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1、第十四章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物 学习目标学习目标 1 1写出环磷酰胺、卡莫司汀、白消安、顺铂、氟尿嘧啶、写出环磷酰胺、卡莫司汀、白消安、顺铂、氟尿嘧啶、写出环磷酰胺、卡莫司汀、白消安、顺铂、氟尿嘧啶、写出环磷酰胺、卡莫司汀、白消安、顺铂、氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷等典型药物的化学结构和化学名。盐酸阿糖胞苷等典型药物的化学结构和化学名。盐酸阿糖胞苷等典型药物的化学结构和化学名。盐酸阿糖胞苷等典型药物的化学结构和化学名。2 2认识异环磷酰胺、美法仑、依托泊苷、替尼泊苷、长认识异环磷酰胺、美法仑、依托泊苷、替尼泊苷、长认识异环磷酰胺、美法仑、依托泊苷、替尼泊苷、长认识异环磷酰胺、美法仑、依托泊苷、替尼泊
2、苷、长春新碱、紫杉醇、盐酸多柔比星、米托蒽醌、来曲唑、枸春新碱、紫杉醇、盐酸多柔比星、米托蒽醌、来曲唑、枸春新碱、紫杉醇、盐酸多柔比星、米托蒽醌、来曲唑、枸春新碱、紫杉醇、盐酸多柔比星、米托蒽醌、来曲唑、枸橼酸他莫昔芬、甲磺酸伊马替尼、卡铂等常用药物的化学橼酸他莫昔芬、甲磺酸伊马替尼、卡铂等常用药物的化学橼酸他莫昔芬、甲磺酸伊马替尼、卡铂等常用药物的化学橼酸他莫昔芬、甲磺酸伊马替尼、卡铂等常用药物的化学结构和结构特点。结构和结构特点。结构和结构特点。结构和结构特点。3 3认识各类抗肿瘤药物的所属类别和临床用途。认识各类抗肿瘤药物的所属类别和临床用途。认识各类抗肿瘤药物的所属类别和临床用途。认识
3、各类抗肿瘤药物的所属类别和临床用途。4 4能阐述烷化剂、抗代谢药物的抗肿瘤机制。能阐述烷化剂、抗代谢药物的抗肿瘤机制。能阐述烷化剂、抗代谢药物的抗肿瘤机制。能阐述烷化剂、抗代谢药物的抗肿瘤机制。5 5应用药物的理化性质，解决各种抗肿瘤药物的调配、应用药物的理化性质，解决各种抗肿瘤药物的调配、应用药物的理化性质，解决各种抗肿瘤药物的调配、应用药物的理化性质，解决各种抗肿瘤药物的调配、制剂、分析检测、储存保管等问题。制剂、分析检测、储存保管等问题。制剂、分析检测、储存保管等问题。制剂、分析检测、储存保管等问题。恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病
4、，人类因恶性肿瘤引起的死亡率越来越高，发病，人类因恶性肿瘤引起的死亡率越来越高，仅次于心血管疾病。肿瘤的治疗方法仍然以药物仅次于心血管疾病。肿瘤的治疗方法仍然以药物化学治疗为主。化学治疗为主。抗肿瘤药物按照作用原理大致可分为三类：一是抗肿瘤药物按照作用原理大致可分为三类：一是直接作用于直接作用于DNADNA，破坏，破坏DNADNA结构和功能的药物；结构和功能的药物；二是干扰二是干扰DNADNA和和RNARNA合成的药物；三是抗有丝分合成的药物；三是抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物。裂，影响蛋白质合成的药物。按照药物作用机制和来源一般把抗肿瘤药物分为按照药物作用机制和来源一般把抗肿瘤药物分为烷化
5、剂、抗代谢药物、抗肿瘤天然药物、抗肿瘤烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤天然药物、抗肿瘤抗生素、激素及金属络合物。抗生素、激素及金属络合物。第一节第一节 烷化剂烷化剂 烷化剂又称为生物烷化剂 药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼亲电性基团的化合物，能与体内生物大分子，如DNA、RNA或某些酶类中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基等）发生共价结合，使它们丧失活性或使DNA分子断裂，从而影响肿瘤细胞的生长。烷化剂属于细胞毒类药物，在作用于增生活跃的肿瘤细胞的同时，对体内其它增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞同样产生抑制作用，从而产生很多严重的副作用，如恶心、
