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1、第十五章第十五章 药物不良反应流行病学研究药物不良反应流行病学研究前 言药物能影响机体生理、生化和病理过程，可用于预防、药物能影响机体生理、生化和病理过程，可用于预防、诊断、治疗疾病，也可用于改善生命质量，提高健康诊断、治疗疾病，也可用于改善生命质量，提高健康水平。水平。然而，药物也有其双重性，一方面能产生正面效应，然而，药物也有其双重性，一方面能产生正面效应，另一方面也可能出现负面效应，即药物不良反应。另一方面也可能出现负面效应，即药物不良反应。目 录第一节第一节 概述概述 第二节第二节 流行特征与影响因素流行特征与影响因素第三节第三节 流行病学研究方法流行病学研究方法第四节第四节 预防和控
2、制预防和控制第一节第一节 概述概述 因用药引起的因用药引起的任何与用药目任何与用药目的不相符的、的不相符的、给病人带来不给病人带来不适或痛苦的不适或痛苦的不良事件良事件。广义广义 一、药物不良反应（一、药物不良反应（ADR）的概念）的概念正常剂量的药正常剂量的药物用于预防、物用于预防、诊断、治疗疾诊断、治疗疾病或调节生理病或调节生理机能时出现的机能时出现的有害的和与用有害的和与用药目的无关的药目的无关的反应。反应。WHO国际药物监测国际药物监测合作中心的规定合作中心的规定 在药品的正常在药品的正常用法、用量情用法、用量情况下出现的与况下出现的与治疗目的无关治疗目的无关的对人体有害的对人体有害或
3、意外的反应或意外的反应。我国卫生部我国卫生部 药源性药源性药源性危害危害危害 药物不良反应以及不合理用药所致的药物毒药物不良反应以及不合理用药所致的药物毒副反应统称为药源性危害或药害，轻则引起副反应统称为药源性危害或药害，轻则引起身体不适，重则可以致命。身体不适，重则可以致命。药物不良事件药物不良事件药物不良事件（ADEADEADE）不良事件是指在药物治疗过程中出现的不利的不良事件是指在药物治疗过程中出现的不利的临床事件，临床事件，但该事件未必与药物有因果关系。但该事件未必与药物有因果关系。不良事件包含临床新出现的偶然事件及不良反不良事件包含临床新出现的偶然事件及不良反应应。按其与药理作用有无
4、关联而分为两类：按其与药理作用有无关联而分为两类：A A型和型和B B型两类。型两类。（一）（一）A型药物不良反应型药物不良反应l又称剂量相关的不良反应，是指由于药物的药理作用增强所引起的不良反应又称剂量相关的不良反应，是指由于药物的药理作用增强所引起的不良反应l与剂量有关，一般情况下随剂量的增加药物不良反应加重与剂量有关，一般情况下随剂量的增加药物不良反应加重l如镇静催眠药引起中枢神经抑制的不良反应如镇静催眠药引起中枢神经抑制的不良反应l特点：可预测、发生率高但死亡率低特点：可预测、发生率高但死亡率低（二）（二）B型药物不良反应型药物不良反应l又称剂量不相关的不良反应，是指与药物常规药理作用
5、无关的异常反应，又称剂量不相关的不良反应，是指与药物常规药理作用无关的异常反应，可能与药物成分和患者的遗传或免疫因素有关可能与药物成分和患者的遗传或免疫因素有关l如青霉素引起的过敏性休克如青霉素引起的过敏性休克l特点：通常难以预测是否会在具体的病人身上出现，一般与用药剂量无关，特点：通常难以预测是否会在具体的病人身上出现，一般与用药剂量无关，发生率较低而死亡率较高发生率较低而死亡率较高二、药物不良反应的分类二、药物不良反应的分类 新的新的ADRADR分类方法分类方法 D类（给药反应）：反应由给药方式引起，它不依赖于成分的化学物理性质。类（给药反应）：反应由给药方式引起，它不依赖于成分的化学物理
