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1、第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物本章教学目标：本章教学目标：1熟悉抗癌药物的种类。熟悉抗癌药物的种类。2熟悉生物烷化剂的种类及代表药物。熟悉生物烷化剂的种类及代表药物。3熟悉抗代谢药物的种类及代表药物。熟悉抗代谢药物的种类及代表药物。4了解金属铂配合物、天然药物及抗生素等抗癌药物。了解金属铂配合物、天然药物及抗生素等抗癌药物。第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 烷化剂是一类在抗肿瘤药物中比较重要的药物。因在体烷化剂是一类在抗肿瘤药物中比较重要的药物。因在体内能与生物大分子起烷化反应，故又称生物烷化剂。这类内能与生物大分子起烷化反应，故又称生物烷化剂。这类药物可与脱氧核糖核酸、核糖核酸和某些酶
2、类中的氨基、药物可与脱氧核糖核酸、核糖核酸和某些酶类中的氨基、巯基、羧基及磷酸基等发生共价结合，使细胞的结构和生巯基、羧基及磷酸基等发生共价结合，使细胞的结构和生理功能发生变异，抑制细胞分裂，从而导致细胞死亡。烷理功能发生变异，抑制细胞分裂，从而导致细胞死亡。烷化剂属于细胞毒类药物，主要是其选择性不高，在抑制肿化剂属于细胞毒类药物，主要是其选择性不高，在抑制肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞也有影响，因此会瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞也有影响，因此会产生恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等副作用。产生恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等副作用。生物烷化剂按化学结构可分为氮芥类、乙烯亚胺类、生物烷化剂按
3、化学结构可分为氮芥类、乙烯亚胺类、磺酸酯类、多元醇类及亚硝基脲类等。磺酸酯类、多元醇类及亚硝基脲类等。第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物一、氮芥类一、氮芥类 （一）氮芥类药物作用机制（一）氮芥类药物作用机制 通过在体内形成高度活泼的乙烯亚胺离子或碳正离子，通过在体内形成高度活泼的乙烯亚胺离子或碳正离子，成为亲电性的强烷化剂，进而与生物大分子（如成为亲电性的强烷化剂，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中富电子基团（如羟基、氨基、或某些重要的酶类）中富电子基团（如羟基、氨基、羧基、磷酸基等）通过共价键相结合，使其
4、丧失活性或使羧基、磷酸基等）通过共价键相结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，从而达到抗肿瘤目的。分子发生断裂，从而达到抗肿瘤目的。第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物一、氮芥类一、氮芥类（二）氮芥类药物分类（二）氮芥类药物分类 氮芥类抗肿瘤药物是氮芥类抗肿瘤药物是-氯乙胺类化合物的总称，氯乙胺类化合物的总称，包括单包括单-氯乙胺类和双氯乙胺类和双-氯乙胺类等，大多数药物氯乙胺类等，大多数药物为双为双-氯乙胺类。氯乙胺类。第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 1.脂肪氮芥脂肪氮芥 当当R为烷基链时，称为脂肪氮芥。脂肪氮芥中氮原子的为烷基链时，称为脂肪氮芥。脂肪
