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1、第十四章第十四章 西藏民族学院医学系西藏民族学院医学系 孙芳云孙芳云本章要求本章要求o1、掌握左旋多巴的作用、机制、应用和不、掌握左旋多巴的作用、机制、应用和不良反应。良反应。o2、熟悉帕金森病的发病机制，熟悉其他抗、熟悉帕金森病的发病机制，熟悉其他抗帕金森病药的临床应用。帕金森病药的临床应用。o3、了解治疗阿尔茨海默病药物的种类。、了解治疗阿尔茨海默病药物的种类。中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病一组由慢性、进行性神经组织退行性变性、而产生一组由慢性、进行性神经组织退行性变性、而产生的疾病的总称的疾病的总称 PD（Parkinsons disease）AD（Alzheimerss
2、disease）HD（Huntington disease，），）（亨廷顿病）（亨廷顿病）ALS（amyotrophic lateral sclerosis）（肌萎缩侧索硬化）（肌萎缩侧索硬化症）症）第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药（Antiparkinsonism Drugs）帕金森病帕金森病(Parkinson disease,PD)，又称震颤麻痹，又称震颤麻痹(paralysis agitants)，是锥体外系功能紊乱引起，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。1817年由年由英国人英国人James Parkinson首次描述。首
3、次描述。PD的临床症状及分类：看短片的临床症状及分类：看短片o静止性震颤、肌肉僵直、运动困难静止性震颤、肌肉僵直、运动困难和由于和由于平衡功能失调导致平衡功能失调导致步态不稳和跌倒步态不稳和跌倒(共济共济失调）失调），严重患者伴有记忆障碍和痴呆。，严重患者伴有记忆障碍和痴呆。o分类：分类：原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症性、化学药物中毒性性、化学药物中毒性处理原则处理原则 黑质黑质DA 阻断阻断Ach受体受体 药理药理 拟多巴胺类药拟多巴胺类药 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 （L-DOPA）（如苯海索）（如苯海索）DAAch一、拟多巴胺类药一、拟多巴胺类药（一）（一
4、）多巴胺的前体药多巴胺的前体药左旋多巴左旋多巴（levodopa，L-DOPA）L-L-多巴多巴多巴胺多巴胺NA多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺多巴胺羟化酶羟化酶 囊泡囊泡嗜铬颗粒蛋白嗜铬颗粒蛋白 ATPATPBBBBB B【体内过程】L-dopa（前体药物）外周外周95%中枢中枢1%DA多巴脱羧酶多巴脱羧酶副作用副作用治疗作用治疗作用【药理作用及应用】抗帕金森病抗帕金森病 增加纹状体中多巴胺含量，增强抑制性递质DA的作用，降低肌张力。对大多数PD患者疗效显著，但仅缓解症状，不能阻止病情发展。作用特点作用特点1.奏效慢，奏效慢，23周显效，周显效，16个月获得最大疗效，作用个月获得最大疗效，作用持久
5、，且随用药时间延长而递增。持久，且随用药时间延长而递增。2.对对80%的的PD患者有较好疗效，治疗初期效显。患者有较好疗效，治疗初期效显。3.对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年老衰弱者对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年老衰弱者疗效差；疗效差；4.改善肌肉强直和运动迟缓改善肌肉强直和运动迟缓肌肉震颤肌肉震颤表情表情言语、书言语、书写、吞咽、呼吸写、吞咽、呼吸 5.对抗精神病药引起的帕金森综合征无效，因这些药物对抗精神病药引起的帕金森综合征无效，因这些药物有阻断中枢多巴胺受体的作用。有阻断中枢多巴胺受体的作用。1.胃肠道反应胃肠道反应 ：发生率：发生率80 一一.早期反应早期反应D2R阻断
6、药阻断药 多潘立酮（吗丁林）多潘立酮（吗丁林）DA刺激胃肠道；刺激胃肠道；兴奋呕吐中枢兴奋呕吐中枢D2-R【不良反应不良反应】2.心血管反应心血管反应 （1）直立性低血压直立性低血压：30%（2）心绞痛、）心绞痛、心律不齐心律不齐（）（）血管壁的血管壁的DAR血管舒张血管舒张（）（）心脏心脏R二二.长期反应长期反应 DAR过度兴奋过度兴奋手足、躯体和手足、躯体和舌的不自主运动舌的不自主运动 2.精神症状精神症状 1015 1.运动过多症运动过多症氯氮平氯氮平3.症状波动症状波动：40%80“开关反应开关反应”开：活动正常或几近正常开：活动正常或几近正常 关：突然出现严重的关：突然出现严重的PD
