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1、药物不良反应的定义 广义的定义：因用药引起的任何不良情况。其中包括超剂量给药、意外给药、蓄意给药、药物滥用、药物的相互作用所引起的各种不良后果。第1页/共92页WHO定义：在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能过程中，给予正常只能感剂量的药物时出现的任何有害的和与作用目的无关的反应。包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素质包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素质等。等。第2页/共92页卫生部药品不良反应监察中心定义：在正常用法用量情况下出现的与治疗目的无关的有害反应。（此定义排除了有意或意外的、过量用药或用药不当所致的不良反应，以消除报告人的疑
2、虑，增强他们的协作精神，便于报告制度的建立和工作的开展。）第3页/共92页有关的术语及定义 严重不良反应：指有严重危险、禁忌症、副作用或需预防的任何反应。主要是包括任何致死性的或危及生命的、致残的、导致或延长住院期的、致畸、致癌或过量的反应。第4页/共92页不良事件或不良体验：使用某种药物期间出现的任何不利的临床事件（包括偶发事件），但该事件未必与药物有因果联系。可疑不良反应：怀疑由药物引起的与防治目的无关的任何有害反应，通常在未坑顶因果关系之前，药物不良反应均可视为可疑不良反应。第5页/共92页非预期不良反应：性质和严重程度与文献标志或上市批文不一致，或者根据药物特性预料不到的不良反应。不良
3、临床事件：指对病人和医生来说发生于临床的任何不良情况。严重事件：指与死亡、需住院诊治、延长住院时间、持久或显著性残疾或失能、威胁生命等相联系的事件。严重不良体验：提示药物的明显危险性、禁忌症、不良反应或需加注意的任何体验。第6页/共92页非预期的不良体验：在性质、严重性或频率等方面均未被指明的任何不良体验。世界各个国家在引用药物不良反应监测有关术语定义方面不尽相同，我们可以通过种种对ADR的解释加深对药物不良反应的认识和理解。第7页/共92页药物不良反应的临床表现、特点与分类 过度作用：使用推荐剂量时出现的过强的药理作用。是由于机体对药物的敏感性而引起的（如降压药引起血压过低）。首剂效应：反应
4、较强烈类似过度反映，多为一过性。第8页/共92页 药品不良反应基本概念药品不良反应基本概念 副副作作用用（Side Side effecteffect）是是指指在在治治疗疗剂剂量量时时出出现现的的与与治治疗疗目的无关的不适反应。目的无关的不适反应。毒毒性性作作用用（Toxic Toxic effecteffect）由由于于病病人人的的个个体体差差异异，病病理理状状态态或或合合用用其其他他药药物物引引起起敏敏感感性性增增加加，在在治治疗疗量量时时出出现现的的毒毒性性反反应应。因因服服用用剂剂量量过过大大而而发发生生的的毒毒性性作作用用，不不属属于于药药物物的的不不良反应良反应 后遗反应（后遗反应
5、（After effectAfter effect）指停药后血药浓度已降至有指停药后血药浓度已降至有效浓度以下，但生物效应仍存在。效浓度以下，但生物效应仍存在。第9页/共92页 变变态态反反应应（Allergic Allergic effecteffect）药药物物刺刺激激机机体体而而发发生生的的不不正正常常的的免免疫疫反反应应。根根据据其其变变态态反反应应发发生生速速度度不不同同，分分为为速速发发型（型（、型）和迟发型（型）和迟发型（型）两类。型）两类。继继发发反反应应（Secondary Secondary effecteffect）由由于于药药物物的的治治疗疗作作用用所所引起的不良后果，
6、如二重感染、菌群失调。引起的不良后果，如二重感染、菌群失调。特特异异性性遗遗传传素素质质反反应应（Idionsyncratic Idionsyncratic reactionreaction）指指少少数数病病人人用用药药后后，发发生生与与药药物物本本身身药药理理作作用用无无关关的的反反应应。如如葡葡萄糖萄糖-6-6-磷酸脱氢酶缺乏者服伯氨喹啉发生溶血症。磷酸脱氢酶缺乏者服伯氨喹啉发生溶血症。三致作用（致癌、致畸和致突变）三致作用（致癌、致畸和致突变）第10页/共92页药物相互作用导致的不良反应 是药物不良反应的主要部分，由于合并用药引起的不良反应（同时或间隔一定时间内使用两种或两种以上药物）机