6、性质。给药方式不同会出现不同的给药方式不同会出现不同的ADR，改变给药方式，改变给药方式，ADR消失。消失。E类（撤药反应）：它是生理依赖的表现，只发生在停药或剂量减少后，再类（撤药反应）：它是生理依赖的表现，只发生在停药或剂量减少后，再次用药症状改善。次用药症状改善。F类（家族性反应）：仅发生在由遗传因子决定的代谢障碍敏感个体中的类（家族性反应）：仅发生在由遗传因子决定的代谢障碍敏感个体中的ADR，此类反应必须与人体对某种药物代谢能力的正常差异而引起的，此类反应必须与人体对某种药物代谢能力的正常差异而引起的ADR相相鉴别鉴别。新的新的ADRADR分类方法分类方法 G类（基因毒性反应）：能引起
7、人类基因损伤的类（基因毒性反应）：能引起人类基因损伤的ADR，如致畸、致癌等。，如致畸、致癌等。H类（过敏反应）：他们不是药理学可预测的，且与剂量无关。必须停药。类（过敏反应）：他们不是药理学可预测的，且与剂量无关。必须停药。如光敏反应等。如光敏反应等。U类（未分类反应）：指机制不明的反应，如药源性味觉障碍等。类（未分类反应）：指机制不明的反应，如药源性味觉障碍等。新的新的ADRADR分类方法分类方法 A类（扩大反应）：药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药物或赋形剂的类（扩大反应）：药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知，停药或减量可以部分或完全改善。药理学
8、和作用模式来预知，停药或减量可以部分或完全改善。B类（类（bugs反应）：由促进某些微生物生长引起的反应）：由促进某些微生物生长引起的ADR，这类反应可以预测，这类反应可以预测，它与它与A类反应的区别在于类反应的区别在于B类反应主要针对微生物类反应主要针对微生物。C类（化学反应）：该类反应取决于赋形物或药物的化学性质，化学刺激是类（化学反应）：该类反应取决于赋形物或药物的化学性质，化学刺激是其基本形式，这类反应的严重程度主要取决于药物浓度，如静脉炎、注射部其基本形式，这类反应的严重程度主要取决于药物浓度，如静脉炎、注射部位局部疼痛外渗反应等可随已了解药物的化学特性进行预测。位局部疼痛外渗反应等
9、可随已了解药物的化学特性进行预测。二、药物不良反应的分类二、药物不良反应的分类 药物流行病学是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物流行病学是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用学科。药物的利用及其效应的一门应用学科。药物流行病学最初主要关注药物不良反应，但近些年来研药物流行病学最初主要关注药物不良反应，但近些年来研究领域不断扩大，如从不良反应监测扩大到不良事件监测，究领域不断扩大，如从不良反应监测扩大到不良事件监测，从强调药物利用（从强调药物利用（drug utilitydrug utility）扩大到研究有益的药物效）扩大到研究有益的药物效应以及药物疗效的卫生
10、经济学评价等。应以及药物疗效的卫生经济学评价等。三、药物流行病学三、药物流行病学第二节第二节 流行特征与影响因素流行特征与影响因素 一、流行特征一、流行特征（一）全球流行概况（一）全球流行概况（二）我国流行概况（二）我国流行概况1药物方面药物方面l药理作用药理作用 l药物的剂量、剂药物的剂量、剂型和给药途径型和给药途径l连续用药的时间连续用药的时间 l药物的相互作用药物的相互作用l药物的质量问题药物的质量问题2机体方面机体方面 l种族和民族种族和民族 l性别性别 l年龄年龄l个体差异个体差异 l血型血型 l用药者的病理状用药者的病理状态态 营养状态营养状态3其他因素其他因素如许多食品、饮料如许
11、多食品、饮料中加入添加剂，在中加入添加剂，在家畜、家禽的饲养家畜、家禽的饲养中，饲料加入己烯中，饲料加入己烯雌酚、抗生素等，雌酚、抗生素等，肉类中残留的药物肉类中残留的药物有时引起不良反应。有时引起不良反应。二、药物不良反应发生的影响因素二、药物不良反应发生的影响因素第三节第三节 流行病学研究方法流行病学研究方法一、描述性研究一、描述性研究（一）病例报告（一）病例报告（二）横断面调查（二）横断面调查（三）生态学研究（三）生态学研究 二、分析性研究二、分析性研究（一）病例对照研究（一）病例对照研究（一）病例对照研究（一）病例对照研究美国波士顿美国波士顿VincentVincent纪念医院妇产科医
