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1、第47章 抗恶性肿瘤药物,Antineoplastic Agents,使用教材：杨宝峰主编药理学 （六版）(人卫版),内容提要 一、抗恶性肿瘤药 二、影响免疫功能的药物,学习目标： 1.熟悉肿瘤细胞增殖周期动力学及其临床意义。 2.掌握抗癌药物作用的细胞生物学机制与生化 机制及共同的不良反应。 3.了解肿瘤细胞的耐药机制。 4.熟悉各类抗癌药的主要适应证及用药原则。 5.了解影响免疫功能的药物。,概 述,肿瘤的发病情况 目前治疗措施： 化疗、放射、手术、中医、免疫疗 法、基因治疗、肿瘤疫苗、抗体,药理学基础,一、抗肿瘤药作用机制,（一）抗肿瘤作用的细胞细胞生物学机制,肿瘤细胞的特点：,与细胞增
2、殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限增殖状态。,1、增殖细胞群-治疗靶向 增长迅速的肿瘤,其GF较大,对药物敏感。 2、非增殖细胞群,肿瘤细胞的组成：,包括静止期细胞、无增殖力细胞(已分化 细胞)和死亡细胞三部分，其中静止期细 胞对药物不敏感,是肿瘤复发的根源。,GF (growth fraction) 生长比率: 增殖细胞群在全细胞群 中的比率。,增殖周期中的细胞分期：1.DNA合成前期（G1期）：DNA的合成准备时期2.DNA合成期（S期）：DNA复制的时期3.DNA合成后期（G2期）：为有丝分裂作准备4.丝状分裂期（M期）：
3、细胞一分为二,细 胞 增 殖 动 力 学,（二）抗肿瘤作用的生化机制,1.干扰核酸的生物合成：通过阻止DNA合成， 抑制细胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡。,2.直接影响DNA的结构与功能：通过破坏DNA 结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA的复 制和修复功能。,3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物： 药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过 程，阻止mRNA的形成。,4.干扰蛋白质合成与功能： 药物可干扰微管装配和纺锤丝形成，干扰 核蛋白体功能，影响氨基酸供应。,药物可通过补充或拮抗调节体内激素平 衡 ，从而抑制某些激素依赖性肿瘤。,5.调节体内激素平衡：,二、抗肿瘤药的分类,周期非特异性药物
4、对增殖周期各期,选择特异性不强,其量效曲线 呈指数直线型，如烷化剂、抗生素、铂类等。 周期特异性药物 能够特异性的作用于增殖周期中某一时相的 肿瘤细胞, 量效曲线呈渐进线型。如作用于S 期的抗代谢药物和作用于M期的长春碱等。,根据作用周期或时相分,其它,（1）影响核酸合成(抗代谢药);,抗肿瘤药的分类,根据抗肿瘤作用的生化机制,（2）直接破坏DNA结构和功能;,（3）干扰转录过程阻止RNA合成; 如多柔比星、放线菌素D 等。 （4）影响蛋白质合成与功能； 如长春碱类 、紫杉醇类 、三尖杉生 物碱类 、 L-门冬酰胺酶等。 （5）影响体内激素平衡; 如糖皮质激素、雌激素、雄激素、选 择性雌激素受
5、体拮抗药-他莫昔芬。 （6）其它。,抗肿瘤药的分类,根据药物化学结构和来源分,烷化剂：氮芥，环磷酰胺 抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羟基 脲，阿糖胞苷 抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素 抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱 激素类药：地塞米松，他莫昔芬 其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素, 全身性肿瘤 如：造血系统恶性肿瘤 白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 2.某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒 癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌。 3.作为放疗和手术后的巩固和辅助治疗 4.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法,三、抗肿瘤药的适应征,耐药性 毒性反应大,四、化疗的存在的问题,天然耐药性（natur
6、al resistance）：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。获得性耐药性（acquired resistance）：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。,五、耐药性及耐药机制,多药耐药性（multidrug resistance，MDR）多向耐药性（pleiotropic drug resistance）：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。,耐药机制： 1、改变跨膜转运机制 使药物不能通过正常方式到达肿瘤细 胞的作用部位。 2、产生特殊的膜蛋白 如
7、糖蛋白，加速药物从细胞内泵 出细胞外。,3、改变代谢途径 使药物作用靶点发生变化，失去抗 代谢作用。 4、产生耐药基因 其表达产物可修复药物损伤的DNA， 使障碍肿瘤细胞凋亡。,（一）近期毒性之一 共有的毒性反应 骨髓毒性白细胞，血小板减少 特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶 胃肠毒性 恶心、呕吐（尤其是烷 化剂，抗代谢药多见） 毛囊毒性皮肤及毛发损害，脱发,六、抗肿瘤药的不良反应,（二）近期毒性之二 特有的毒性反应 肾毒性及膀胱毒性 环磷酰胺（出血性膀胱炎） 肺毒性：博来霉素，环磷酰胺 心肌毒性：阿霉素，柔红霉素，顺铂 神经毒性：长春新碱 耳毒性：顺铂 免疫抑制、肝毒性,（三）远期毒性 不育、
