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1、抗帕金森氏病药抗帕金森氏病药章常华 江西中医学院药学院药理教研室江西中医学院药学院药理教研室1【目的要求】【目的要求】1 1、掌握内容：、掌握内容：抗帕金森病药物分类抗帕金森病药物分类,左旋多巴左旋多巴与外周多巴脱羧酶抑制药联合用药及特点与外周多巴脱羧酶抑制药联合用药及特点,司来吉司来吉兰抗帕金森病特点。兰抗帕金森病特点。2 2、熟悉内容：、熟悉内容：左旋多巴药动学特点及不良反应。左旋多巴药动学特点及不良反应。3 3、了解内容：、了解内容：抗胆碱药苯海索特点及应用。抗胆碱药苯海索特点及应用。2帕金森病帕金森病(Parkinsonsdisease,PD)又称又称震震颤麻痹颤麻痹（paralysi
2、sagitants）是中枢神经系）是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁以岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。上，随着社会老龄化，呈上升趋势。3原发性原发性（帕金森病）（帕金森病）：病因尚未阐明。：病因尚未阐明。继继发发性性（帕帕金金森森综综合合征征）：抗抗精精神神病病药药、脑脑炎炎、脑脑动动脉脉硬硬化化、CO、锰锰中中毒毒、利利血血平平等等所致。所致。4主要症状主要症状：静止性震颤静止性震颤肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、姿势与步态）。姿势与步态）。严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活
3、不能自理不能自理,甚至卧床不起。甚至卧床不起。病因学说病因学说：多巴胺（多巴胺（DA）学说（）学说（公认公认）兴奋性神经毒性学说兴奋性神经毒性学说氧自由基学说氧自由基学说线粒体功能障碍学说线粒体功能障碍学说5多巴胺多巴胺能神经能神经 胆碱胆碱 能神经能神经（+）(-)6机理机理：多巴胺神经功能减弱，胆碱能神多巴胺神经功能减弱，胆碱能神经功能相对增强经功能相对增强张力增高张力增高DAAchDAAch生理病理7根据以上发病机制，提出根据以上发病机制，提出PD治疗思路治疗思路增强中枢DA神经功能阻断中枢胆碱受体除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。治疗帕金森病8研究进
4、展研究进展 1 1、外因、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。2 2、内因变化、内因变化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶过氧化氢酶和过氧化物酶过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和OH自由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。3 3、医源性、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。MPTPMPP+（神经毒性）致DA神经变性坏死且用这种物
5、质复制灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。MAO-BDAO2-，OH 加重震颤麻痹症状MAO-B9新的治疗思路新的治疗思路以上氧化应激自由基学说，导致神经元变性坏死，又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用MAO-I和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。10第一节第一节拟多巴胺类药拟多巴胺类药左旋多巴左旋多巴卡比多巴卡比多巴金刚烷胺金刚烷胺溴隐亭溴隐亭11一、左旋多巴一、左旋多巴(levodopa,L-dopa)L-多巴，多巴，L-dopa，多巴胺的前体，多巴胺的前体物质。物质。左旋左旋酪氨酸酪氨
