发糖尿病的诊断近期糖尿病诊断标准最主要的改变：近期糖尿病诊断标准最主要的改变：降低了糖尿病诊断
5、的空腹血糖值，从140mg/dl（7.8mM）降至126mg/dl（7.0mM）降低了空腹血糖异常的诊断标准，从120mg/dl（6.7mM）降至110mg/dl（6.1mM）累计发生率（累计发生率（%）移植后时间（月）移植后时间（月）9.1%16.0%24.0%美国移植后糖尿病在第美国移植后糖尿病在第1年和第年和第3年的累计发生率分别为年的累计发生率分别为16%和和24%移植后新发糖尿病的发生率移植后新发糖尿病的发生率移植后时间（月）移植后时间（月）患者数量患者数量移植后新发糖尿病的患病率移植后新发糖尿病的患病率移植后新发糖尿病的植移物生存率移植后新发糖尿病的植移物生存率150移植物生存率（
6、移植物生存率（%）0 10 203040 50 60 70 80 90 100 110120130140405060708090100110对照对照新发糖尿病新发糖尿病移植后时间（月）移植后时间（月）P=0.04移植后糖尿病显著降低移植物的功能和生存率移植后糖尿病显著降低移植物的功能和生存率移植后新发糖尿病的患者生存率移植后新发糖尿病的患者生存率移植后新发糖尿病患者的生存期显著缩短移植后新发糖尿病患者的生存期显著缩短20移植后时间（月）移植后时间（月）05101500.20.40.60.81.0患者累积生存率患者累积生存率移植后无糖尿病（移植后无糖尿病（11.0年）年）移植后新发糖尿病（移植后
7、新发糖尿病（8.1年）年）目目 录录 1 1、PTDM PTDM 的基本概念的基本概念 2 2、PTDMPTDM的流行病学的流行病学 3 3、PTDMPTDM的危害性的危害性 4 4、PTDMPTDM的危险因素的危险因素 5 5、PTDMPTDM的诊断与治疗的诊断与治疗PTDM的近期危害性n术后感染术后感染n脓毒血症脓毒血症 n移植物排斥反应移植物排斥反应n移植物失功移植物失功PTDM的远期并发症的远期并发症n微血管病变：视网膜损害微血管病变：视网膜损害 周围神经损害周围神经损害 肾小球损害肾小球损害n大血管病变：心血管疾病（大血管病变：心血管疾病（CVD)CVD)中风中风 周围血管疾病周围血
8、管疾病Diabetesisthesinglelargestindividualcardiovascularriskfactorwithinthemalerenaltransplantpopulation移植后缺血性心脏病的危险因素移植后缺血性心脏病的危险因素(men)(men)移植后1年发生缺血性心脏病的相对危险度Diabetesisthesinglelargestindividualcardiovascularriskfactorwithinthefemalerenaltransplantpopulation移植后1年发生缺血性心脏病的相对危险度5.40糖尿病吸烟胆固醇200-239mg/d
9、LBP140/90-1159/99mmHg2.071.631.82移植后缺血性心脏病的危险因素移植后缺血性心脏病的危险因素(women)(women)Diabetesaftertransplantationisassociatedwithalargeandhighlysignificantincreaseinriskofgraftlossordeath移植移植后新发糖尿病可导致后新发糖尿病可导致:l 移植移植物失功的危险性增加物失功的危险性增加63%63%l 患者死亡的危险性增加患者死亡的危险性增加87%87%移植后糖尿病的危害移植后糖尿病的危害受者、供者与晚期移植肾失功有关的因素受者、供者与