5、氮芥中氮原子的碱性比较强，在游离和生理碱性比较强，在游离和生理pH条件下，易发生分子环合，条件下，易发生分子环合，生成高度活泼的乙烯亚胺离子。乙烯亚胺离子极易与细胞成生成高度活泼的乙烯亚胺离子。乙烯亚胺离子极易与细胞成分的亲核中心起烷化反应，毒害细胞。脂肪氮芥属强烷化剂，分的亲核中心起烷化反应，毒害细胞。脂肪氮芥属强烷化剂，对肿瘤的杀伤能力较大，抗瘤谱广，但选择性较差，毒性也对肿瘤的杀伤能力较大，抗瘤谱广，但选择性较差，毒性也较大。临床上使用的脂肪族氮芥有多种，如盐酸氮芥，盐酸较大。临床上使用的脂肪族氮芥有多种，如盐酸氮芥，盐酸氧氮芥等。氧氮芥等。第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物一、氮芥类一
6、、氮芥类第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 2.芳香氮芥芳香氮芥 当当R基为芳香环取代时，得到芳香氮芥，芳香氮芥基为芳香环取代时，得到芳香氮芥，芳香氮芥的碱性较弱，因此其烷化是通过失去氯原子形成碳正离的碱性较弱，因此其烷化是通过失去氯原子形成碳正离子中间体，再与肿瘤细胞的亲核中心烷化。芳香氮芥主子中间体，再与肿瘤细胞的亲核中心烷化。芳香氮芥主要是芳基烷酸氮芥，当羧基和苯环之间碳原子数为要是芳基烷酸氮芥，当羧基和苯环之间碳原子数为3时时效果显著。如苯丁酸氮芥（瘤可宁）效果显著。如苯丁酸氮芥（瘤可宁）。第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物一、氮芥类一、氮芥类第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 2.芳
7、香氮芥芳香氮芥 将苯丙氨酸作为载体，引入氮芥分子中，合成苯丙氨酸将苯丙氨酸作为载体，引入氮芥分子中，合成苯丙氨酸氮芥及其衍生物。如美法伦（溶肉瘤素）可治疗卵巢癌、乳氮芥及其衍生物。如美法伦（溶肉瘤素）可治疗卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤等。氮甲对精原细胞瘤疗效腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤等。氮甲对精原细胞瘤疗效显著，且毒性较美法伦小，可口服给药。将美法伦结构改造，显著，且毒性较美法伦小，可口服给药。将美法伦结构改造，得到了异溶肉瘤素，对慢性粒细胞型白血病、睾丸精原细胞得到了异溶肉瘤素，对慢性粒细胞型白血病、睾丸精原细胞瘤疗效较好。瘤疗效较好。第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物一、氮芥类
8、一、氮芥类第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 3.杂环氮芥杂环氮芥 利用嘧啶衍生物作为载体制备而成的杂环氮芥。如嘧利用嘧啶衍生物作为载体制备而成的杂环氮芥。如嘧啶苯芥、乌拉莫司汀和胸腺嘧啶氮芥。啶苯芥、乌拉莫司汀和胸腺嘧啶氮芥。第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物一、氮芥类一、氮芥类第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 3.杂环氮芥杂环氮芥 在氮原子上接一吸电子的环磷酰胺内酯，得到环磷酰在氮原子上接一吸电子的环磷酰胺内酯，得到环磷酰胺，为了提高氮芥的选择性和疗效，将氮原子的一个氯乙胺，为了提高氮芥的选择性和疗效，将氮原子的一个氯乙基转移至环上的氮原子上，得到异环磷酰胺，基转移至环上的氮原子上，得到