6、呕吐、脱发等。临床上目前使用的烷化剂按结构可分为氮芥类、乙撑亚胺类、亚硝基脲类、甲磺酸酯及多元醇类等 一、氮芥类一、氮芥类 氮芥类药物是氮芥类药物是-氯乙胺类化合物的总称，其结构可以分成氯乙胺类化合物的总称，其结构可以分成两部分：双两部分：双-氯乙胺部分又称为烷基化部分，是抗肿瘤活氯乙胺部分又称为烷基化部分，是抗肿瘤活性的功能基；性的功能基；R R基团为载体部分，该部分的功能为改善该基团为载体部分，该部分的功能为改善该类药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高选择性从而提类药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高选择性从而提高抗肿瘤活性，降低毒性。高抗肿瘤活性，降低毒性。根据载体R的不同，氮芥类药物又
7、可分为：脂肪氮芥，如盐酸氮芥和盐酸氧氮芥；芳香氮芥，如苯丁酸氮芥（瘤可宁）；氨基酸氮芥，如美法仑（溶肉瘤素）、甲酰溶肉瘤素（氮甲）；杂环氮芥，如乌拉莫司汀、嘧啶苯芥和胸腺嘧啶氮芥；甾体氮芥泼，如尼莫司汀和磷酸雌莫司汀等。氮芥类药物主要通过与DNA上鸟嘌呤和胞嘧啶的碱基发生烷基化反应，使DNA链内，链间或与蛋白质发生交联，阻止DNA的复制，从而使细胞分裂受阻。盐酸氮芥盐酸氮芥盐酸氮芥盐酸氮芥 Chlormethine HydrochlorideChlormethine Hydrochloride 化学名为化学名为化学名为化学名为N N-甲基甲基甲基甲基-N N-（2-2-氯乙基）氯乙基）氯乙基）
8、氯乙基）-2-2-氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐酸盐 本品在碱性中不稳定，易水解生成醇和氯化物而失效故其注射剂应调pH为3050，且忌与碱性药物配伍。本品在碳酸氢钠存在的条件下与硫代硫酸钠溶液共热，放冷后加盐酸使成酸性，再加碘液，黄色不得消失。本品水溶液遇碘化汞钾试液，生成白色沉淀 本品是最早应用于临床的抗肿瘤药物。只对淋巴瘤有效，对其他肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效，其选择性差，毒副作用较大（特别是对造血器官），而且不能口服。环磷酰胺环磷酰胺 Cyclophosphamide 本品的水溶液不稳定，即使2水溶液在时，磷酰胺基都不稳定，遇热更易分解，从而失去烷基化功能，故溶解后应尽快
9、使用。思考：环磷酰胺应制成何种剂型？本品抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。二、乙撑亚胺类二、乙撑亚胺类 脂肪氮芥类药物通过转变为乙撑亚胺活性中间体而发挥烷基化作用，同样，为了降低乙撑亚胺基团的反应性，在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用。噻替哌噻替哌 Thiotepa 本品在体内代谢成替哌。临床上主要用于治本品在体内代谢成替哌。临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，由疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，由于可以直接注射入膀胱，所以是膀胱癌的首于可以直接注射入膀胱，所以是膀胱癌的首选
10、药。选药。三、甲磺酸酯类及多元醇类三、甲磺酸酯类及多元醇类 18个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，是双功能烷化剂，其中活性最强的为4个次甲基的化合物白消安。四、亚硝基脲类四、亚硝基脲类 是一类-氯乙基亚硝基脲类化合物，具有广谱的抗肿瘤活性，是典型的烷化剂。脂溶性大，易透过血脑屏障，有利于治疗某些中枢神经系统的肿瘤；骨髓抑制滞后，用药68周后对骨髓的毒性才达到最大。目前临床上广泛应用的有卡莫司汀和洛莫司汀等。卡莫司汀卡莫司汀 Carmustine第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物 抗代谢药通过抑制肿瘤细胞DNA合成所需的叶酸、嘌呤、嘧啶和核苷酸的代谢途径以达到抗肿瘤目的。该类药物对增殖较快的正