10、晚期移植肾失功有关的因素目目 录录 1 1、PTDM PTDM 的基本概念的基本概念 2 2、PTDMPTDM的流行病学的流行病学 3 3、PTDMPTDM的危害性的危害性 4 4、PTDMPTDM的危险因素的危险因素 5 5、PTDMPTDM的诊断与治疗的诊断与治疗发生发生PTDM的危险因素的危险因素n 血糖水平和糖尿病n 家族史和HLAn 种族因素n 免疫抑制治疗n 高龄和肥胖Olderpatientareatlowerimmunologicalriskbuthaveanelevatedriskofnew-onsetdiabetesaftertransplantationRelativer
11、iskfordiabetes(oddsratio)0-1745-5918-44*60p0001p0001p0001Recipientage(years)PTDM的危险因素的危险因素-受者年龄受者年龄 PTDM危险因素危险因素 年龄年龄移植后糖尿病的发生率在老年患者中更高移植后糖尿病的发生率在老年患者中更高移植后糖尿病的发生率在老年患者中更高移植后糖尿病的发生率在老年患者中更高移植后新发糖尿病的移植后新发糖尿病的发病率（发病率（%）Significantlyhigherriskofnew-onsetdiabetesaftertransplantationinAfrican-Americanand
12、Hispanicpatientsp0.0001p60yearsRelativeriskfordiabetes(oddsratio)PTDM的危险因素的危险因素受者种族受者种族 PTDM危险因素危险因素 肥胖肥胖肥胖可增加肥胖可增加肥胖可增加肥胖可增加4 4 4 4倍以上的移植后糖尿病的发病风险倍以上的移植后糖尿病的发病风险倍以上的移植后糖尿病的发病风险倍以上的移植后糖尿病的发病风险 PTDM的发病率（的发病率（%）PTDM危险因素危险因素丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒糖尿病患病率（糖尿病患病率（%）P=0.001免疫抑制剂对免疫抑制剂对PTDM的影响的影响 现在使用的主要免疫抑制剂现在使用的主要免疫
13、抑制剂 皮质激素和钙神经蛋白抑制剂都被认皮质激素和钙神经蛋白抑制剂都被认为是为是PTDMPTDM的危险因素，实验研究和有的危险因素，实验研究和有限的临床资料已经初步明确糖尿病发限的临床资料已经初步明确糖尿病发生的可能机制。生的可能机制。皮质激素皮质激素 皮质激素诱发皮质激素诱发PTDM的主要原的主要原因是增加胰岛素抵抗。同健康志愿因是增加胰岛素抵抗。同健康志愿者相比，接受激素治疗的肾移植患者相比，接受激素治疗的肾移植患者胰岛素降解葡萄糖的作用被抑制者胰岛素降解葡萄糖的作用被抑制达达25%-50%。钙调素抑制剂钙调素抑制剂钙调素抑制剂的使用与PTDM发生有相关性，并可因大剂量激素的应用而加重。主
14、要机理减少胰岛素分泌。停用后这些改变可以逆转。对葡萄糖反应的敏感性受损对葡萄糖反应的敏感性受损糖尿病糖尿病胰腺胰腺细胞细胞外周组织外周组织 胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌胰岛素分泌产生产生影响影响发生糖尿病的两条途径发生糖尿病的两条途径钙调素抑制剂和皮质激素钙调素抑制剂和皮质激素胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素抵抗胰岛素抵抗钙调素抑制剂钙调素抑制剂-皮质激素皮质激素-PTDMPTDM的危险因素的危险因素（系统性回顾）（系统性回顾）危险因素危险因素几率几率(OR)或相对危险或相对危险(RR)移植后第一年内发生排斥反应移植后第一年内发生排斥反应RR 3-4OR 7.5患者年龄患者年龄45岁和体重岁和体重
15、70kgOR 6.4高剂量普乐可复高剂量普乐可复(0.2mg/kg/天天)与与环孢素相比环孢素相比RR 5尸体移植物受者尸体移植物受者OR 3.9非白人人种非白人人种RR 3.3普乐可复的血药浓度升高普乐可复的血药浓度升高RR 2-6使用低剂量普乐可复使用低剂量普乐可复(0.15-0.2mg/kg/天天)与环孢素相比与环孢素相比NS1212个月内发生个月内发生PTDMPTDM的趋势的趋势3020100累计发生率累计发生率(%)1970197519801985199019952000开始入组时间开始入组时间糖皮质激素糖皮质激素+Aza环孢素三联环孢素三联普乐可复三联普乐可复三联普乐可复与环孢素相