9、异环磷酰胺，第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物一、氮芥类一、氮芥类第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 4.其他类其他类 以甾体激素作为载体，可使药物具有烷化剂和激素的双以甾体激素作为载体，可使药物具有烷化剂和激素的双重作用。如磷酸雌莫司汀主要用于治疗前列腺癌；泼尼莫司重作用。如磷酸雌莫司汀主要用于治疗前列腺癌；泼尼莫司汀主要用于治疗恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。汀主要用于治疗恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物一、氮芥类一、氮芥类第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 氮芥类的药物起烷化反应是通过转变为乙烯亚铵正氮芥类的药物起烷化反应是通过转变为乙烯亚铵正离子而
10、形成的，因此合成了一系列乙烯亚铵的衍生物，离子而形成的，因此合成了一系列乙烯亚铵的衍生物，如替派（三乙烯磷酰胺）和塞替派如替派（三乙烯磷酰胺）和塞替派 第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物二、乙烯基亚胺类二、乙烯基亚胺类 磺磺酸酸酯酯有有很很强强的的烷烷化化活活性性，对对肿肿瘤瘤有有一一定定的的抑抑制制作作用用，临床应用效果较好的有白消安。临床应用效果较好的有白消安。三、磺酸酯及多元醇类三、磺酸酯及多元醇类第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物 多多元元醇醇类类在在体体内内转转化化为为烷烷化化能能力力很很强强的的环环氧氧化化合合物物后后可起到抗肿瘤的作用。如二溴卫矛醇和脱水卫矛醇，可起到抗肿瘤的作用
11、。如二溴卫矛醇和脱水卫矛醇，第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 本本类类药药物物是是-氯氯乙乙基基亚亚硝硝脲脲类类化化合合物物，具具有有广广谱谱抗抗肿肿瘤瘤活活性性，是是典典型型的的烷烷化化剂剂。该该类类药药物物具具有有脂脂溶溶性性大大，易易通通过过血血脑脑屏屏障障而而进进入入脑脑脊脊液液，有有利利于于治治疗疗中中枢枢神神经经系系统统的的恶恶性性肿肿瘤瘤。目目前前临临床床常常用用的的有有卡卡莫莫司司汀汀（卡卡氮氮芥芥）、洛洛莫莫司司汀（环己亚硝脲）和司莫司汀。汀（环己亚硝脲）和司莫司汀。四、亚硝基脲类四、亚硝基脲类第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂四、亚硝基脲
12、类四、亚硝基脲类第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 为为了了减减少少亚亚硝硝基基脲脲类类药药物物对对骨骨髓髓、肺肺和和肾肾的的毒毒副副作作用用，研研究究发发现现了了一一些些新新药药，如如链链佐佐托托星星、雷雷莫莫司司汀汀、牛牛磺磺莫莫司司汀等。汀等。抗抗代代谢谢药药物物通通过过影影响响脱脱氧氧核核糖糖核核酸酸（DNA）合合成成中中所所需需的的嘌嘌呤呤、嘧嘧啶啶、叶叶酸酸及及嘧嘧啶啶核核苷苷的的合合成成和和利利用用，从从而而抑抑制制肿肿瘤瘤细细胞胞的的生生存存和和复复制制而而起起抗抗肿肿瘤瘤作作用用。由由于于肿肿瘤瘤细细胞胞与与正正常常细细胞胞的的生生长长分分数
13、数不不同同，所所以以用用抗抗代代谢谢物物可可杀杀死死更更多多的的肿肿瘤瘤细细胞胞，而而对对正正常常细细胞胞影影响响较较小小。该该类类药药物物的的选选择择性性差，对增殖较快的消化道粘膜、骨髓等正常组织也有毒性。差，对增殖较快的消化道粘膜、骨髓等正常组织也有毒性。一一、抗代谢药机理、抗代谢药机理第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物（一）嘧啶类抗代谢药（一）嘧啶类抗代谢药 尿尿嘧嘧啶啶渗渗入入肿肿瘤瘤组组织织的的速速度度较较其其它它嘧嘧啶啶快快，利利用用电电子子等等排排原原理理，以以卤卤原原子子代代替替氢氢原原子子合合成成的的卤卤代代尿尿嘧嘧啶啶衍衍生生物物中中，以以