11、常组织如骨髓、消化道粘膜等也有明显的毒性。常用抗代谢药物有嘧啶类、嘌呤类和叶酸类。一、嘧啶类抗代谢物一、嘧啶类抗代谢物 嘧啶类抗代谢药物主要有尿嘧啶和胞嘧啶两类。其中尿嘧啶类主要药物有氟尿嘧啶等；胞嘧啶类有阿糖胞苷等 氟尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶 FluorouracilFluorouracil 化学名为化学名为化学名为化学名为5-5-氟氟氟氟-2-2，4 4（1H,3H1H,3H）嘧啶二酮，简称嘧啶二酮，简称嘧啶二酮，简称嘧啶二酮，简称5-5-FUFU 本品在空气及水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液本品在空气及水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。中较不稳定。本品可互变成酮式结构，具有本
12、品可互变成酮式结构，具有，-不饱和酮的结不饱和酮的结构，遇溴试液发生加成反应，溴的红色消失，加构，遇溴试液发生加成反应，溴的红色消失，加氢氧化钡试液产生紫色沉淀。氢氧化钡试液产生紫色沉淀。本品抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄本品抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药。癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药。盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷 Cytarabine hydrochloride 通过抑制DNA多聚酶及少量插入DNA，阻止DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长。本品主要用于急性粒细
13、胞白血病，与其他抗肿瘤药物合用可提高疗效。二、嘌呤类抗代谢物二、嘌呤类抗代谢物 巯嘌呤巯嘌呤 Mercaptopurine 化学名为6-嘌呤巯醇-水合物，简称6-MP。本品分子中的巯基可与氨反应生成铵盐而溶解，遇硝酸银试液生成不溶于热硝酸的巯嘌呤银的白色沉淀。本品临床用于绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎和白血病。也常用作免疫抑制剂，治疗血小板减少性紫癜、红斑狼疮和器官移植。三、叶酸类抗代谢物三、叶酸类抗代谢物 甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤 MethotrexateMethotrexate 临床主要用于治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌和临床主要用于治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、
14、乳腺癌、宫颈癌、恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有一定疗效。消化道癌和恶性淋巴癌也有一定疗效。第三节第三节 其它抗肿瘤药物其它抗肿瘤药物 一、天然药物类抗肿瘤药物一、天然药物类抗肿瘤药物 临床上使用的有喜树碱类、鬼臼毒素类、长春碱类和紫杉醇类等 喜树碱、羟基喜树碱，对消化系统肿瘤如胃癌，结肠癌和直肠癌等有效，对白血病、葡萄胎和绒毛膜上皮癌也有一定作用。但毒性较大，水溶性较差。鬼臼毒素及改造产物依托泊苷和替尼泊苷。鬼臼毒素毒副作用太大，不能用于临床。依托泊苷为鬼臼毒素的苷类衍生物,临床上主要用于治疗小细胞肺癌、淋巴瘤、睾丸癌等。长春碱和长春新碱对淋巴细胞白血病有较
15、好的疗效，长春新碱临床上用其硫酸盐，用于急性和慢性白血病、恶性淋巴瘤、小细胞肺癌及乳腺癌，对睾丸癌、卵巢癌、消化道癌及恶性黑色素瘤也有抑制作用。紫杉醇具有良好的抗癌作用，尤其对晚期、转移性卵巢癌、乳腺癌和肺癌有十分显著的作用，但其来源有限、水溶性差等原因，在临床使用上受到限制。二、抗生素类抗肿瘤药物二、抗生素类抗肿瘤药物药药药药物种物种物种物种类类类类药药药药物名称物名称物名称物名称作用特点作用特点作用特点作用特点多多肽类肽类放放线线菌素菌素 D Ddactinomycin Ddactinomycin D本品能抑制本品能抑制RNARNA的合成，作用于的合成，作用于mRNAmRNA干干扰细扰细胞