7、理复杂，药理作用不能用单个药物的作用来解释，而是药物与药物、药物与机体共同作用的结果第11页/共92页虽然药商在药物说明书中会标出药物配伍禁忌，但由于药物种类繁多，在临床试验中无法全部进行试验，因此在实际应用中将会出现各种各样的预想不到的不良反应，所以应该加强上市后的监察。第12页/共92页不良反应的分类 A型不良反应 由药物的药理作用增强所致，与剂量有关。特点：可以预测、发生率高、死亡率低。过度作用、首剂效应、副作用、毒性反应、撤药反应、继发反应、后遗小影、依赖性均属于A型不良反应。第13页/共92页A A型不良反应（量变型异常）的发病机理：型不良反应（量变型异常）的发病机理：药药物物的的吸
8、吸收收 ：如如脂脂溶溶性性药药口口服服后后在在小小肠肠吸吸收收多多，非非脂脂溶溶性药吸收的不完全。性药吸收的不完全。药物的分布：血流丰富的部位药物的分布和消除较快。药物的分布：血流丰富的部位药物的分布和消除较快。药药物物与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合：药药与与血血浆浆蛋蛋白白的的结结合合减减少少时时，血血中中游游离药浓度高、药效增加。离药浓度高、药效增加。药物与组织结合：药物与组织结合是引起药物与组织结合：药物与组织结合是引起A A型型ADRADR的原因之一。的原因之一。肾脏排泄：肾功差者，主要经肾排泄的药物易产生肾脏排泄：肾功差者，主要经肾排泄的药物易产生ADRADR。药物的生物转化：由于遗传
9、基因、个体差异而使药物在药物的生物转化：由于遗传基因、个体差异而使药物在肝内氧化、还原或水解受阻而发生肝内氧化、还原或水解受阻而发生ADRADR。a.a.药代动力学方面的原因药代动力学方面的原因第14页/共92页B型不良反应 与正常药理作用完全无关的异常反应，特点：难于预测，用常规毒理学筛选难于发现，发生率低，死亡率高。特应性反应、变态反应、致癌、只致畸属于此型不良反应。第15页/共92页B B型不良反应（质变型异常）的发病机理型不良反应（质变型异常）的发病机理a.a.药物因素药物因素药物有效成分的分解产物、杂质等药物有效成分的分解产物、杂质等b.b.病人因素病人因素特异性遗传因素特异性遗传因
10、素 B B型型ADRADR使一种与正常药理作用安全无关的异常反应，使一种与正常药理作用安全无关的异常反应，一般很难预测。常规毒理学筛选不能发现。发生率低，但一般很难预测。常规毒理学筛选不能发现。发生率低，但死亡率高。大多数药物过敏反应，包括死亡率高。大多数药物过敏反应，包括型（过敏性休克型（过敏性休克型）、型）、型（溶细胞型或细胞毒型）、型（溶细胞型或细胞毒型）、型（局部炎症或型（局部炎症或坏死反应）、坏死反应）、型（迟缓型细胞反应）。型（迟缓型细胞反应）。第16页/共92页C C型不良反应型不良反应 这类不良反应一般在长期用药后出现，潜伏期长，这类不良反应一般在长期用药后出现，潜伏期长，没有
11、明确的时间关系，由于药物作用使人体免疫能力和没有明确的时间关系，由于药物作用使人体免疫能力和综合抗病能力降低，使人类原有疾病的患病率增加综合抗病能力降低，使人类原有疾病的患病率增加,或者或者药物引起癌症，畸胎，染色体畸变等。药物引起癌症，畸胎，染色体畸变等。C C型不良反应的型不良反应的发病机理有些与癌症、畸胎的发病机理有关，有些尚在发病机理有些与癌症、畸胎的发病机理有关，有些尚在深入探讨中。深入探讨中。第17页/共92页三类药品不良反应的三类药品不良反应的区别区别 项目A型B型C型剂量有关无关正常潜伏期短不定长重现性能能不能遗传性无关显著可能体质无关有关可能有关家族性无关显著可能有关种族（民
12、族）性无关有关无关毒理筛选易难不定愈后一般良好不定不定第18页/共92页 影响ADR发生发展的因素 1.药物因素 药理作用：由药物本身的化学结构、药理活性所决定，一个药物具有引起不良反应的因素，但发生与否与多种因素有关。（如个体差异、疾病状况等）第19页/共92页药物杂质：如在青霉素的生产过程中，可产生青霉烯酸和青霉噻唑酸，它们是引起过敏性休克的物质。药物生产利用度改变 其它原因第20页/共92页2.机体因素 种族差异 性别 年龄 病理状况（疾病可使机体生理状态发生一系列的改变导致药物的吸收、结合、分布、转化、排泄都发生改变）。第21页/共92页遗传因素（遗传因素对药物的影响有：药物代谢动力学