12、生纪念医院妇产科医生HerbstHerbst发现发现 1966196619691969年收治年收治7 7例阴道腺癌患者例阴道腺癌患者 年龄年龄15152222岁岁过去年龄均大于过去年龄均大于2525岁岁7 7例在例在15152222岁之间岁之间7 7例全是腺癌例全是腺癌阴道癌占女性生殖系统癌的阴道癌占女性生殖系统癌的2%2%阴道腺癌仅占阴道癌的阴道腺癌仅占阴道癌的5%5%10%10%，非常罕见，非常罕见研究背景研究背景 HerbstHerbst对阴道腺癌危险因素进行探索对阴道腺癌危险因素进行探索 7 7例患者加上另一个医院例患者作为病例组例患者加上另一个医院例患者作为病例组 每个病人配每个病人
13、配4 4个对照，共个对照，共3232个对照个对照 调调查查员员用用调调查查表表对对病病例例、对对照照与与她她们们的的母母亲亲进进行行了调查，经统计学处理后的主要结果了调查，经统计学处理后的主要结果研究方法研究方法（一）病例对照研究（一）病例对照研究（一）病例对照研究（一）病例对照研究研究结果研究结果（二）队列研究（二）队列研究 口服避孕药与脑卒中关系的前瞻性队列研究口服避孕药与脑卒中关系的前瞻性队列研究研究背景：研究背景：u脑卒中是口服避孕药罕见但又较为严重的不良反应，在脑卒中是口服避孕药罕见但又较为严重的不良反应，在OCOC上市不久就出现了与上市不久就出现了与OCOC有关的患静脉血栓栓塞、脑
14、卒中和心有关的患静脉血栓栓塞、脑卒中和心肌梗死的危险性增加的报道。肌梗死的危险性增加的报道。u为了减少为了减少OCOC的副作用，近的副作用，近3030年来，国内外在降低雌激素剂年来，国内外在降低雌激素剂量到降低孕激素剂量及改变剂型方面做了大量研究工作。量到降低孕激素剂量及改变剂型方面做了大量研究工作。u但一些流行病学研究结果提示低剂量但一些流行病学研究结果提示低剂量OCOC亦可能升高脑卒中亦可能升高脑卒中发病的危险性。发病的危险性。（二）队列研究（二）队列研究在国家在国家“九五九五”攻关重点科技计划基金资助下，江攻关重点科技计划基金资助下，江苏省计划生育科学技术研究所、上海市计划生育苏省计划生
15、育科学技术研究所、上海市计划生育科学研究所等单位用科学研究所等单位用前瞻性队列研究前瞻性队列研究的方法。的方法。于于19971997年年7 7月至月至20002000年年6 6月在江苏太仓市和如东县月在江苏太仓市和如东县2525个乡镇随访比较个乡镇随访比较44 40844 408名使用甾体激素避孕药名使用甾体激素避孕药（hormonal contraceptives,HChormonal contraceptives,HC）和）和75 23075 230名使用宫名使用宫内节育器内节育器(intrauterine device,IUD)(intrauterine device,IUD)妇女的脑卒
16、中发妇女的脑卒中发病率。病率。（二）队列研究（二）队列研究主要研究结果：主要研究结果：（1 1）HCHC队列出血型脑卒中的调整后发病率为队列出血型脑卒中的调整后发病率为34.74/1034.74/10万，是万，是IUDIUD队列队列的的2.722.72倍（倍（P P 0.01 0.01）；）；HCHC队列队列4545岁以下妇女出血型脑卒中的发病率明岁以下妇女出血型脑卒中的发病率明显高于显高于IUDIUD队列；停用队列；停用HC 10HC 10年以上者出血型脑卒中发病危险度为年以上者出血型脑卒中发病危险度为2.172.17（1.161.16，4.064.06），仍显著高于），仍显著高于IUDIU
