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1、第十五章 药物不良反应流行病学研究前 言药物能影响机体生理、生化和病理过程，可用于预防、诊断、治疗疾病，也可用于改善生命质量，提高健康水平。然而，药物也有其双重性，一方面能产生正面效应，另一方面也可能出现负面效应，即药物不良反应。目 录第一节 概述 第二节 流行特征与影响因素第三节 流行病学研究方法第四节 预防和控制第一节 概述 因用药引起的任何与用药目的不相符的、给病人带来不适或痛苦的不良事件。广义 一、药物不良反应（ADR）的概念正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。WHO国际药物监测合作中心的规定 在药品的正常用法、用量情况下出现的与治
2、疗目的无关的对人体有害或意外的反应。我国卫生部 药源性 药源性药源性危害 危害危害 药物不良反应以及不合理用药所致的药物毒副反应统称为药源性危害或药害，轻则引起身体不适，重则可以致命。药物不良事件 药物不良事件药物不良事件（ADE ADEADE）不良事件是指在药物治疗过程中出现的不利的临床事件，但该事件未必与药物有因果关系。不良事件包含临床新出现的偶然事件及不良反应。按其与药理作用有无关联而分为两类：A 型和B 型两类。（一）A型药物不良反应l又称剂量相关的不良反应，是指由于药物的药理作用增强所引起的不良反应l与剂量有关，一般情况下随剂量的增加药物不良反应加重l如镇静催眠药引起中枢神经抑制的不
3、良反应l特点：可预测、发生率高但死亡率低（二）B型药物不良反应l又称剂量不相关的不良反应，是指与药物常规药理作用无关的异常反应，可能与药物成分和患者的遗传或免疫因素有关l如青霉素引起的过敏性休克l特点：通常难以预测是否会在具体的病人身上出现，一般与用药剂量无关，发生率较低而死亡率较高二、药物不良反应的分类 新的ADR 分类方法 D类（给药反应）：反应由给药方式引起，它不依赖于成分的化学物理性质。给药方式不同会出现不同的ADR，改变给药方式，ADR消失。E类（撤药反应）：它是生理依赖的表现，只发生在停药或剂量减少后，再次用药症状改善。F类（家族性反应）：仅发生在由遗传因子决定的代谢障碍敏感个体中
4、的ADR，此类反应必须与人体对某种药物代谢能力的正常差异而引起的ADR相鉴别。新的ADR 分类方法 G类（基因毒性反应）：能引起人类基因损伤的ADR，如致畸、致癌等。H类（过敏反应）：他们不是药理学可预测的，且与剂量无关。必须停药。如光敏反应等。U类（未分类反应）：指机制不明的反应，如药源性味觉障碍等。新的ADR 分类方法 A类（扩大反应）：药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知，停药或减量可以部分或完全改善。B类（bugs反应）：由促进某些微生物生长引起的ADR，这类反应可以预测，它与A类反应的区别在于B类反应主要针对微生物。C类（化学反应）：该类反应取决于
5、赋形物或药物的化学性质，化学刺激是其基本形式，这类反应的严重程度主要取决于药物浓度，如静脉炎、注射部位局部疼痛外渗反应等可随已了解药物的化学特性进行预测。二、药物不良反应的分类 药物流行病学是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用学科。药物流行病学最初主要关注药物不良反应，但近些年来研究领域不断扩大，如从不良反应监测扩大到不良事件监测，从强调药物利用（drug utility）扩大到研究有益的药物效应以及药物疗效的卫生经济学评价等。三、药物流行病学第二节 流行特征与影响因素 一、流行特征（一）全球流行概况（二）我国流行概况1药物方面l药理作用 l药物的剂量、剂型和给药
6、途径l连续用药的时间 l药物的相互作用l药物的质量问题2机体方面 l种族和民族 l性别 l年龄l个体差异 l血型 l用药者的病理状态 营养状态3其他因素如许多食品、饮料中加入添加剂，在家畜、家禽的饲养中，饲料加入己烯雌酚、抗生素等，肉类中残留的药物有时引起不良反应。二、药物不良反应发生的影响因素第三节 流行病学研究方法 一、描述性研究（一）病例报告（二）横断面调查（三）生态学研究 二、分析性研究（一）病例对照研究（一）病例对照研究美国波士顿Vincent 纪念医院妇产科医生Herbst 发现 1966 1969 年收治7 例阴道腺癌患者 年龄15 22 岁过去年龄均大于25 岁7 例在15 2
7、2 岁之间7 例全是腺癌阴道癌占女性生殖系统癌的2%阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见研究背景 Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索 7例患者加上另一个医院例患者作为病例组 每个病人配4个对照，共32个对照 调查员用调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果研究方法（一）病例对照研究（一）病例对照研究研究结果（二）队列研究 口服避孕药与脑卒中关系的前瞻性队列研究研究背景：u脑卒中是口服避孕药罕见但又较为严重的不良反应，在OC上市不久就出现了与OC有关的患静脉血栓栓塞、脑卒中和心肌梗死的危险性增加的报道。u为了减少OC的副作用，近30年来，国内外在降低雌激素剂量到