13、缺陷，反映在药效学上的变异、药物动力学的缺陷使机体对药物的反应产生量和质的变异。第22页/共92页3.给药方法 给药途径（导致药物在体内的浓度不同、药效不同、不良反应也有轻重之别）给药间隔、时间 给药剂量、连续用药时间 体外配伍和给药速度 第23页/共92页4.药物相互作用 吸收过程的相互作用 竞争血浆蛋白的结合 代谢过程的相互作用 排泄过程的相互作用第24页/共92页个例药物不良反应的判断 应严格遵循临床医学的诊断步骤和思维方法，注重调查研究和收集资料、分析综合与提出诊断、反复实践与验证诊断。第25页/共92页ADR的判别诊断内容包括：病因鉴别诊断：内因（免疫、遗传、代谢）外因（环境、药物等
14、）病理形态诊断（病理解剖诊断）病理生理诊断（功能诊断）常用诊断方法：询问病史、体检、实验室检查以及一些特殊诊断方法。第26页/共92页ADR判断的要点 1.发生反应的潜伏期 2.鉴别诊断：询问病史和用药史 是单种药物引起还是多种药物相互作用 患者原疾病引起的可能性 手术和诊断手段造成后果的可能性 治疗方法的可能影响 安慰剂反应的可能性 上述几项因素综合作用的可能性 第27页/共92页3.从多种药物中找出致病药：从药物的鉴定、临床病理类型的引证、排除法、去激发与再激发，特殊试验方法着手。第28页/共92页ADR的发现与判断程序可疑ADR的发现与评价 为了提高ADR评价的质量，近年来应用一种详细的
15、单列病例报告，内容包括：病例报告的鉴定、病人特征、反应、药物信息、时间、对病例的综合评价分析、原始资料、报告发送人资料。不良情况药物不良情况药物不良反应第29页/共92页ADR因果关系的评估 一旦临床上判断为药物不良情况，就应评定其与药物之间的因果联系及其程度。从下列七个步骤进行系统鉴别：1.复习有关出版的文献 2.其它原因的鉴别（诊断、治疗引起、或原有疾病的并发症）3.事件的时间顺序 4.药物的浓度 第30页/共92页5.去激发（撤药）可疑药物被鉴别后，应终止药物治疗或减少剂量后评价反映的强度及持续时间。如果停药后反应消失或减轻，则因果关系的可能性大。第31页/共92页6.激发（暴露于药物）
16、除了反应严重的病例，对反应可能为剂量相关性的，应尽量征得患者的同意后，进行激发试验，或者慢慢地减少剂量。属于过敏反应者，可用皮肤试验来代替其它给药途径。有些具有严重免疫反应的药物，再激发可能带来更严重的后果，应避免用激发的方法。7.详细了解病人过去的有关反应第32页/共92页美国FDA制定的程序系统事件与药物的应用有时间联系吗？撤药了吗？撤药后事件减轻吗？做过激发试验吗？激发试验使反应加重了吗？因果关系非常可能是是是是是因果关系不存在因果关系可能存在因果关系可能存在是否有同时存在的疾病因果关系可能存在因果关系可能存在否否否否否否第33页/共92页ADR的判断标准 中国卫生部ADR监察中心制定的
17、原则：1.开始用药时间与可疑ADR出现有无合理的先后关系 2.可疑ADR是否符合该药品已知的ADR的类型 3.可疑ADR能否用并用药作用、病人的临床状况或其 它疗法的影响来解释。4.停药或减量后，可疑ADR是否消失或减轻 5.再次接触同样药品后，同样反应是否重新出现。第34页/共92页ADR5级判断参考表 标 准 肯定 很可能 可能 可疑 合理的时间顺序 是 是 是 是 已知药物的反应类型 是 是 是 否 去除原因可以改善 是 是 是或否 是或否 再次给药可重复出现 是？反应可有另外解释 否 否 是 否 不满足上述标准：不可能第35页/共92页ADR判断的常用方法 试验诊断方法 体内激发试验
18、皮肤试验 黏膜试验 被动转移试验法 体外试验方法 特殊性试验 非特异性试验 血清IgE总量及白细胞结合IgE总量测定 血清学试验组织致敏抗体检测迟发型过敏检测其它免疫试验特异性半抗原免疫复合物检测细胞毒性测定第36页/共92页问卷评分综合判断法 项项 目目是是否否不知道不知道记分记分1.以前对此种反应发表过结论性报告吗以前对此种反应发表过结论性报告吗 +1002.是应用可疑药物之后才出现是应用可疑药物之后才出现AE的吗的吗 +2-103.停药后或使用特异性拮抗剂后停药后或使用特异性拮抗剂后ADR有改善吗有改善吗 +1004.再次给药后再次给药后ADR又重现吗又重现吗 +2-105.有其它原因曾