6、酸左旋左旋多巴多巴多多巴巴酪氨酸酪氨酸羟化酶羟化酶多巴多巴脱羧酶脱羧酶胺胺12口服吸收，口服吸收，T1/213小时。小时。肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴1%进进入中枢。入中枢。左左旋旋多多巴巴不良反应的原因。不良反应的原因。黑色素。黑色素。COMT 3甲氧基多巴。甲氧基多巴。蛋氨酸甲基源。蛋氨酸甲基源。13注意事项：注意事项：1、用用外外周周多多巴巴脱脱羧羧酶酶抑抑制制剂剂（卡卡比比多多巴巴、苄苄丝丝肼肼），更更多多的的左左旋旋多多巴巴通通过过BBB进入脑内生成进入脑内生成DA；2、不宜与、不
7、宜与利血平利血平合用；合用；3、禁禁用用维维生生素素B6，是是多多巴巴脱脱羧羧酶酶的的一一种种辅基，外周辅基，外周DA生成增多，副作用增强；生成增多，副作用增强；14（二）作用与用途（二）作用与用途作用：补充纹状体内作用：补充纹状体内DA的不足。的不足。15用途用途（1）1、帕金森氏病、帕金森氏病（1）症状轻）症状轻症状重，年轻症状重，年轻年老；年老；（2）肌肌肉肉僵僵直直、运运动动困困难难疗疗效效好好，肌肌肉震颤效差；肉震颤效差；（3）起起效效慢慢，2-3周周才才会会出出现现体体征征改改变变，1-6月月才才能能获获得得最最大大疗疗效效，但但作作用用持久；持久；（4）对于吩噻嗪引起的锥体外系反
8、应对于吩噻嗪引起的锥体外系反应无效无效阻断阻断DA受体；受体；16用途（2）2、治疗肝昏迷、治疗肝昏迷：肝肝昏昏迷迷：伪伪递递质质(苯苯乙乙胺胺和和酪酪胺胺）生生成增多；成增多；L-多巴多巴DANA拮抗伪拮抗伪递质的作用递质的作用正常功能恢复正常功能恢复苏醒苏醒不能改善肝功能不能改善肝功能暂时使用。暂时使用。17（三）不良反应（三）不良反应1、胃胃肠肠道道反反应应：80%出出现现恶恶心心、呕呕吐吐、食欲不振食欲不振兴奋延脑兴奋延脑CTZ；严严重重者者出出现现出出血血、穿穿孔孔消消化化性性溃溃疡慎用；疡慎用；2、心心血血管管反反应应：体体位位性性低低血血压压原原因因不不明明心心动动过过速速、心心
9、律律失失常常激激动动受体受体严重心血管疾病慎用；严重心血管疾病慎用；183、不自主异常运动、不自主异常运动：（1）多表现于面部肌群）多表现于面部肌群张口、伸舌、张口、伸舌、咬牙、皱眉、头颈扭动咬牙、皱眉、头颈扭动（2）开关现象：开（多动不安）关（肌强）开关现象：开（多动不安）关（肌强直运动不能）直运动不能）妨碍正常活动妨碍正常活动减少用量；减少用量；4、精神障碍、精神障碍：失眠、焦虑、恶梦、狂躁：失眠、焦虑、恶梦、狂躁兴奋大脑边缘叶兴奋大脑边缘叶精神病患者慎用。精神病患者慎用。19二、卡比多巴（二、卡比多巴（cabidopa,-甲基多巴肼）甲基多巴肼）1、单独应用基本上无药理作用；、单独应用基
10、本上无药理作用；2、抑抑制制外外周周多多巴巴脱脱羧羧酶酶，且且不不易易通通过过BBB左左旋旋多多巴巴在在外外周周生生成成DA减减少少，进进入入脑脑内内浓浓度度升升高高疗效增加，副作用减少；疗效增加，副作用减少；3、临床上和左旋多巴配合应用。、临床上和左旋多巴配合应用。20联合用药主要优点联合用药主要优点1、提高左旋多巴疗效（增效）、提高左旋多巴疗效（增效）2、减少外周副作用、减少外周副作用3、减少左旋多巴用量（、减少左旋多巴用量（7080%）21三、司来吉兰早期应用早期应用MAOI，保护黑质，保护黑质DA神经元，神经元，延缓延缓PD的发展。司来吉兰与左旋多巴合用，的发展。司来吉兰与左旋多巴合用
11、，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的的“开关开关”现象消失。本品又是抗氧化剂，现象消失。本品又是抗氧化剂，阻滞阻滞DA过多氧化应激过程中过多氧化应激过程中OH自由基的自由基的形式，保护形式，保护DA神经元，延缓神经元，延缓PD病情发展，病情发展，尤其与维生素尤其与维生素E合用有望成为早期合用有望成为早期PD首选首选药。药。22四、硝替卡朋硝替卡朋是儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制药。该药不易穿透血脑屏障，主要抑制外周COMT，增加左旋多巴的生物利用度，进而使纹状体左旋多巴和多巴胺含量增加，从而发挥抗帕金森病作用。23五、金刚烷胺五、金刚烷胺(aman