8、致突变、致畸 致癌：第二原发性肿瘤,七、抗恶性肿瘤药的用药原则,临床上可根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，设计出联合用药方案，以提高疗效，延缓耐药性的产生，减弱药物毒性等。,一般原则如下： 1根据细胞增殖动力学规律 增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多， 一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖 期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动 其余G0期细胞进入增殖周期。继用周期 特异性药物杀死之。,相反，对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。,2从抗肿瘤药物的作用机制考虑 不同作用机制
9、的抗肿瘤药物合用可能 增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合 用。,3从药物的毒性考虑 多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼 松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制 作用较少，可合用以降低毒性并提高 疗效。,4从抗瘤谱考虑 胃肠道腺癌 宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝 裂霉素等。 鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。 肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。,这类药物又称抗代谢药，它们的化学结构与核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特异性地干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。主要作用于S期，属周期特异性药物。,一、干扰核酸生物合成的药物,常用抗肿瘤药,共性： 主要干扰DNA合成，也能抑制RNA合成，
10、从而抑制蛋白质合成， 瘤细胞可通过改变代谢途径，对药物产生耐药性。 选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。,目前较常用的药物有： 1.二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（MTX） 2.阻止嘧啶类核苷酸形成的药 5-氟尿嘧啶（5-FU） 3.嘌呤核苷酸互变抑制药 6-巯基嘌呤（6-MP） 4.核苷酸还原酶抑制药 羟基脲（HU） 5.DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（Ara-C）,二、影响DNA结构与功能的药物,1. 烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。 抗瘤谱广,选择性高 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤
11、 DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能损害/细胞死亡。,2. 破坏DNA的铂类配合物,3. 破坏DNA的抗生素类,4. 拓朴异构酶（I或II）抑制药,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物,四、干扰蛋白质合成与功能的药物,五、调节体内激素平衡的药物,影响免疫功能的药物,免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和清除异物，以维持机体的内环境稳定。 当免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。,免疫应答反应分： 感应期 是巨噬细胞和免疫活性细胞处 理和识别抗原阶段； 增殖分化期 是免疫活性细胞被抗原激 活后分化增殖并产生免疫活性物
12、质的阶段； 效应期 致敏淋巴细胞或抗体与相应靶 细胞或抗原接触，可产生细胞免疫或体液 免疫效应。,影响免疫功能的药物： 1、免疫抑制药 （immunosuppressive drugs） 2、免疫增强 （immunopotentiating drugs）,一、免疫抑制药,共同特点：缺乏选择性和特异性，对正 常和异常免疫反应均有抑制作用；对初 次免疫应答反应的抑制作用较强，对再次 则弱；药物作用与给药时间、抗原刺激 时间间隔和先后顺序密切相关； 多数有 非特异性抗炎作用。,1.器官移植: 防止排斥反应，有良好的治疗效果,2.自身免疫性疾病: 只能缓解症状,不能根治,免疫抑制药的临床适应证及评价,感染 致癌 致畸及不育,免疫抑制药的共同不良反应,主要药物： 环孢素，他克莫司，肾上腺皮质激素类， 抗代谢药（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-巯 嘌呤），烷化剂（环磷酰胺），抗淋巴 细胞球蛋白，霉酚酸酯，莱氟米特。,二、免疫增强药,特点： 增强机体特异性免疫功能。 主要用途 1.免疫缺陷病 2.慢性感染性疾病 3.肿瘤的辅助治疗药。,主要药物： 免疫佐剂，干扰素，依他西脱， 胸腺素，转移因子，左旋咪唑， 白细胞介素2，异丙肌苷等。,