19、在同一人身上引起此种有其它原因曾在同一人身上引起此种ACE吗吗 1+206.给安慰剂后，此种给安慰剂后，此种AE会重复吗会重复吗 -1+107.血液或其他体液中此可疑药的水平会中毒吗血液或其他体液中此可疑药的水平会中毒吗 +1008.增加剂量反应更重，反之较轻吗增加剂量反应更重，反之较轻吗 +1009.以往任一次暴露同一或类似药物、病人曾发生类似反应吗？以往任一次暴露同一或类似药物、病人曾发生类似反应吗？+10010.通过任一客观证据就可确定此通过任一客观证据就可确定此AE就是就是ADR +100ADR可能性记分第37页/共92页ADR8条标准评分表项目项目肯定肯定否否未知未知时间的相关性+1
20、-10临床用药经验+100相关既往史+100其它因素-1+20实验室证据+100停药反应+100激发反应+2-10专家意见+1-10l激发实验最能提高因果关系的力度第38页/共92页评定标准：710分 肯定 46分 很可能 13分 可能 0分 可疑统计学分析方法 贝叶斯鉴别诊断法 泊松分布判断法第39页/共92页四、ADR的监测范围1、我国ADR的报告范围（1）、对上市5年以内的药品和列国家重点监测的药品须报告其引起的所有可疑不良反应。（2）、对上市5年以上的药品主要报告引起的严重、罕见和新的不良反应。第40页/共92页2、WHO药品不良反应分类及报告范围（1）分类：量变性异常（A类）；质变性
21、异常（B类）；药物相互作用引起的不良反应；迟现性不良反应（“三致”作用）（2）报告范围：WHO监测中心要求医务人员和药品生产与供应人员报告药品不良反应应监测的范围主要为：未知的、严重的、罕见的、异乎寻常的、不可预测的；医生认为值得报告的；对新药则要求全面报告，不论该反应是否已在说明书中注明。第41页/共92页我国1999年11月25日颁布实施药品不良反应监测管理办法规定：1、国家药品监督管理局主管全国药品不良反应监测工作；2、各省、市、自治区建立药品不良反应监测工作专业机构，并主管辖区内药品不良反应监测工作；3、建立全国性药品不良反应监测网络系统；4、国家药品监督管理局会同卫生部负责制订药品不
22、良反应监测规章、标准、工作方针、政策和管理制度，并监督实施。五、我国ADR监测工作机构与 职责第42页/共92页药品不良反应监测专业机构负责药品不良反应负责药品不良反应监测技术工作，其主要任务是：（1）承担药品不良反应资料的收集、管理、上报工作，对下级专业机构进行业务指导；（2）承办药品不良反应监测信息网络的建设、运转和维护工作；（3）组织药品不良反应咨询工作；（4）组织药品不良反应教育、培训工作；（5）组织药品不良反应的技术交流工作；（6）组织药品不良反应监测方法的研究工作；（7）承担国家药品监督管理局委托的其他工作。第43页/共92页我国药品不良反应报告程序和要求：（1）对药品不良反应报告
23、实行逐级、定期报告制度，严重和罕见的药品不良反应须随时报告，必要时可越级报告；（2）药品生产经营企业和医疗保健机构必须严格监测本单位生产、经营、使用的药品不良反应发生情况。一经发现可疑不良反应，需进行详细记录、调查，按要求填写报表并按规定报告；（3）防疫药品、普查普治用药品、预防用生物制品出现的不良反应群体或个体病例，须随时向所在地卫生局（厅）、药品监督管理局、药品不良反应监测专业机构报告；（4）报告时限（略）。第44页/共92页六、如何开展ADR监测工作第45页/共92页（一）提高认识，消除对ADR工作的误解目前人们对ADR工作还存在着认识上的误区：1、害怕ADR与药品质量有关；怕负连带经济
24、责任；2、害怕ADR与医疗事故有关，怕承担责任，不愿报、不敢报，担心自己遇到麻烦；3、认为ADR工作是赔钱的买卖，没有认识到这项工作是从事医药行业的专业人员的义务和责任。实际上开展ADR工作是药品生产企业、药品经营企业认证和医疗机构等级评审的必备条件。第46页/共92页4、还有一个重要方面，就是药品生产厂家在这个问题上误区。在药品说明书上不能客观的反映药品不良反应，导致医务人员和病人不能够了解到药品的不良反应。如：壮骨关节丸的注意事项为：“本品未发现明显的毒副作用，但肝肾功能不良者慎用。”但据报道，1981年以来，该药已发生上百例肝损害病人，还有高血压、过敏性不良反应。口服酮康唑制剂，必须在院
25、治疗，随时监测肝功能，但是西安杨森原来生产的酮康唑胶囊说明书上就没有注明这一点，导致多起肝坏死的发生。第47页/共92页 医疗机构如何开展药品不良反应监测工作：医疗机构如何开展药品不良反应监测工作：（一一）成成立立药药品品不不良良反反应应监监测测领领导导小小组组，建建立立药药品品不不良良反反应应监监测测网络；网络；（二）（二）确定专职确定专职ADRADR报告员；报告员；（三）（三）做好教育和培训工作；做好教育和培训工作；（四）（四）药师下临床；药师下临床；(五五)把把ADRADR监测工作与指导临床合理用药结合起来监测工作与指导临床合理用药结合起来;(六六)加强药品不良反应信息工作。加强药品不良