8、降低孕激素剂量及改变剂型方面做了大量研究工作。u但一些流行病学研究结果提示低剂量OC亦可能升高脑卒中发病的危险性。（二）队列研究在国家“九五”攻关重点科技计划基金资助下，江苏省计划生育科学技术研究所、上海市计划生育科学研究所等单位用前瞻性队列研究的方法。于1997 年7 月至2000 年6 月在江苏太仓市和如东县25个乡镇随访比较44 408 名使用甾体激素避孕药（hormonal contraceptives,HC）和75 230 名使用宫内节育器(intrauterine device,IUD)妇女的脑卒中发病率。（二）队列研究 主要研究结果：（1）HC 队列出血型脑卒中的调整后发病率为3
9、4.74/10 万，是IUD 队列的2.72 倍（P 0.01）；HC 队列45 岁以下妇女出血型脑卒中的发病率明显高于IUD 队列；停用HC 10 年以上者出血型脑卒中发病危险度为2.17（1.16，4.06），仍显著高于IUD 使用者。（2）国产低剂量复方口服避孕药(combined oral contraceptives,COC),当前使用者中出血型脑卒中发病危险性为非使用者的3.60 倍（1.73,7.53），停用5 年以内发病危险度达3.09（1.26，7.57），但停用5 年以后发病危险度明显下降。（3）在国产COC 当前使用者中未发现梗塞型脑卒中发病率明显升高现象。（4）国产低剂
10、量COC 使用者中，高血压可能是出血型脑卒中最重要的危险性因素。结论：使用国产低剂量COC 的妇女出血型脑卒中发病危险性明显升高，其对出血型脑卒中发病的影响可持续到停用以后，应进一步研究口服避孕药与高血压对出血型脑卒中发病的影响。三、实验性研究 实验性研究，尤其是随机化对照试验是评价药物疗效和生物制品预防效果的根本方法，理论上可以用于药物不良反应的确证。但由于受伦理学的制约，实际应用有一定的局限性。第四节 预防和控制开展药物不良反应的报告和监测工作是预防与控制ADR的主要措施一、药物不良反应监测工作的发展l WHO于1968 年制订了一项有10 个国家参加的国际药物监测合作试验计划 收集和交流
11、药物不良反应报告，制定药物不良反应报表，药物不良反应术语，药品目录，发展计算机报告管理系统。l 1970 年WHO大会认为该合作试验计划已取得成功，决定在日内瓦设立永久性的组织，名为WHO药物监测中心。该中心于1971 年开始全面工作，1978 年迁至瑞典的东部城市乌普沙拉（Uppsala），称之为世界卫生组织国际药物监测合作中心（WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring）。l 1997 年WHO国际药物监测合作中心更名为乌普沙拉监测中心（Uppsala Monitoring Centre，UMC）并调整了内部组织机构
12、。l 自1968 年至2000 年全世界有66 个国家先后参加了WHO国际药物监测合作计划，其中正式成员国60 个，非正式成员国6 个，中国已于1998 年成为该计划的正式成员国。UMC 已收到来自这60 个正式成员国的ADR 报表200 余万份。一、药物不良反应监测工作的发展n 我国的ADR 监测工作始于20 世纪80 年代。n 1983 年卫生部起草了药品毒副反应报告制度n 1984 年国家颁布了中华人民共和国药品管理法n 1988 年在卫生部药政局领导下在京沪两市的10 所医院进行了药品不良反应监测报告试点工作；n 1990 年进行了第二期扩大试点工作，由京沪两市扩大至广东、湖北、黑龙江
13、以及解放军共14 所医院。n 目前，我国的药品不良反应监测报告系统正在逐步完善，卫生部药品不良反应监察中心于1989 年组建后，一些省市先后建立了省级中心。n 1997 年卫生部药政局将药品不良反应监测工作列为当年和今后相当一段时间内的重点工作n 1998 年参加WHO国际药物监测合作计划，成为该计划的成员国一、药物不良反应监测工作的发展n 卫生部组织起草了药品不良反应监测管理办法，1999 年11 月，该办法由卫生部和国家药品监督管理局共同发布。n 2001 年12 月1 日正式施行新修订的中华人民共和国药品管理法第71 条明确规定“国家实行药品不良反应报告制度”，标志着我国的药物不良反应监
14、测工作正式步入了法制化的轨道。n 2003 年9 月1 日，国家药品不良反应监测中心首次向社会公开发布了药品不良反应信息通报。n 2004 年3 月15 日，由中华人民共和国卫生部、国家食品药品监督管理局联合颁布的药品不良反应报告和监测管理办法正式实施。n 2007 年，国家食品药品监管局制定发布了药品安全性紧急事件处理工作程序，规范了应急处置的相关程序。n 2007 年12 月6 日，药品召回管理办法正式发布，充分体现药品安全企业第一责任人意识，标志着我国药品监督管理体系走向成熟。二、药物不良反应监测方法义务性监测 监测监测方法方法处方事件监测 重点医院监测 重点药物监测 轶事报告 自愿报告系统 三、药物不良反应的控制开展药物不良反应的报告和监测工作是主要措施，按照中华人民共和国药品管理法、药品不良反应报告和监测管理办法等相关法律法规进行不良反应的报告。谢谢Thank You