16、的胞的转录过转录过程。程。临临床适用于床适用于恶恶性性淋巴瘤、霍奇金病、淋巴瘤、霍奇金病、绒绒毛膜上皮癌、毛膜上皮癌、肾肾母母细细胞瘤、胞瘤、恶恶性葡萄胎等。性葡萄胎等。博来霉素博来霉素bleomycinbleomycin本品能抑制胸腺本品能抑制胸腺嘧啶嘧啶核苷核苷掺掺入入DNADNA，与，与DNADNA结结合使之破坏。合使之破坏。临临床用于治床用于治疗宫疗宫颈颈癌、癌、脑脑癌癌平阳霉素平阳霉素pingyangmycinpingyangmycin本品能抑制胸腺本品能抑制胸腺嘧啶嘧啶核苷核苷掺掺入入DNADNA，与，与DNADNA结结合使之破坏。合使之破坏。临临床用于治床用于治疗恶疗恶性淋巴癌、
17、性淋巴癌、宫颈宫颈癌、乳腺癌核食管癌等癌、乳腺癌核食管癌等蒽蒽醌类醌类多柔比星多柔比星doxorubicindoxorubicin本品具有本品具有酯酯溶性蒽溶性蒽环环配配给给和水溶性柔和水溶性柔红红糖胺，又有酸性酚糖胺，又有酸性酚羟羟基和碱性氨基，易基和碱性氨基，易通通过细过细胞膜胞膜进进入入肿肿瘤瘤细细胞，胞，药药理活性理活性强强。本品。本品为为广广谱谱抗抗肿肿瘤瘤药药物，物，临临床上床上主要用于治主要用于治疗疗乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等。乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等。柔柔红红霉素霉素daunorubicindaunorubicin通通过过嵌入嵌入DNADNA，可以抑制
18、，可以抑制RNARNA和和DNADNA的合成，的合成，对对DNADNA的影响尤的影响尤为为明明显显，选择选择性地作用于性地作用于嘌嘌呤核苷。呤核苷。临临床用于急性粒床用于急性粒细细胞及急性淋巴胞及急性淋巴细细胞白血病等。胞白血病等。表柔比星表柔比星epirubicinepirubicin通通过过直接嵌入直接嵌入DNADNA核碱基核碱基对对之之间间，干，干扰转录过扰转录过程，阻止程，阻止mRNAmRNA的形成，从而的形成，从而抑制抑制DNADNA和和RNARNA的合成。的合成。临临床用于急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌床用于急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及多种及多种实实体体肿肿瘤。瘤。米托蒽米
19、托蒽醌醌mitoxantronemitoxantrone抑制抑制DNADNA和和RNARNA合成，抗瘤活性合成，抗瘤活性较较强强，心，心脏脏毒性小。毒性小。临临床用于治床用于治疗疗晚期乳腺晚期乳腺癌、非霍奇金病淋巴瘤和成人急性非淋巴癌、非霍奇金病淋巴瘤和成人急性非淋巴细细胞白血病复胞白血病复发发。丝丝裂霉素裂霉素C Cmitomycin Cmitomycin C在在细细胞内通胞内通过还过还原原酶酶活化后起作用，可使活化后起作用，可使DNADNA解聚，同解聚，同时时阻断阻断DNADNA的复制。的复制。临临床用于多种床用于多种实实体体肿肿瘤，特瘤，特别别是用于消化道癌。是用于消化道癌。三、激素类抗
20、肿瘤药三、激素类抗肿瘤药药药物名称物名称作用特点作用特点来曲来曲唑唑LetrozoleLetrozole通通过过抑制芳香化抑制芳香化酶酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿对肿瘤生瘤生长长的刺激作用。本品的刺激作用。本品选择选择性性较较高、治高、治疗疗指数指数较较高、抗高、抗肿肿瘤作用瘤作用较较强强。临临床上用于治床上用于治疗疗抗雌激素治抗雌激素治疗疗无效的晚期乳腺癌。无效的晚期乳腺癌。他莫昔芬他莫昔芬TamoxifenTamoxifen为为抗雌激素抗雌激素类药类药。与雌激素。与雌激素竞竞争雌激素受体，从而阻断雌激素争雌激素受体，从而阻断雌激素对对靶器靶器官
21、的作用而官的作用而发挥疗发挥疗效。效。临临床上是治床上是治疗绝经疗绝经后晚期乳腺癌的一后晚期乳腺癌的一线药线药物，物，还还用于各期乳腺癌、卵巢癌和子用于各期乳腺癌、卵巢癌和子宫宫内膜癌，并内膜癌，并为为手手术术后首后首选辅选辅助治助治疗药疗药物。物。对预对预防复防复发发和和缓缓解病情有明解病情有明显显效果。效果。伊伊马马替尼替尼ImatinibImatinib能抑制多条酪氨酸激能抑制多条酪氨酸激酶酶受体通路，用于治受体通路，用于治疗疗慢性粒慢性粒细细胞白血病急胞白血病急变变期，期，加速期或干加速期或干扰扰素治素治疗疗失失败败后的慢性期患者，不能手后的慢性期患者，不能手术术切除或切除或发发生生转