26、反应信息工作。这六条是开展这六条是开展ADRADR监察工作的条件。监察工作的条件。第48页/共92页（一）建立药品不良反应监测网络（一）建立药品不良反应监测网络 临床科临床科ADRADR报告员报告员 院外院外ADRADR信息收集信息收集药师护师医师患者及亲属学术会议各地ADR监测中心计算机联网查询报刊杂志医药公司上级ADR通报 医院药品不良反应监测领导小组医院药品不良反应监测领导小组医院医院ADRADR专家咨询室专家咨询室 医院医院ADRADR监测室监测室第49页/共92页（二）确定专职ADR报告员1、在医院只要有药品使用和与药品使用有关的科室，都应确定专职ADR报告员（医、护、药、技）；2、
27、这些ADR报告员必须保持与患者有良好的沟通和联系，当然也要注意沟通的技巧和方法；3、有条件单位，应建立药历，建立药历一是对住院病人和相对固定的门诊患者，二是对使用新药或国家指定需要监测的药品病人。做到有的放矢，利于ADR的发现和ADR报告的收集；4、应建立对ADR监测报告工作突出的科室和个人激励措施。抓好这项工作既抓好这项工作既可提高医疗质量，又体现了服务态度的改善。第50页/共92页（三）做好ADR监测员的培训工作培训的对象应包括药学专业和所有医务人员；培训的目的是使接受培训者提高ADR监测意识，发挥监测的主动性，并掌握ADR的报告方法；培训内容包括国家关于ADR监测报告的法律法规、ADR概
28、念的界定、ADR的分类、常用ADR监测的方法和程序、对严重ADR事件的分析等。第51页/共92页（四）药师下临床药师下临床是做好ADR工作的关键，这在一些发达国家和国内一些医院已经形成了制度。其好处是：1、药师可以面对面地听取和收集医护人员及病人在用药中所出现的问题；2、能有效地防止和减少药品不良反应的发生，尤其是一些药品的已知不良反应，更不应该发生；3、可以提高病人对药物治疗地依从性；4、有利于提高药学技术人员的专业素质；5、有助于提高药学技术人员在临床治疗中的地位。第52页/共92页（五）把ADR监测工作与指导临床合理用药结合起来当前，医院药学中的临床药学已向药疗保健（P.C）、药物监护方
29、向发展，临床药师已从过去提供合理用药的咨询性服务转向参与治疗过程，负有一定医疗责任。这是医院药学发展的方向。结合治疗药物监测（血药浓度监测、药物相互作用监测），加强对特殊人群和特殊药品的ADR监测。做好临床药学服务工作。1、严格掌握适应症、禁忌症正确选用药物；2、注意药物相互作用；3、制订合理用药方案（量效关系、剂型、给药时间、给药途径）等。第53页/共92页（六）加强ADR信息工作1、广泛收集、整理ADR信息，建立医院ADR信息数据库；2、编发院内药讯，实现全院的信息互动，定期向临床介绍新药，报道新发现的不良反应，分析不合理用药实例，解答临床提出的问题；3、根据医院应用药品的状况，制订医院重
30、点药品不良反应监测目录，与建立病人药历结合起来，做到重点监测，兼顾一般。第54页/共92页药品不良反应咨询时应坚持如下原则：1、对药品有反应异常需要咨询时（治疗反应异常或出现药品不良反应），可针对病人的疑虑、恐惧心理加以疏导、解释，适当提出处理办法；2、按药品说明书或权威著作已有记载的该药不良反应部分进行解释，尽可能地判断药品不良反应的发生原因；3、咨询时，必须冷静、沉着，态度应积极、热情，要掌握好沟通与对话的技巧；4、对需要作进一步观察和检验的不良反应，必须慎重，不能枉加评判；5、注意收集不良反应发生前后的一手原始资料，及时做好记录，以求证实后，能准确地填写药品不良反应报告。第55页/共92
31、页国家近期公布的重点ADR监测的药物：1、感冒通：警惕出血性不良反应（血尿）；2、龙胆泻肝制剂：当心肾损害；3、阿斯咪唑片：引起过敏发应和心血管系统反应；4、酮康唑片：肝损害；5、安乃近（片、针）：引起虚脱性休克；6、甲紫溶液：可能致癌、有体外诱导细胞突变作用；7、脑蛋白水解物注射液：寒战、高热、皮疹和过敏性休克；8、噻氯匹啶片：引发再生障碍性贫血：9、氯氮平片：（）骨髓功能，降低粒细胞：第56页/共92页10、右旋糖酐40：过敏性休克、肺水肿：11、甘露聚糖肽注射液：皮疹、寒战、发热、胸闷、呼吸困难;12、葛根素注射液：过敏性皮疹、哮喘、休克：13、穿琥宁注射液：药疹、血管性刺痛、胃肠不适、