17、D使用者。使用者。（2 2）国产低剂量复方口服避孕药）国产低剂量复方口服避孕药(bined oral contraceptives,COC),(bined oral contraceptives,COC),当前当前使用者中出血型脑卒中发病危险性为非使用者的使用者中出血型脑卒中发病危险性为非使用者的3.603.60倍（倍（1.73,7.531.73,7.53），），停用停用5 5年以内发病危险度达年以内发病危险度达3.093.09（1.261.26，7.577.57），但停用），但停用5 5年以后发病危年以后发病危险度明显下降。险度明显下降。（3 3）在国产）在国产COCCOC当前使用者中未发现
18、梗塞型脑卒中发病率明显升高现当前使用者中未发现梗塞型脑卒中发病率明显升高现象。象。（4 4）国产低剂量）国产低剂量COCCOC使用者中，高血压可能是出血型脑卒中最重要的使用者中，高血压可能是出血型脑卒中最重要的危险性因素。危险性因素。结论：使用国产低剂量结论：使用国产低剂量COCCOC的妇女出血型脑卒中发病危险性明显升高，的妇女出血型脑卒中发病危险性明显升高，其对出血型脑卒中发病的影响可持续到停用以后，应进一步研究口服其对出血型脑卒中发病的影响可持续到停用以后，应进一步研究口服避孕药与高血压对出血型脑卒中发病的影响。避孕药与高血压对出血型脑卒中发病的影响。三、实验性研究三、实验性研究 实实验验
19、性性研研究究，尤尤其其是是随随机机化化对对照照试试验验是是评评价价药药物物疗疗效效和和生生物物制制品品预预防防效效果果的的根根本本方方法法，理理论论上上可可以以用用于于药药物物不不良良反反应应的的确证。确证。但由于受伦理学的制约，实际应用有一定的局限性。但由于受伦理学的制约，实际应用有一定的局限性。第四节第四节 预防和控制预防和控制开展药物不良反应的报告和监测开展药物不良反应的报告和监测工作是预防与控制工作是预防与控制ADRADR的主要措施的主要措施一、药物不良反应监测工作的发展一、药物不良反应监测工作的发展lWHOWHO于于19681968年制订了一项有年制订了一项有1010个国家参加的国际
20、药物监测合作试验计个国家参加的国际药物监测合作试验计划划收集和交流药物不良反应报告，制定药物不良反应报表，药物不收集和交流药物不良反应报告，制定药物不良反应报表，药物不良反应术语，药品目录，发展计算机报告管理系统。良反应术语，药品目录，发展计算机报告管理系统。l19701970年年WHOWHO大会认为该合作试验计划已取得成功，决定在日内瓦设立大会认为该合作试验计划已取得成功，决定在日内瓦设立永久性的组织，名为永久性的组织，名为WHOWHO药物监测中心。该中心于药物监测中心。该中心于19711971年开始全面工年开始全面工作，作，19781978年迁至瑞典的东部城市乌普沙拉（年迁至瑞典的东部城市
21、乌普沙拉（UppsalaUppsala），称之为世界卫），称之为世界卫生组织国际药物监测合作中心（生组织国际药物监测合作中心（WHO Collaborating Centre for WHO Collaborating Centre for International Drug MonitoringInternational Drug Monitoring）。）。l19971997年年WHOWHO国际药物监测合作中心更名为乌普沙拉监测中心（国际药物监测合作中心更名为乌普沙拉监测中心（Uppsala Uppsala Monitoring CentreMonitoring Centre，UMCUM
22、C）并调整了内部组织机构。）并调整了内部组织机构。l自自19681968年至年至20002000年全世界有年全世界有6666个国家先后参加了个国家先后参加了WHOWHO国际药物监测合国际药物监测合作计划，其中正式成员国作计划，其中正式成员国6060个，非正式成员国个，非正式成员国6 6个，中国已于个，中国已于19981998年成年成为该计划的正式成员国。为该计划的正式成员国。UMCUMC已收到来自这已收到来自这6060个正式成员国的个正式成员国的ADRADR报表报表200200余万份。余万份。一、药物不良反应监测工作的发展一、药物不良反应监测工作的发展n我国的我国的ADRADR监测工作始于监测