7、PD症状症状机制：机制：DA的贮存能力的贮存能力溴隐亭、司来吉兰等溴隐亭、司来吉兰等 调整用药方法调整用药方法（二）（二）多巴脱羧酶多巴脱羧酶(AADC)抑制药抑制药卡比多巴卡比多巴又称又称-甲基多巴肼，洛得新：是较强的甲基多巴肼，洛得新：是较强的AADC抑制剂抑制剂。不能透过血脑屏障不能透过血脑屏障，与，与l-dopa合合用时用时仅抑制外周仅抑制外周AADC的活性的活性，从而减少，从而减少l-dopa在外周组织的耗损，同时提高脑内的在外周组织的耗损，同时提高脑内的DA浓度，浓度，减轻不良反应。减轻不良反应。卡比多巴卡比多巴(carbidopa)和苄丝肼和苄丝肼(benserazide)与与L
8、-dopa合用的优点合用的优点 1)使左旋多巴的最适剂量减少使左旋多巴的最适剂量减少75%；2)减轻和防止左旋多巴对心脏的毒性作用；减轻和防止左旋多巴对心脏的毒性作用；3)在治疗开始时，能更快地达到左旋多巴的有效剂在治疗开始时，能更快地达到左旋多巴的有效剂量。量。临床上将卡比多巴与左旋多巴以临床上将卡比多巴与左旋多巴以1:4或或1:10的剂的剂量配伍（量配伍（心宁美心宁美）。作为治疗帕金森病的辅助用药。）。作为治疗帕金森病的辅助用药。单独应用无效。单独应用无效。苄丝肼苄丝肼苄丝肼与卡比多巴有同样的疗效，它与左旋苄丝肼与卡比多巴有同样的疗效，它与左旋多巴以多巴以1:4的剂量作为治疗帕金森病的辅助
9、的剂量作为治疗帕金森病的辅助用药。用药。单胺氧化酶（单胺氧化酶（MAO）分类）分类MAO-A黑质纹状体黑质纹状体降解降解DAMAO-B2.MAO-B抑制药抑制药1.低剂量低剂量（10mg/d）抑制抑制MAOB司来吉兰（司来吉兰（selegiline,丙炔苯丙胺）丙炔苯丙胺）2.大剂量大剂量（10mg/d）抑制抑制MAOA3.神经保护剂神经保护剂抑制超氧阴离子和羟自由抑制超氧阴离子和羟自由基形成基形成延迟延迟N元变性和元变性和PD的发展的发展（三）多巴胺受体激动药（三）多巴胺受体激动药溴隐亭（溴隐亭（bromocriptine）【药理作用药理作用】1、激动垂体的多巴胺（激动垂体的多巴胺（D2)受
10、体受体 2、激动黑质纹状体通路的多巴胺（激动黑质纹状体通路的多巴胺（D2)受体，受体，【用途用途】帕金森病帕金森病 与与L-DOPA合用合用 【不良反应不良反应】胃肠反应、体位性低血压、心率失常胃肠反应、体位性低血压、心率失常（四）促多巴胺释放药（四）促多巴胺释放药金刚烷胺（金刚烷胺（Amantadine)原是抗病毒药，原是抗病毒药，1972年意外发现它能缓解帕金森病人的症年意外发现它能缓解帕金森病人的症状。状。作用特点：作用特点：疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药；疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药；见效快而持效短，用药数天可获最大疗效，连续用药见效快而持效短，用药数天可获最大疗效，
11、连续用药6-8w后疗效逐渐减弱。后疗效逐渐减弱。与与l-dopa合用有协同作。合用有协同作。是是促进黑质纹状体中残存的完整促进黑质纹状体中残存的完整DA能神经元释放能神经元释放DA；并有；并有抑制抑制DA的再摄取的再摄取；且有；且有直接激动直接激动DA受体受体的作用的作用及及较弱的抗胆碱作用较弱的抗胆碱作用。不良反应轻，并且是暂时的和可逆的。不良反应轻，并且是暂时的和可逆的。作用机制作用机制二、中枢性抗胆碱药应用范围应用范围 1.轻症患者；轻症患者；2.不能耐受不能耐受l-dopa或禁用或禁用l-dopa的患者；的患者；3.与与l-dopa合用，可使合用，可使50%的患者症状得到改善的患者症状
12、得到改善;4.对抗精神病药引起的帕金森综合征有效。对抗精神病药引起的帕金森综合征有效。因阿托品和东莨菪碱等外周抗胆碱作用强，因阿托品和东莨菪碱等外周抗胆碱作用强，副作用较多。多用中枢性抗胆碱药：苯海索。副作用较多。多用中枢性抗胆碱药：苯海索。苯海索(Trihexyphenidyl)又称安坦又称安坦(artane)。特点：特点：1、中枢抗胆碱作用强中枢抗胆碱作用强，外周抗胆碱作用仅为阿托品，外周抗胆碱作用仅为阿托品的的1/101/2。2、缓解震颤疗效好缓解震颤疗效好，3、作用机制是、作用机制是阻断中枢的胆碱受体阻断中枢的胆碱受体。4、不良反应类似阿托品、不良反应类似阿托品(口干、便秘、散瞳、尿滁留口干、便秘、散瞳、尿滁留等等)，但对心脏的影响较弱，故较安全。，但对心脏的影响较弱，故较安全。思考题思考题1、左旋多巴的不良反应及其应对措施是什么、左旋多巴的不良反应及其应对措施是什么?2、简述左旋多巴的药理作用。、简述左旋多巴的药理作用。