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1、第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents定义及内容n内容:n第一节、解热镇痛药 Antipyretic Analgesicsn第二节、非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents第一节 解热镇痛药Antipyretic Analgesics定义及内容n解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常，对正常体温没有影响。n前列腺素（Prostaglandin，PG）为导致发热的物质，解热镇痛药抑制下丘脑Prostaglan
2、din的合成。n分类：水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类。花生四烯酸的代谢途径阿司匹林 Aspirinn化学名：2（乙酰氧基）苯甲酸。n又名：乙酰水杨酸n2-(Acetyloxy)benzoic acid阿司匹林的历史n1838年，Salicylic Acid首次从植物中提取出来。n15世纪就有咀嚼柳树皮可以减轻疼痛的记载。n1860年Kolbe首次合成Salicylic Acid。n1875年水杨酸作为解热镇痛药在临床应用。n1886年水杨酸苯酯应用于临床。n1853年乙酰水杨酸已合成，1899年才用于临床。n阿司匹林解热作用比水杨酸强，而且副作用较低，在体内产生水杨酸代谢物。Aspirin 的作用
3、模式nAspirin为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂。AspirinSalicylic AcidH2OCH3COOH乙酰基转移到环氧化酶上环氧化酶（活性形式）乙酰环氧化酶（非活性）阿司匹林的制备n合成：以水杨酸为原料，在硫酸催化下用醋酐乙酰化制得。3、合成 以水杨酸为原料，醋酐为酰化剂，在硫酸催化下，进行乙酰化反应即得本品。实验室里用浓硫酸作为催化剂，可在较低温度下进行反应，通常在5060的水浴上加热，约半小时即可完成反应，但难以洗脱硫酸根离子。工业上采用醋酸催化，反应温度高（7080）、时间久（8小时），但可以排除杂质硫酸根离子。阿司匹林的代谢nAspirin的代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸
4、的结合物，并与此种形式排出体外。Glycin阿司匹林Acetylsalicylic acid水杨酸Salicylic acid水杨酸甘氨酰Salicylglycine水杨酸葡萄糖醛酸Glucuronide水杨酸葡萄糖醛酸Glucuronide底下两产物名称一样对乙酰氨基酚 Paracetamol n化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺n(N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide)n商品名：扑热息痛。苯胺类解热镇痛药发展历史苯胺类解热镇痛药发展历史乙酰苯胺 退热冰Acetanilide非那西丁Phenacetin 1887年使用 毒性大扑热息痛 Paracetamol 1893年上
5、市 一直沿用扑热息痛的合成n对硝基苯酚经还原得到氨基酚，再经醋酸酰化得到本品。Fe，HCIHAc对乙酰氨基酚的代谢途径肾排泄引起肝坏死、肾衰竭第二节 非甾体抗炎药Nonsterodial Anti-inflammatory Agents定义和内容n炎症是机体对感染的一种防御机制，主要表现为红肿、疼痛等。n该类药用于治疗胶原组织疾病，如风湿、类风湿、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。n除苯胺外，解热镇痛药多具有抗炎作用。非甾体抗炎药分类n吡唑酮类：羟布宗n吲哚乙酸类：吲哚美辛、舒林酸n邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸、甲氯酚那酸n1，2苯并噻嗪类：吡罗昔康、美罗昔康n苯乙酸类：双氯
6、芬酸钠、托美丁、氯那唑酸n芳基丙酸类：布洛芬、氟比洛酚、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬吡唑酮类羟布宗 （羟基保泰松）Oxyphenbutazone吲哚乙酸类吲哚美幸 Indomethacin舒林酸 Sulindac邻氨基苯甲酸类甲芬那酸 Mefenamic Acid甲氯酚那酸 Meclofenamic Acid1、2-苯并噻嗪类吡罗昔康 Piroxicam美洛昔康 Meloxicam苯乙酸类双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium托美丁 Tolmetin氯那唑酸 Lonazolac芳基丙酸类布洛芬 Ibuprofen氟比洛芬 Flurbiprofen萘普生 Naproxen非诺洛芬 Fenop
7、rofen酮替芬 Ketoprofen一、吡唑酮类羟布宗 （羟基保泰松）Oxyphenbutazone一、吡唑酮类发展历程 1884年德国化学家合成了安替比林，然后合成了氨基比林，其解热镇痛作用较Antipyrine 优良，且无胃刺激性，曾广泛用于临床，但后来发现二者均可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症，尔后各国相继淘汰。安替比林 Phenazone氨基比林 Aminophenazone都可以引起白细胞减少和粒细胞缺乏症结构类型:吡唑酮类有5-吡唑酮和3，5吡唑烷二酮两种类型一、吡唑酮类发展历程安乃近 Metamizole Sodium为了寻找水溶性更大的药物，氨基比林引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，