14、氟氟尿尿嘧嘧啶啶的的抗抗肿肿瘤瘤作作用用最最好好。为为了了提提高高药药物物疗疗效效，降降低低毒毒性性，采采用用前前药药原原理理设设计计了了大大量量的的5-氟氟尿尿嘧嘧啶啶衍衍生生物物。如替加氟、卡莫氟和去氧氟尿苷。如替加氟、卡莫氟和去氧氟尿苷。二二、抗代谢药分类、抗代谢药分类第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物二二、抗代谢药分类、抗代谢药分类第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物（一）嘧啶类抗代谢药（一）嘧啶类抗代谢药 尿尿嘧嘧啶啶的的结结构构中中4-位位的的氧氧被被氨氨基基取取代代的的胞胞嘧嘧啶啶或或5-位位碳碳被被氮氮取取代代的
15、的5-氮氮杂杂胞胞嘧嘧啶啶的的衍衍生生物物有有较较好好的的抗抗肿肿瘤瘤活活性性。如盐酸阿糖胞苷和环胞苷。如盐酸阿糖胞苷和环胞苷。（二）嘌呤类抗代谢药（二）嘌呤类抗代谢药 嘌嘌呤呤类类抗抗代代谢谢物物主主要要是是鸟鸟嘌嘌呤呤和和次次黄黄嘌嘌呤呤的的衍衍生生物物。主主要要代代表表药药物物有有巯巯嘌嘌呤呤和和磺磺巯巯嘌嘌呤呤钠钠，此此外外，临临床床使使用用的的鸟嘌呤衍生物有硫鸟嘌呤和鸟嘌呤衍生物有硫鸟嘌呤和8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤二二、抗代谢药分类、抗代谢药分类第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物（三）叶酸类抗代谢药（三）叶酸类抗代谢药 叶叶酸酸是是核核酸酸生生物物合
16、合成成的的代代谢谢产产物物，也也是是红红细细胞胞发发育育生生长长的的重重要要因因子子，常常用用于于治治疗疗贫贫血血。当当叶叶酸酸缺缺乏乏时时，白白细细胞胞减减少少，因因此此使使用用叶叶酸酸的的拮拮抗抗剂剂能能缓缓解解急急性性白白血血病病。目目前前常常用的有甲氨蝶呤和三甲曲沙用的有甲氨蝶呤和三甲曲沙二二、抗代谢药分类、抗代谢药分类第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物 人人们们对对金金属属化化合合物物抗抗肿肿瘤瘤作作用用的的研研究究源源于于顺顺铂铂，对对人人体体肿肿瘤瘤细细胞胞有有强强烈烈抑抑制制和和杀杀灭灭作作用用。现现已已证证实实有有十十多多种种金金属属元元素素
17、的的配配合合物物具具有有抗抗肿肿瘤瘤活活性性，其其中中铂铂类类配配合合物物是是目目前前临临床床治治疗疗实实体体肿肿瘤瘤的的一一线线用用药药。常常用用的的有有顺顺铂铂、碳碳铂铂和和异异丙铂等。丙铂等。第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物第三节第三节 抗肿瘤金属铂配位化合物抗肿瘤金属铂配位化合物 喜喜树树碱碱是是从从中中国国珙珙桐桐科科植植物物喜喜树树中中提提取取出出来来的的一一种种生生物物碱碱。试试验验表表明明它它对对许许多多实实体体瘤瘤有有抗抗肿肿瘤瘤活活性性。羟羟基基喜喜树树碱碱同同喜喜树树碱碱一一样样，对对消消化化系系统统肿肿瘤瘤均均有有效效如如胃胃癌癌、直直肠肠癌癌、结结肠肠癌癌等等，但但
18、毒毒性性较较大大，拓拓扑扑替替康康是是喜喜树树碱碱衍衍生生物物，具具有有抗肿瘤活性强，抗癌谱广的特点。抗肿瘤活性强，抗癌谱广的特点。第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物第四节第四节 抗肿瘤植物有效成分及衍生物抗肿瘤植物有效成分及衍生物一一、喜树碱类药物、喜树碱类药物 长长春春碱碱类类抗抗肿肿瘤瘤药药物物是是从从夹夹竹竹桃桃科科植植物物长长春春花花中中分分离离得得到到的的具具有有抗抗癌癌活活性性的的一一类类生生物物碱碱，主主要要药药物物如如长长春春碱碱、长长春春新碱、长春地辛和长春瑞滨。新碱、长春地辛和长春瑞滨。第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物第四节第四节 抗肿瘤植物有效成分及衍生物抗肿瘤植物有