16、比普乐可复与环孢素相比:刺激后胰岛素的释放刺激后胰岛素的释放移植后时间移植后时间3年年3月月胰岛素释放胰岛素释放(mUmin/L)第三周时第三周时p0.051年年2年年1,2001,0008006004002000普乐可复普乐可复(n=11)环孢素环孢素(n=132)早期撤除激素可以使早期撤除激素可以使PTDMPTDM的发生的发生 明显减少并推迟发生时间明显减少并推迟发生时间*均为中位数均为中位数逐渐减量(n=34)术后7天停用(n=28)P值PTDM102胰岛素胰岛素700.01起病时间起病时间(移植后的天数移植后的天数)31*547-7140.001普乐可复剂量减低可以使普乐可复剂量减低可
17、以使PTDMPTDM 的发生和环孢素没有明显差异的发生和环孢素没有明显差异随访时间随访时间(年)普乐可复普乐可复(n=205)CsA(n=207)119.9%（10-15ng/ml）4.0%*311.3%4.0%*56.8%(8.5ng/ml)4.0%*P 0.001,*P 30天天;移植后移植后24个月时使用胰岛素个月时使用胰岛素;需要胰岛素治疗或口服降糖药需要胰岛素治疗或口服降糖药1月月研究研究随访时间随访时间(月月)PTDM(%)PTDM(%)普乐可复普乐可复环孢素环孢素Margreiter RMargreiter R6 64.5*4.5*2.0*2.0*Ahsan N,Ahsan N,
18、24247.87.86.56.5Romagnoli J,Romagnoli J,717151516.46.4 6.46.4 Trompeter R,Trompeter R,6 63.0*3.0*2.2*2.2*p=0.453p=0.999PTDM=既往无糖尿病史的患者需要用胰岛素治疗既往无糖尿病史的患者需要用胰岛素治疗高血糖高血糖=新的需要口服降糖药物治疗的患者新的需要口服降糖药物治疗的患者肾移植后葡萄糖耐量异常的发生率普乐可复普乐可复n=14(5.7%)环孢素环孢素n=4(3.3%)普乐可复普乐可复n=15(6.1%)环孢素环孢素n=8(6.6%)高血糖高血糖n=23(6.2%)PTDMn=
19、18(4.9%)患者既往无糖尿病病史患者既往无糖尿病病史普乐可复普乐可复(n=245),环孢素环孢素(n=121)目目 录录 1 1、PTDM PTDM 的基本概念的基本概念 2 2、PTDMPTDM的流行病学的流行病学 3 3、PTDMPTDM的危害性的危害性 4 4、PTDMPTDM的危险因素的危险因素 5 5、PTDMPTDM的诊断与治疗的诊断与治疗PTDM的防治策略的防治策略在器官移植手术前后应对潜在的致PTDM的危险因素进行筛选，包括n快速血糖检测n口服糖耐量试验n必要时查抗自身胰岛细胞抗体 降低发生降低发生PTDM的危险因素的危险因素PTDM的不可调节性危险因素的不可调节性危险因素
20、种族种族家族史家族史术前糖尿病术前糖尿病高龄高龄肥胖肥胖PTDMPTDM的可调节性危险因素的可调节性危险因素n皮质激素皮质激素nTacrolimusTacrolimus n环孢素环孢素尽量降低可调节性危险因素尽量降低可调节性危险因素n皮质激素减量和撤除皮质激素减量和撤除n有有PTDM倾向者慎用倾向者慎用TacrolimusTacrolimusn合理减少环孢素用量合理减少环孢素用量普乐可复目标血药浓度的研究进展普乐可复目标血药浓度的研究进展oPirsch,et al.1997Pirsch,et al.1997 n移植后移植后3 3个月内：个月内：101025 ng/mL25 ng/mL，其后浓度