32、呼吸困难、寒战、发热、过敏性休克、血小板减少：14、参脉注射液：过敏性休克和呼吸困难；15、胃复安（片、针）：锥体外反应（震颤、共济失调）；16、鱼腥草注射液：红斑腥皮疹、全血细胞减少；17、安痛定注射液：血细胞减少、过敏性休克等；18、碘化油胶丸：头痛头晕、低热、恶心、腹痛；19、卡马西平片：多型性红斑型药疹等。第57页/共92页20、阿米卡星注射液（丁安卡那）：听力下降、血尿、过敏性休克、心跳骤停等21、林可霉素注射液（洁霉素）：致患者出现呼吸困难。22、环丙沙星注射液：皮肤损害、静脉炎、精神异常、消化系统症状等。24、克林霉素注射液（林可霉素衍生物）：皮肤损害、呼吸困难、消化系统症状等。
33、第58页/共92页近期文献报道较多的存在ADR的药物举例：1、关节壮骨丸：肝损害；2、双黄连注射液：过敏、白细胞减少；3、喹诺酮类：中枢神经系统发应（诱发癫痫大发作）：4、莪术油注射液：过敏性休克；5、心得安片：诱发肝性脑病；6、七叶皂甙钠：急性肾功能不全、呼吸困难；7、促红细胞生长素：可致单纯性红细胞再生性贫血；8、清开灵注射液：剥脱性皮炎、高热、寒战第59页/共92页七、ADR监测与合理用药第60页/共92页1、合理用药的概念：在非洲肯尼亚首都内罗毕召开的国际合理用药专家研讨会上提出：“合理用药要求：对症开药，供药适时，价格低廉，配药准确，以及剂量、用药间隔和时间均正确无误，药品必须有效，
34、质量合格，安全无害。”完整的定义就是：以当代药物和疾病的系统知识和理论为基础，安全、有效、经济、适当地使用药物就是合理用药。其中“适当”应包括：适当的用药对象、适当的药物、适当的时间、适当的剂量、适当的给药途径和适当的治疗目标。合理用药是临床药学工作的主要内容。第61页/共92页 2 2、临床药学工作与药品不良反应监测临床药学工作与药品不良反应监测 我们所从事的临床药学工作，也就是临床药师每天所面我们所从事的临床药学工作，也就是临床药师每天所面临的工作，包括以下四个方面的内容：临的工作，包括以下四个方面的内容：治疗药物监测；新药的治疗药物监测；新药的临床试验；药物不良反应监测和合理用药咨询。临
35、床试验；药物不良反应监测和合理用药咨询。前二项工作要前二项工作要在有一定规模和大型综合性医院才能开展，而后两项工作则在在有一定规模和大型综合性医院才能开展，而后两项工作则在基层单位就能开展，我们临床药师的工作不仅仅是检查处方的基层单位就能开展，我们临床药师的工作不仅仅是检查处方的配伍禁忌，主要的工作应该是宣传合理用药，收集配伍禁忌，主要的工作应该是宣传合理用药，收集ADRADR信息。信息。我想从以下几个方面来解释临床药学中我想从以下几个方面来解释临床药学中ADRADR监测工作的实际监测工作的实际意义。意义。第62页/共92页 （1 1）药品不良反应监测与治疗药物监测）药品不良反应监测与治疗药物
36、监测 在临床治疗中，许多在临床治疗中，许多治疗指数低治疗指数低的药物，的药物，治疗窗与中治疗窗与中毒界限接近毒界限接近的药物，需长期服用且毒副反应重的药物，比的药物，需长期服用且毒副反应重的药物，比如如强心甙强心甙类，如洋地黄；类，如洋地黄；抗癫痫类药抗癫痫类药，如苯妥英，丙戊酸，如苯妥英，丙戊酸，卡马西平；卡马西平；免疫抑制剂免疫抑制剂，如，如CsACsA，普乐可复，甲氨蝶呤等，普乐可复，甲氨蝶呤等等许多种药。我们在对服用这些药物的病人进行血药浓度等许多种药。我们在对服用这些药物的病人进行血药浓度检测时，就是为了给病人提出个体化用药方案，在达到有检测时，就是为了给病人提出个体化用药方案，在达
37、到有效治疗的同时而减少药物的不良反应。效治疗的同时而减少药物的不良反应。第63页/共92页典型病例举例：典型病例举例：一男性病人，一男性病人，7373岁，患慢性支气管炎岁，患慢性支气管炎1010余年。患者院外两余年。患者院外两次因次因 哮喘发作而静滴氨茶碱，不久出现恶心、呕吐、心里难哮喘发作而静滴氨茶碱，不久出现恶心、呕吐、心里难受诊断为氨茶碱过敏。入院后从低剂量受诊断为氨茶碱过敏。入院后从低剂量0.1MG/0.1MG/次，次，1 1次次/日用日用起，至起，至0.1G/0.1G/次，次，2 2次次/日，稳态血药浓度日，稳态血药浓度4.0MG/L4.0MG/L，患者病，患者病情好转，无不适。故推