19、效成分及衍生物二二、长春碱类药物、长春碱类药物 鬼鬼臼臼毒毒素素是是美美鬼鬼臼臼和和喜喜马马拉拉雅雅鬼鬼臼臼根根茎茎中中的的主主要要生生物物碱碱，因因毒毒性性反反应应严严重重而而不不能能用用于于临临床床。经经结结构构改改造造得得到到依依托托泊泊苷苷是是现现今今常常规规用用于于恶恶性性肿肿瘤瘤的的化化疗疗药药物物，对对单单核核细细胞胞白白血血病病有有效效，对对小小细细胞胞肺肺癌癌疗疗效效显显著著；替替尼尼泊泊苷苷脂脂溶溶性性高高，为为治治疗疗脑脑瘤瘤首首选选药药。但但依依托托泊泊苷苷和和替替尼尼泊泊苷苷这这两两种种药药存存在在抗抗瘤瘤谱谱差差，生生物物利利用用度度低低，骨骨髓髓和和胃胃肠肠道道毒
20、毒副副反反应应等等缺缺点点，因因此此将将依依托托泊泊苷苷结结构构改改造造得得到到氨氨基基糖糖依依托托泊泊苷苷和和依依托托泊泊苷苷的磷酸盐。的磷酸盐。第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物第四节第四节 抗肿瘤植物有效成分及衍生物抗肿瘤植物有效成分及衍生物三、鬼臼毒素类药物三、鬼臼毒素类药物第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物第四节第四节 抗肿瘤植物有效成分及衍生物抗肿瘤植物有效成分及衍生物三、鬼臼毒素类药物三、鬼臼毒素类药物 紫紫杉杉醇醇是是从从美美国国西西海海岸岸的的短短叶叶红红豆豆杉杉的的树树皮皮中中提提取取得得到到的的具具有有紫紫杉杉烯烯环环的的二二萜萜类类化化合合物物，主主要要用用于于治治疗疗
21、乳乳腺腺癌癌、卵卵巢巢癌癌。联联合合用用药药时时对对非非小小细细胞胞肺肺癌癌，小小细细胞胞肺肺癌癌也也有有明明显显的的疗疗效效。紫紫杉杉特特尔尔是是用用10-去去乙乙酰酰基基浆浆果果赤赤霉霉素素进进行行半半合合成得到的。其水溶性好于紫杉醇，抗瘤谱更广。成得到的。其水溶性好于紫杉醇，抗瘤谱更广。第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物第四节第四节 抗肿瘤植物有效成分及衍生物抗肿瘤植物有效成分及衍生物四、紫杉烷类药物四、紫杉烷类药物 抗抗肿肿瘤瘤抗抗生生素素与与抗抗感感染染的的抗抗生生素素的的来来源源基基本本相相同同。目目前前已已发发现现多多种种抗抗生生素素用用于于抗抗肿肿瘤瘤，常常用用的的抗抗肿肿瘤瘤
22、抗抗生生素素按按化学结构可分为多肽类和蒽醌类。化学结构可分为多肽类和蒽醌类。第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物第五节第五节 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素一、多肽类抗生素一、多肽类抗生素 本类药物主要有放线菌素本类药物主要有放线菌素D、博来霉素、平阳霉素等。、博来霉素、平阳霉素等。二、蒽醌类抗生素二、蒽醌类抗生素 阿阿霉霉素素类类衍衍生生如如丝丝裂裂霉霉素素C、阿阿霉霉素素及及柔柔红红霉霉素素、表表柔柔霉霉素素。除除阿阿霉霉素素类类衍衍生生物物外外，还还有有米米托托蒽蒽醌醌、洛洛索索蒽蒽醌醌、替洛蒽醌和吡罗蒽醌为合成的蒽醌类衍生物。替洛蒽醌和吡罗蒽醌为合成的蒽醌类衍生物。第六章第六章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物第五节第五节 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素二、蒽醌类抗生素二、蒽醌类抗生素