22、转移的移的恶恶性性肠肠胃道胃道间质肿间质肿瘤患者。瘤患者。吉非替尼吉非替尼GefitinibGefitinib为为一种表皮生一种表皮生长长因子受体酪氨酸激因子受体酪氨酸激酶酶抑制抑制剂剂。临临床上主要用于治床上主要用于治疗疗非非小小细细胞肺癌，被称胞肺癌，被称为为晚期非小晚期非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗的最后一道防的最后一道防线线。四、金属络合物类抗肿瘤药物四、金属络合物类抗肿瘤药物 顺铂顺铂顺铂顺铂 CisplatinCisplatin 临床上用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈临床上用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈临床上用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈临床上用于治疗膀胱癌、前列腺癌
23、、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等，是治疗部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等，是治疗部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等，是治疗部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等，是治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。由于作用机制不同，睾丸癌和卵巢癌的一线药物。由于作用机制不同，睾丸癌和卵巢癌的一线药物。由于作用机制不同，睾丸癌和卵巢癌的一线药物。由于作用机制不同，与氨甲喋呤、环磷酰胺等有协同作用，且无交叉与氨甲喋呤、环磷酰胺等有协同作用，且无交叉与氨甲喋呤、环磷酰胺等有协同作用，且无交叉与氨甲喋呤、环磷酰胺等有协同作用，且无交叉耐药性。耐药性。耐药性。耐药性。目标检测目标检测 填空题填空题1 1抗代谢抗
24、肿瘤药是用抗代谢抗肿瘤药是用 将代谢物的结构作细微的改变，使其与代谢将代谢物的结构作细微的改变，使其与代谢物竞争性地或非竞争性的与体内的酶作用，抑制酶的活性；或代替代物竞争性地或非竞争性的与体内的酶作用，抑制酶的活性；或代替代谢物，形成谢物，形成 ，导致细胞的死亡。，导致细胞的死亡。2 2某些癌症如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌等均与相应的某些癌症如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌等均与相应的 失调有关，失调有关，在这些肿瘤部位有较多在这些肿瘤部位有较多 受体，因此应用某些激素或其受体，因此应用某些激素或其 ，改变失，改变失调状态，可以抑制这些肿瘤生长。调状态，可以抑制这些肿瘤生长。3 3烷化剂又称为生
25、物烷化剂，在体内能形成烷化剂又称为生物烷化剂，在体内能形成 活泼中间体或其他具有活泼中间体或其他具有活泼活泼 基团的化合物，能与体内生物大分子，如基团的化合物，能与体内生物大分子，如DNADNA、RNARNA或某些或某些酶类中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基等）发生酶类中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基等）发生 结合，使它们丧失活性或使结合，使它们丧失活性或使DNADNA分子断裂，从而影响肿瘤细胞的生长。分子断裂，从而影响肿瘤细胞的生长。4 4氮芥类抗肿瘤药物的结构改造主要是载体部分的修饰，根据其结构可氮芥类抗肿瘤药物的结构改造主要是载体部分的修饰，根据其结构可以分为以分为 、等。等。5 5抗代谢抗肿瘤药物按结构可分为抗代谢抗肿瘤药物按结构可分为 、和和 三类。三类。简答题简答题1烷化剂按结构分为几类，各举一例说明。2抗肿瘤药物主要分为几类，各举一例说明。3写出氮芥类抗肿瘤药的结构通式？氮芥类药物就中常用的载体分哪些类型？4抗代谢物类抗肿瘤药分为哪些结构类型？5常用的天然抗肿瘤药物有哪些结构类型？