38、翻情好转，无不适。故推翻“氨茶碱过敏的诊断氨茶碱过敏的诊断”，后继续加量，后继续加量至至0.1G/0.1G/次，次，3 3次次/日，病人又出现恶心呕吐，提示患者对氨日，病人又出现恶心呕吐，提示患者对氨茶碱敏感，药品治疗范围偏低所致。建议减量，维持稳态血药茶碱敏感，药品治疗范围偏低所致。建议减量，维持稳态血药浓度在浓度在4.0MG/L4.0MG/L左右，再未发生不良反应，一个月后出院。左右，再未发生不良反应，一个月后出院。第64页/共92页 另另外外从从病病理理角角度度讲讲：临临床床上上需需要要作作血血药药浓浓度度监监测测的的一一般般有以下几种情况：有以下几种情况：(1)(1)长期用药（积蓄、反
39、应降低、其他因素）；长期用药（积蓄、反应降低、其他因素）；（2 2）合并用药（药动学发生改变，如地高辛与异搏定）；合并用药（药动学发生改变，如地高辛与异搏定）；（3 3）特特殊殊人人群群用用药药（心心、肝肝、肾肾、胃胃、老老人人、儿儿童童、孕妇和哺乳期妇女）。孕妇和哺乳期妇女）。2.2.药品不良反应监测与新药临床试验药品不良反应监测与新药临床试验 我国新药审批办法规定，上市前药品必须在卫生部指定我国新药审批办法规定，上市前药品必须在卫生部指定的医院进行的医院进行期临床试验。期临床试验。第65页/共92页 3.3.药品不良反应监测与合理用药药品不良反应监测与合理用药 在在日日常常工工作作中中，经
40、经常常遇遇到到一一些些医医护护人人员员有有关关用用药药的的咨咨询询的的，相相当当一一部部分分都都是是用用药药后后出出现现了了一一些些不不良良反反应应而而寻寻求求帮帮助助。我我们们知知道道抗抗高高血血压压药药物物中中有有一一类类叫叫做做转转换换酶酶抑抑制制剂剂的的降降压压药药物物，像像卡卡托托普普利利、依依那那普普利利、培培哚哚普普利利等等，这这类类药药物物有有一一种种明明显显的的副副作作用用就就是是咳咳嗽嗽，而而且且晚晚间间症症状状特特别别明明显显，有有时时病病人人因因剧剧烈烈的的干干咳咳而而影影响响睡睡眠眠造造成成血血压压升升高高。这这种不良反应可以直接影响病人的治疗。种不良反应可以直接影响
41、病人的治疗。第66页/共92页 因此在临床治疗过程中，合理的选用药因此在临床治疗过程中，合理的选用药物，尽量少地联合、重复给药，严格掌握用药物，尽量少地联合、重复给药，严格掌握用药剂量和给药时间，避免长疗程用药是减少药物剂量和给药时间，避免长疗程用药是减少药物不良反应和药源性疾病发生、发现和预防药物不良反应和药源性疾病发生、发现和预防药物流行病的主要手段。流行病的主要手段。第67页/共92页 4 4、特殊人群的安全用药问题特殊人群的安全用药问题 所所谓谓特特殊殊人人群群指指的的是是包包括括新新生生儿儿和和婴婴幼幼儿儿在在内内的的儿儿童童、老老年年人人和和孕孕妇妇。由由于于这这些些人人群群的的生
42、生理理机机能能都都各各有有其其特特点点，用用药药不不当当极极易易发发生生药药物物不不良良反反应应。尤尤其其是是老老人人。据据不不完完全全统统计计，不不良良反反应应者者中中有有1/4-1/31/4-1/3的的老老人人。据据报报道道，在在住住院院患患者者中中，8080岁岁的的老老人人不不良良反反应应的的发发生生率率为为25%25%，41415050岁岁为为11.8%11.8%，10103030岁岁仅仅3%3%，掌掌握握最最佳佳的的用用药药剂剂量量，是是减减少少老老人人ADRADR的的最最好好手手段段。老老年年人人病病多多、用用药药种种类类多多、药药物物相相互互作作用用常常给给老老人人带带来来许许多
43、多不不良良反反应应，所所以以用用药药时时一一定定要衡权利弊，选择合适的药物。要衡权利弊，选择合适的药物。第68页/共92页 小儿小儿用药和老人、成人都不相同，因其生理特用药和老人、成人都不相同，因其生理特点，首过消除能力低，使得一些药物容易产生不良反点，首过消除能力低，使得一些药物容易产生不良反应（如氯霉素造成灰婴综合症、新生霉素致高胆红素应（如氯霉素造成灰婴综合症、新生霉素致高胆红素血症、磺胺类致葡萄糖醛酸酶缺乏的新生儿出现溶血血症、磺胺类致葡萄糖醛酸酶缺乏的新生儿出现溶血等）。另外小儿的治疗用药多选用静脉给药。要警惕等）。另外小儿的治疗用药多选用静脉给药。要警惕高渗药物导致的高渗血症的危险
44、性，因高渗血症可引高渗药物导致的高渗血症的危险性，因高渗血症可引起致命的颅内出血的坏死性肠炎。新生儿的体液量大，起致命的颅内出血的坏死性肠炎。新生儿的体液量大，约占体重约占体重80%80%，脂肪含量低，蛋白结合率低，在使用，脂肪含量低，蛋白结合率低，在使用一些药物时要格外注意。一些药物时要格外注意。第69页/共92页 孕孕妇妇的的安安全全用用药药不不仅仅局局限限于于保保护护胎胎儿儿，防防止止流流产产和和早早产产，更重要的是早孕期中防止用药的致畸和致突变作用。更重要的是早孕期中防止用药的致畸和致突变作用。已证实下列药物对胎儿具有致畸性：已证实下列药物对胎儿具有致畸性：乙乙醇醇、烷烷化化剂剂（百百