12、tadine)1、促进多巴胺能神经功能、促进多巴胺能神经功能（1）促促进进纹纹状状体体内内残残存存的的完完整整的的多多巴巴胺胺能能神神经经元释放元释放DA；（2）抑制多巴胺的再摄取；）抑制多巴胺的再摄取；（3）直接激动多巴胺受体；）直接激动多巴胺受体；2、较弱的抗胆碱作用；、较弱的抗胆碱作用；3、起效快、维持时间短；、起效快、维持时间短；4、与左旋多巴合用有协同作用；、与左旋多巴合用有协同作用；(它还是一种抗病毒药它还是一种抗病毒药)24六、溴隐亭六、溴隐亭(bromacriptine)：麦角：麦角生物碱生物碱1、大大剂剂量量对对黑黑质质-纹纹状状体体多多巴巴受受体体有有较较强强的的激动作用激
13、动作用帕金森氏病；帕金森氏病；2、小小剂剂量量兴兴奋奋结结节节-漏漏斗斗部部的的多多巴巴胺胺受受体体抑抑制制催催乳乳素素和和生生长长激激素素的的释释放放哺哺乳乳期妇女慎用期妇女慎用回乳或肢端肥大症。回乳或肢端肥大症。25第二节第二节胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药阻阻断断中中枢枢胆胆碱碱受受体体，使使胆胆碱碱能能神神经经通通路路中中的的乙乙酰酰胆胆碱碱作作用用减减弱弱，本本类类药药物物有有苯苯海海索索、卡卡马特灵。马特灵。26苯海索（安坦苯海索（安坦,artane）1、阻阻断断中中枢枢胆胆碱碱受受体体，减减弱弱纹纹状状体体乙乙酰酰胆胆碱碱作用，外周抗胆碱作用弱；作用，外周抗胆碱作用弱；2、疗效低于
14、左旋多巴；、疗效低于左旋多巴；3、临床上用于帕金森氏病、临床上用于帕金森氏病（1）轻症患者；）轻症患者；（2）不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴者；）不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴者；（3）抗精神病药引起的帕金森氏综合征有效；）抗精神病药引起的帕金森氏综合征有效；4、外外周周副副作作用用小小，窄窄角角型型青青光光眼眼、前前列列腺腺肥肥大慎用大慎用。27帕金森病药物治疗临床评价帕金森病药物治疗临床评价目前尚无预防或根治此病的公认的办法。目前尚无预防或根治此病的公认的办法。长期应用长期应用左旋多巴类左旋多巴类药，脑内药，脑内DA升高，升高，在在MAO催化下，产生自由基，是增加或催化下，产生自由基，是增
15、加或加重神经元变性，导致本品久用后疗效渐减加重神经元变性，导致本品久用后疗效渐减的促成因素之一。的促成因素之一。抗氧化治疗抗氧化治疗虽然提出了保护神经细胞，延虽然提出了保护神经细胞，延缓疾病进展的目的，但经验尚待总结确认。缓疾病进展的目的，但经验尚待总结确认。医生必须根据病人病情选择药物，并随时调医生必须根据病人病情选择药物，并随时调整。整。28小结帕金森病患者由于纹状体多巴胺的缺失，帕金森病患者由于纹状体多巴胺的缺失，多巴胺能神经元功能下降，使胆碱能神经多巴胺能神经元功能下降，使胆碱能神经元功能亢进，导致运动功能失调，从而出元功能亢进，导致运动功能失调，从而出现帕金森病症状。提高脑内多巴胺含
16、量或现帕金森病症状。提高脑内多巴胺含量或阻断脑内乙酰胆碱的作用均可改善帕金森阻断脑内乙酰胆碱的作用均可改善帕金森病的症状。常用抗帕金森病药物主要包括：病的症状。常用抗帕金森病药物主要包括：拟多巴胺药；拟多巴胺药；中枢胆碱受体阻断药。中枢胆碱受体阻断药。其中以拟多巴胺类物质作用更好。其中以拟多巴胺类物质作用更好。29复习思考题1.左旋多巴抗帕金森病作用特点及不良反应是什左旋多巴抗帕金森病作用特点及不良反应是什么？么？2.司来吉兰抗帕金森病的特点及机理是什么？司来吉兰抗帕金森病的特点及机理是什么？3为什么左旋多巴与卡比多巴合用可增强疗效为什么左旋多巴与卡比多巴合用可增强疗效?4.为什么氯丙嗪治疗精神分裂症时引起的帕金森为什么氯丙嗪治疗精神分裂症时引起的帕金森综合征宜选用苯海索而不用左旋多巴？综合征宜选用苯海索而不用左旋多巴？3031