23、工作始于2020世纪世纪8080年代。年代。n19831983年卫生部起草了年卫生部起草了药品毒副反应报告制度药品毒副反应报告制度n19841984年国家颁布了年国家颁布了中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法n19881988年在卫生部药政局领导下在京沪两市的年在卫生部药政局领导下在京沪两市的1010所医院进行了药品不良所医院进行了药品不良反应监测报告试点工作；反应监测报告试点工作；n19901990年进行了第二期扩大试点工作，由京沪两市扩大至广东、湖北、年进行了第二期扩大试点工作，由京沪两市扩大至广东、湖北、黑龙江以及解放军共黑龙江以及解放军共1414所医院。所医院。n目前，我国
24、的药品不良反应监测报告系统正在逐步完善，卫生部药品目前，我国的药品不良反应监测报告系统正在逐步完善，卫生部药品不良反应监察中心于不良反应监察中心于19891989年组建后，一些省市先后建立了省级中心。年组建后，一些省市先后建立了省级中心。n19971997年卫生部药政局将药品不良反应监测工作列为当年和今后相当一年卫生部药政局将药品不良反应监测工作列为当年和今后相当一段时间内的重点工作段时间内的重点工作n19981998年参加年参加WHOWHO国际药物监测合作计划，成为该计划的成员国国际药物监测合作计划，成为该计划的成员国一、药物不良反应监测工作的发展一、药物不良反应监测工作的发展n卫生部组织起
25、草了卫生部组织起草了药品不良反应监测管理办法药品不良反应监测管理办法，19991999年年1111月，该月，该办法办法由卫生部和国家药品监督管理局共同发布。由卫生部和国家药品监督管理局共同发布。n20012001年年1212月月1 1日正式施行新修订的日正式施行新修订的中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法第第7171条明确条明确规定规定“国家实行药品不良反应报告制度国家实行药品不良反应报告制度”，标志着我国的药物不良反应监测，标志着我国的药物不良反应监测工作正式步入了法制化的轨道。工作正式步入了法制化的轨道。n20032003年年9 9月月1 1日，国家药品不良反应监测中心首次向社
26、会公开发布了日，国家药品不良反应监测中心首次向社会公开发布了药品不药品不良反应信息通报良反应信息通报。n20042004年年3 3月月1515日，由中华人民共和国卫生部、国家食品药品监督管理局联合颁日，由中华人民共和国卫生部、国家食品药品监督管理局联合颁布的布的药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法正式实施。正式实施。n20072007年，国家食品药品监管局制定发布了年，国家食品药品监管局制定发布了药品安全性紧急事件处理工作程药品安全性紧急事件处理工作程序序，规范了应急处置的相关程序。，规范了应急处置的相关程序。n20072007年年1212月月6 6日，日，药品召回管理
27、办法药品召回管理办法正式发布，充分体现药品安全企业第正式发布，充分体现药品安全企业第一责任人意识，标志着我国药品监督管理体系走向成熟。一责任人意识，标志着我国药品监督管理体系走向成熟。二、药物不良反应监测方法二、药物不良反应监测方法义务性监测义务性监测 监测监测监测监测方法方法方法方法处方事件监测处方事件监测 重点医院监测重点医院监测 重点药物监测重点药物监测 轶事报告轶事报告 自愿报告系统自愿报告系统 三、药物不良反应的控制三、药物不良反应的控制开展药物不良反应的报告和监测工作是主要措施，按照开展药物不良反应的报告和监测工作是主要措施，按照中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法、药品不良反应报告药品不良反应报告和监测管理办法和监测管理办法等相关法律法规进行不良反应的报告。等相关法律法规进行不良反应的报告。谢谢谢谢Thank You