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1、第第 六六 章章解热镇痛药和非甾体抗炎药为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一章里学习，二者有何联系？在同一章里学习，二者有何联系？第 一 节解热镇痛药解热镇痛药的作用解热镇痛药的作用n解热：解热：n 使发热的体温降至正常使发热的体温降至正常n镇痛：镇痛：n 对对慢性钝痛慢性钝痛有良好的作用有良好的作用n 常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节 痛等痛等n大部分药物还兼有大部分药物还兼有消炎、抗风湿消炎、抗风湿作用作用n凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体非甾体消炎药消炎药。解热解热 作
2、用作用n对中枢的作用：对中枢的作用：n作用于作用于下丘脑的体温调节中枢下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温，使发热的体温降至正常，但降至正常，但对正常人的体温没有影响对正常人的体温没有影响 n可能通过抑制可能通过抑制环氧酶环氧酶而抑制而抑制prostaglandine在在下丘脑的生物合成下丘脑的生物合成n对外周的作用：对外周的作用：n可阻止细胞受可阻止细胞受外源性致热原外源性致热原刺激的激活，或抑刺激的激活，或抑制其在外源性致热原刺激下释放制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞内源性白细胞致热原致热原 花生四烯酸的代谢途径花生四烯酸的代谢途径磷脂（细胞膜）磷脂酶花生四烯酸(AA)白三烯脂氧酶环
3、氧化酶COX-1COX-2前列腺素G2(PGG2)PGH2PGI2PGD2PGE2PGF2血栓素A2(TXA2)作用位点作用位点加剧炎症反应促进血小板聚集，形成血栓导致发热，及痛觉敏感镇痛作用镇痛作用 与中枢镇痛药的区别与中枢镇痛药的区别n作用部位主要是在外周，与吗啡类作用部位主要是在外周，与吗啡类镇痛药不同，不能代替镇痛药不同，不能代替吗啡类镇痛吗啡类镇痛药药使用。使用。n只对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、只对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的关节痛等常见的慢性钝痛慢性钝痛有良好的有良好的作用作用n对创伤性剧痛和内脏痛无效对创伤性剧痛和内脏痛无效n不易产生耐受性及成瘾性不易产生耐受性及
4、成瘾性 解热镇痛药的分类解热镇痛药的分类毒副作用大毒副作用大部分品种已被淘汰部分品种已被淘汰副作用低，应用较广副作用低，应用较广 水杨酸类水杨酸类苯胺类苯胺类吡唑酮类吡唑酮类阿司匹林阿司匹林对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚安乃近安乃近阿司匹林阿司匹林aspirin n2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸苯甲酸n(2-(acetyloxy)benzoic acid)n又名：乙酰水杨酸又名：乙酰水杨酸 HOOOO发现发现 水杨酸水杨酸n在公元前十五世纪在公元前十五世纪nHippocrates描述了咀嚼柳树皮可描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛以减轻疼痛发现发现水杨酸水杨酸n1838年年salicylic acid首次
5、从植物中首次从植物中提取出来提取出来 n1860年年Kolbe首次合成首次合成salicylic acid，从此开辟了一条大量、廉价，从此开辟了一条大量、廉价生产生产salicylic acid的道路的道路 发现发现阿司匹林阿司匹林n1875年年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。和抗风湿药物用于临床。n水杨酸的酸性比较强水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），钠盐对胃肠），钠盐对胃肠道的刺激仍比较大道的刺激仍比较大n水杨酸的结构改造：水杨酸的结构改造：n1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。n1859年年Gilm首次
6、合成得到乙酰水杨酸，但首次合成得到乙酰水杨酸，但40年年后（后（1899年年）才由）才由Bayer公司的公司的Dreser应用于应用于临床，改名为临床，改名为阿司匹林（阿司匹林（Asprin）n至今已有至今已有110多年的历史。多年的历史。 HOOOO理化性质理化性质n1, 水解及产物的变水解及产物的变化化n2, 氧化氧化n3, 鉴别反应鉴别反应HOOOO水解及产物的变化水解及产物的变化n水解生成水解生成Salicylic Acid，nSalicylic Acid较易氧化较易氧化n酚羟基酚羟基被氧化成醌型有色物质被氧化成醌型有色物质n空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色空气中可渐变为淡黄，红棕甚