21、为，其后浓度为5 515 15 ng/mLng/mLnJohnson,et al.2000Johnson,et al.2000n移植后移植后3 3个月内：个月内：8 816 ng/mL,16 ng/mL,以后浓度为以后浓度为5 515 15 ng/mLng/mLnCantarovich,et al.2003(Cantarovich,et al.2003(不用激素不用激素)n移植后移植后3 3周内周内101020 ng/mL20 ng/mLn移植后移植后3-63-6周内周内101015 ng/mL15 ng/mLn移植后第移植后第6 6周以后周以后5 510 ng/mL10 ng/mL1.在第一
22、个月，普乐可复血药浓度维持在治疗范围内在第一个月，普乐可复血药浓度维持在治疗范围内2.开始停用激素开始停用激素3.从第从第3个月起，将普乐可复的血药浓度降至大约个月起，将普乐可复的血药浓度降至大约5ng/mL测定胰岛素抵抗测定胰岛素抵抗降低体重降低体重/治疗感治疗感染染MMF?CSA?如果未能充分控制如果未能充分控制胰岛素抵抗增加胰岛素抵抗增加胰岛素抵抗正常胰岛素抵抗正常MMF=霉酚酸酯霉酚酸酯警惕警惕高血糖症高血糖症!普乐可复治疗肾移植患者普乐可复治疗肾移植患者 出现出现PTDMPTDM的处理流程的处理流程激素减量方案激素减量方案n day 0 125mg MP or 50mg predn
23、day 1 25mg predn 10mg/d pred first 4 week n 5mg/d pred at 3 monthn then,tapered in patient without acute rejection PTDM 的的 处处 理理 方案方案1.1.运动运动 +饮食控制饮食控制2.2.口服降糖药口服降糖药3.3.注射胰岛素注射胰岛素控制高血糖控制高血糖n英英国国糖糖尿尿病病前前瞻瞻性性研研究究小小组组UKPDS的的研研究究结结果果，HbA1C每每降降低低1%，心心肌肌梗梗死死发发生生率率降降低低14%，微微血血管管并并发发症症发发生生率率降降低低37%，糖糖尿尿病病相相
24、关关性性死亡率降低死亡率降低21%。n欧洲推荐血糖控制目标为欧洲推荐血糖控制目标为 FPG6.0mmol/L，HbA1C6.5%n美国糖尿病协会推荐血糖控制目标为美国糖尿病协会推荐血糖控制目标为 FPG6.7mmol/L，HbA1C7%控制高血压控制高血压nUKPDS的研究证明平稳控制血压对于降低导致 PTDM并发症的重要性与控制血糖同等重要。研究表明患者收缩压每降低10mmHg，心肌梗死发生率降低11%。微血管并发症发生率降低13%，糖尿病相关性死亡率降低15%控制高血压控制高血压n推荐血压控制水平在PTDM患者比非PTDM患者要低，在PTDM患者出现终末器官损害时应该进行更稳定的血压控制。
25、例如在英国，非糖尿病患者血压应控制低于140/85mmHg，糖尿病患者血压应控制低于130/80mmHg，出现蛋白尿的糖尿病患者血压应控制低于125/75mmHg。控制高血脂控制高血脂 PTDM导致微血管及大血管并发症均与高甘油三酯血症和高胆固醇血症有关。所有PTDM病人均应坚持低脂饮食，并在必要时接受降血脂治疗。小小 结结1.PTDM1.PTDM是器官移植术后值得重视的并发症，移植是器官移植术后值得重视的并发症，移植受者糖尿病的发病率是正常人群的受者糖尿病的发病率是正常人群的3-43-4倍。倍。2.PTDM2.PTDM是影响受者和移植物长期生存的重要危险是影响受者和移植物长期生存的重要危险因素。因素。3.PTDM3.PTDM发病包括可调节性危险因素和不可调节性发病包括可调节性危险因素和不可调节性危险因素。危险因素。小小 结结4.可调节性危险因素中，免疫抑制剂致糖尿病作可调节性危险因素中，免疫抑制剂致糖尿病作用更为突出。用更为突出。5.5.对所有移植受者均应在手术前后施行有关糖尿对所有移植受者均应在手术前后施行有关糖尿病检测，常规包括空腹血糖和糖耐量试验。病检测，常规包括空腹血糖和糖耐量试验。6.6.严格有效地控制高血糖、高血压和高血脂具有严格有效地控制高血糖、高血压和高血脂具有十分重要的意义。十分重要的意义。谢谢 谢谢 !