8、得到了安乃近。安乃近虽然毒性较低，但仍然会引起粒细胞缺乏症，加之稳定性问题，限制其使用，优点水溶性，可以做成注射剂。一、吡唑酮类发展历程n1946年合成了3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松，但解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强，被认为是关节炎治疗作用的一大突破，有促进尿酸排泄作用。用于治疗风湿性关节炎、痛风，仍有较大的副作用。后来还有-酮保泰松和磺吡酮保泰松 Phenylbutazone-酮保泰松-Ketophenylbutazone磺吡酮 Sulfinpyrazone羟布宗具有潜在的芳伯氨基n羟布宗与冰醋酸及盐酸共热，水解生成4-羟基氢化偶氮苯，重排生成2，4二氨基联苯酚和对羟基邻氨基苯胺。芳伯氨
9、基邻氨基苯甲酸类基本结构邻氨基苯甲酸Ar甲芬那酸甲氯芬那酸氯芬那酸氟芬那酸甲芬那酸 Mefenamic Acid邻氨基苯甲酸类的特点n采用电子等排原理设计，由氮原子取代水杨酸中氧原子得到，但该类药物并没有明显优势。n甲芬那酸比保泰松抗炎活性强1.5倍，甲氯芬那酸作用最强，为甲芬那酸的25倍。吲哚乙酸类吲哚美幸 Indomethacin化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸吲哚美幸的特点n吲哚美幸的发现与5羟色胺有关：5-羟色胺可能为炎症的化学致痛物质，Serotonin来源于色胺酸，风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高。n对吲哚乙酸类化合物研究，30
10、0多个此类化合物中，发现吲哚美幸为强力的镇痛消炎药。n高效消炎镇痛药，比可的松强5倍，比保泰松强25倍，镇痛作用比阿斯匹林强10倍，用于治疗风湿病和风湿性关节炎。n副作用较多，常见的胃肠道反应，肝脏损害，造血系统功能障碍。n作用机理不是对抗5-羟色胺，而是，抑制前列腺素Prostaglandins的合成。色氨酸 Tryptophan5-羟色胺 Serotonin吲哚美幸的衍生药物吲哚美幸 Indomethacin舒林酸 Sulindac齐多美幸 Zidometacin吲哚美幸中的CI原子以叠氮原子替代，毒性较低。芳基丙酸类布洛芬 Ibuprofen氟比洛芬 Flurbiprofen萘普生 Na
11、proxen非诺洛芬 Fenoprofen酮替芬 Ketoprofen芳基丙酸类n在研究植物激素时，发现芳基乙酸化合物具有抗炎作用，后来，证明芳基引入疏水性基团可使抗炎作用增强。4-异丁基苯乙酸 Ibufenac 首先用于临床，但大剂量使用，可使谷草转氨酶升高。后来，在乙酸基碳上接上了甲基，得到布洛芬 Ibuprofen，抗炎作用强，毒性低。Ibuprofen的甲基用乙基替代得到布替布芬Butibufen，其抗炎作用与Ibuprofen相似，而可致溃疡作用较轻。芳基丙酸类镇痛抗炎药构效关系n自从发现了Ibuprofen后，相继出现了一系列的此类优良药物，抗炎镇痛作用强于Ibuprofen。引入
12、甲基或乙基S 构型X非共平面间位F，CI，活性增强对位也可以取代芳基、杂环、脂环等Ibuprofen的体内代谢nIbuprofen代谢迅速，其代谢主要发生在异丙基的-1和-2氧化，首先代谢为醇，而后是代谢为酸。无论哪种异构体，代谢产物为S（）-构型。更有趣的是R（）构型在体内可以转化为S（）构型。留下一个有意思的科学问题，等待大家去研究。Ibuprofen的合成nIbuprofen的合成是由甲苯与丙稀在钠-碳(钠-氧化铝）催化下制得异丁基苯，异丁基苯在无水三氯化铝催化下与乙酰氯作用，生成4-异丁基苯乙酮，再与氯乙酸乙酯进行Darzens反应，生成3-（4-异丁基苯）-2,3-环氧丁酸乙酯，经水
13、解脱羧、重排、制得2-(4-异丁基苯）丙醛，再在碱性溶液中用硝酸银氧化得到。萘普生 Naproxen化学名称：（）-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸 Naproxen 是一个具有光学活性的药物，自从上市以来一直占据该类药物的销售前列，临床上用的S（）异构体。在抑制Prostaglandins生物合成方面，它是Aspirin的12倍，Phenylbutazone的10倍，Ibuprofen的34倍，但比Indomethacin低大约300倍。萘普生 Naproxen的构效关系 6-位甲氧基若移至其它位置，则抗炎活性减弱，若以较小的亲脂性基团如CI、CH3等取代甲氧基仍然保留抗炎活性。若以较大的基团取
14、代则活性降低。羧基如以其它基团如醇、醛、酮基等取代则抗炎活性仍然保留。衍生物 萘普酮 Nambumetonen特点：非酸性甾体抗炎药，胃肠道刺激作用最小，体内代谢成6-甲氧基萘乙酸而激活，在关节中有效抑制Prostaglandins的合成。在胃粘膜中不影响Prostaglandins环氧酶的活性。从某种意思上说萘普酮为前体药物成功设计的范例。葡萄糖酸苷葡萄糖酸苷萘普酮 NambumetoneNaproxen的合成路线如下：拆分去氢松香胺苯乙酸类双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium化学名：2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠Diclofenac Sodium于1974年首先在日本上市，