45、消消安安、氮氮芥芥、环环磷磷酰酰胺胺等等）、抗抗代代谢谢药药（甲甲氨氨喋喋呤呤、5-FU5-FU、6-MP6-MP等等）、一一氧氧化化碳碳、香香豆豆素素类类抗抗凝凝剂剂、乙乙芪芪酚酚、碳碳酸酸锂锂、汞汞制制剂剂、青青霉霉胺胺、苯苯妥妥英英钠钠、视视黄黄酸酸、三三甲甲双双酮酮、沙沙利利度度胺胺（反反应应停停）、四四环环素素类类、丙丙戊戊酸酸等。等。第70页/共92页 根据以上所述，对孕妇来说，绝对安根据以上所述，对孕妇来说，绝对安全的药物几乎没有，因此，不少人提出在全的药物几乎没有，因此，不少人提出在早孕的头三个月内，以不用任何药物为上早孕的头三个月内，以不用任何药物为上策。策。当然还有当然还有
46、心血管、肝、肾、胃病心血管、肝、肾、胃病患者患者的合理用药问题，这里就不赘述。的合理用药问题，这里就不赘述。第71页/共92页 临床常见的因不良反应引发的药源性疾病举例临床常见的因不良反应引发的药源性疾病举例 1 1、变态反应、变态反应 也叫做药物超敏性反应，是指有易感性也叫做药物超敏性反应，是指有易感性的个体在用的个体在用药过程中，被某种药物或其代谢产物致敏，产生特异性药过程中，被某种药物或其代谢产物致敏，产生特异性抗体或致敏淋巴细胞，当再次应用该药时（抗原的再暴抗体或致敏淋巴细胞，当再次应用该药时（抗原的再暴露），发生的特异性免疫反应。由此产生的临床症状与露），发生的特异性免疫反应。由此产
47、生的临床症状与该药的药理学作用完全无关。这种药物作为抗原或半抗该药的药理学作用完全无关。这种药物作为抗原或半抗原引发的变态反应称为药物变态反应。原引发的变态反应称为药物变态反应。第72页/共92页类型 免疫物质 病理变化 临床表现 皮试时间 型即发型 IgE(IgG也参与)毛细血管扩张、通透性增加、支气管平滑肌痉挛 过敏性休克、哮喘、荨麻疹、过敏性肠炎、皮炎等 30min 型细胞毒型 IgG与IgM 血细胞溶解 溶血性贫血、白细胞减少症、血小板减少症 型免疫复合物型 抗原抗体复合物（IgG,IgM）炎症（多核白细胞）血清病、肾小球肾炎、变应性血管炎、全身性红斑狼疮等 424h 型迟发型 致敏淋
48、巴细胞 炎症（单核细胞）亚急性甲状腺炎、变应性脑炎、异体组织排斥、接触性皮炎等 2472h 变变 态态 反反 应应 的的 四四 个个 基基 本本 类类 型型 第73页/共92页2、药物性猝死过敏性导致猝死：抗生素、抗肿瘤药、胸腺素等生物制剂和某些中药注射剂；抑制呼吸中枢导致猝死：安定、氯丙嗪、安眠酮、胃复安等；引起心律失常导致猝死：胺碘酮、奎尼丁等噎食窒息导致猝死：氯丙嗪、奋乃静等抗精神病药；体位性低血压休克导致猝死：氯丙嗪、三氟拉嗪、利血平等；第74页/共92页3、药源性危象高血压危象：如新福林（去氧肾上腺素）眼水，有报道可引起高血压危象及蛛网膜下腔出血；可乐宁、硝苯吡啶突然停药，会引起血压
49、反跳；还有苯丙醇胺等；急性骨髓再生障碍危象：氯霉素、磺胺类、保泰松、氨基比林和某些抗肿瘤药等；溶血性危象：某些抗生素（头孢类、磺胺类、呋喃类、利福平、异烟肼等）、抗疟药、降糖药（甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、胰岛素）、其它（奎尼丁、普鲁卡因酰胺、氨苯蝶啶、丙磺舒等）；血小板危象：磺胺类、保泰松、消炎痛、头孢类抗生素、抗疟药、抗结核药、利尿药、抗凝血药等。第75页/共92页4、药源性综合症阿斯综合症：又称急性心源性缺氧综合症，有抗心律失常药（胺碘酮、洋地黄类、维拉帕米、奎尼丁、普鲁卡因酰胺等）；吩噻嗪类；锑剂；氯喹；中药乌头、附子和雪上一枝蒿等；流感样综合症：左旋咪唑、利福平、干扰素、聚肌胞、甲氰咪胍、
50、反式维甲酸等；肿瘤溶解综合症：长春新碱、鬼臼乙甙、环磷酰胺、强的松、生物应答调节剂（aIFN）;脑炎脑病综合症：疫苗和抗毒血清、青霉素、异烟肼、氯丙嗪、苯妥英钠、四咪唑等；戒酒硫样反应：头孢菌素、甲硝哒唑、呋喃唑酮；溶血尿毒综合症：丝裂霉素等；柯兴综合症：强的松等肾上腺皮质激素。第76页/共92页药物不良反应实例图片第77页/共92页环丙沙星致皮下出血第78页/共92页蝮蛇抗栓酶致出血第79页/共92页蝮蛇抗栓酶致出血第80页/共92页蝮蛇抗栓酶致出血第81页/共92页环丙沙星致光敏性皮炎第82页/共92页环丙沙星致光敏性皮炎第83页/共92页尼达尔加心律平致皮肤反应第84页/共92页尼达尔加