15、而后在120个国家上市。它具有抗炎、镇痛和解热功能。Diclofenac Sodium的镇痛活性为Indomethacin的6倍，Aspirin的40倍。解热作用为Indomethacin的2倍，Aspirin的350倍。作用机制：1、抑制花生四烯酸环氧酶系统，导致Prostaglandins和血小板减少。2、抑制脂氧酶，导致白三烯生成减少，特别是白三烯B4抑制更强。3、抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再摄入，导致花生四烯酸数量的减少。双氯芬酸钠的代谢5-羟基衍生物4,5-二羟基衍生物4-羟基衍生物3-羟基衍生物占2030所有代谢产物都比双氯芬酸钠活性低。Diclofenac Sodiu
16、m 同类芳基乙酸类药物托美丁 Tolmetin佐美酸 Zomepirac酚氯酸 Fenclofenac镇痛与抗炎与Aspirin相当吡咯乙酸衍生物，具有较好的抗炎作用Diclofenac Sodium的合成Diclofenac Sodium的合成：以苯胺与2,6-二氯苯酚缩合，再与氯乙酰氯进行缩合、水解得到。其它合成方法还有许多种，上述的方法费用最低。1、2-苯并噻嗪类吡罗昔康 Piroxicam化学名称：2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物别名：炎痛昔康吡罗昔康 Piroxicam的特点n抗炎活性比Phenylbutazone和Napr
17、oxen强，与Indomethacin相似，低于，镇痛作用比Ibuprofen、Naproxen、非诺洛芬、Phenylbutazone强，与Aspirin相似，低于Indomethacin。nPiroxicam能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放，也能抑制诱导血小板聚集和抑制花生四烯酸环氧酶的活性，抑制Prostaglandins的生物合成。吡罗昔康 Piroxicam的衍生物舒多昔康 Sudoxicam依索昔康 Isoxicam酚噻昔康 Tenoxicam美洛西康 MeloxicamPiroxicam的合成糖精钠-氯代乙酸乙酯N-羧酸乙酯甲基糖精Gabriel-Co
18、lman重排苯并噻嗪中间产物括环甲基化2-氨基吡啶吡罗昔康选择性环氧酶-2抑制剂（Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors）n选择性环氧酶-2 抑制剂类非甾类抗炎药通过抑制环氧酶（COX)，抑制炎症部位前列腺素的合成，而产生抗炎作用。由于其胃肠道反应的副作用较多，限制了其使用。n曾试图将非甾类抗炎药的抗炎作用和毒副作用分开，例如作成阿司匹林的前药，寻找不带羧基的抗炎药等，但一直未能取得长足的进步。n因为抗炎药也使对胃粘膜有保护作用的前列腺素的分泌受到抑制，产生了胃肠道反应的毒副作用。即副作用和抗炎作用是平行发生的。n不良反应为抑制（COX-1）产生，抗炎作用是抑
19、制（COX-2）产生，所以，研究选择性的COX-2是有意义的。选择性环氧酶-2抑制剂（Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors）n在 20 世纪 90 年代，人们发现 COX 存在两种亚型，COX-1 和 COX-2。COX-1 存在于大多数组织中，其功能是合成前列腺素，来调节细胞的正常生理活性，也对胃肠道翻膜起保护作用。nCOX-2 是一个诱导酶，炎性细胞因子、内毒素等刺激，导致 COX-2、mRNA 及相应的蛋白快速增加，进而引起前列腺素产生增加，导致炎症反应。n在研究 Cox-1、COX-2 的分布，性质与功能的基础上，人们提出研究选择性COX-2抑制剂。
20、选择性环氧酶-2抑制剂（Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors）n1990年，首先得到的COX-2抑制剂药物是DuP607，为先导化合物。然后得到了Celebrex和Rofecoxib。DuP607罗非昔布 Rofecoxib塞利西布Celebrex塞利西布（Celebrex）CelebrexCelebrex为一典型的COX-2抑制剂，为根据其COX酶的特征运用现代药物设计的方法所设计的新药，临床上用于治疗急性和慢性期骨关节炎和类风湿性关节炎。化学名称：4-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡咯-1-基苯磺酰胺塞利西布（Celebrex）西乐葆n自19
21、98年西乐葆被FDA批准之后，美国已有超过2700万名关节炎患者服用过此药。全世界60多个国家有更多患者在服用西乐葆。n西乐葆是全球第一个用于缓解成人骨关节炎和类风湿关节炎症状的突破性COX-2抑制剂。目前是全球处方量第一的抗炎镇痛类品牌药物。n大量临床研究证实，西乐葆的疗效与最大剂量的传统非甾体抗炎药（NSAIDs）相比，严重上消化道不良事件如出血、穿孔、梗阻的发生率比NSAIDs降低45，内镜下溃疡发生率比NSAIDs降低71。一项涉及130万老年关节炎病人的研究显示，西乐葆导致消化道出血住院的危险性，比用NSAIDs低4倍，与安慰剂相当。n2004年月，治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”因被怀疑会增加服用者患心脏病和中风的几率，被默沙东公司宣布召回。