7、至深棕色n水溶液变化更快水溶液变化更快n、光、升温温及及量量、光、升温温及及量量、等离子可促进反应进行。等离子可促进反应进行。水杨酸的氧化水杨酸的氧化黄色蓝至黑色OOHOOHOHOOHHOOOOOOHOOOOHOHOOH+OHOOHOOOHOOH或OHOOHOOOOH鉴别鉴别nAspirin的水溶液加热放冷后与三氯的水溶液加热放冷后与三氯化、溶液反应，呈紫堇色化、溶液反应，呈紫堇色合成合成杂质杂质 水杨酸水杨酸 n反应的原原反应的原原n产产品储中水解产生产产品储中水解产生Salicylic Acidn检查检查n用、盐产生紫堇色，检游离用、盐产生紫堇色，检游离Salicylic Acid的储在的
8、储在过敏性杂质过敏性杂质n合成中可能有乙酰水杨酸酸酐产合成中可能有乙酰水杨酸酸酐产物生成物生成n可引起过敏反应可引起过敏反应n含量不超过含量不超过0.003%（W/W）时，则）时，则无影响无影响OOHOOOOO+OOOOOOO其它杂质其它杂质n药典规定应检碳酸钠中不溶药典规定应检碳酸钠中不溶物物OOO+OOO+OHOHOOOOOOHOOOHOOOO代谢主产物代谢主产物 水杨酸salicylic acid阿司匹林acetylsalicylic acid ONHOHOHOOOHOHOOHOOGlycinOOHOGlucOOGlucOHOOHOHHO水杨酰甘氨酸salicylglycine水杨酸葡萄
9、糖醛酸glucuronide水杨酸葡萄糖醛酸glucuronideaspirin的作用模式的作用模式 COOHO COCH3乙酰基转移到环氧化酶上aspirinH2O环氧化酶（活性形式）乙酰环氧化酶（非活性）COOHOHCH3COOHsalicylic acid作为酰化剂作为酰化剂磷脂（细胞膜）磷脂酶花生四烯酸(AA)白三烯脂氧酶环氧化酶COX-1COX-2前列腺素G2(PGG2)PGH2PGI2PGD2PGE2PGF2血栓素A2(TXA2)作用位点作用位点加剧炎症反应促进血小板聚集，形成血栓导致发热，及痛觉敏感临床应用临床应用n年来的临床应用，证为有年来的临床应用，证为有效的解热镇痛药效的解
10、热镇痛药n现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等风湿痛及类风湿痛等老药新用途老药新用途n用于于心血管系统疾的的预和用于于心血管系统疾的的预和治疗治疗抗心栓抗心栓n最近研还还证：对结肠肠有最近研还还证：对结肠肠有的预作用的预作用n其应用用范不不被被拓其应用用范不不被被拓作用靶点作用靶点n不可逆的花不可逆的花生四烯酸环氧酶生四烯酸环氧酶抑制剂抑制剂n抑制心血小抑制心血小中心栓素中心栓素A2（TXA2）的合成）的合成n具有强效的具有强效的抗血抗血小板凝聚小板凝聚作用作用不良反应不良反应n阿司匹林呈阿司
11、匹林呈弱酸性弱酸性（pKa），解热镇痛），解热镇痛作用比水杨酸钠强，酐作用相对较血，但若作用比水杨酸钠强，酐作用相对较血，但若大剂量或长期使用时仍大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出心。甚至引起出心。n另外由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘另外由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘膜膜失去了前列腺素对它的保护作用失去了前列腺素对它的保护作用，造成胃，造成胃部心流减少，缺心而引起溃疡。部心流减少，缺心而引起溃疡。n游离羧基储在游离羧基储在n 将将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）制成前药（盐、酰胺或酯）贝诺酯贝诺酯n采用采用前药原理前药原理和和拼合原理拼合原理，将
12、，将阿司匹林阿司匹林的羧基的羧基和和对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到的羟基进行缩合，得到贝诺酯贝诺酯n口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用的两个药物，共同发挥解热镇痛作用n酐作用较血，适合老人和儿童使用酐作用较血，适合老人和儿童使用OCOCH3COONHCOCH3贝诺酯，Benorilate扑炎痛协同前药协同前药（Mutual Prodrug）其它类似衍生物其它类似衍生物 COO-OCOCH3乙酰水杨酸铝 Aluminum acetyl salicylate2AlOHCOO-OCOCH3赖氨匹林 Lysin
13、e AcetylsalicylateH3NCH(CH2)4NH3COO-+COO-OH（CH3）3NCH2CH2OH+水杨酸胆碱 Choline SalicylateFFCOOHOH二氟尼柳 Diflunisal，Dolobidn在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团n降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺（Salicylamide）,也保留镇痛作用，且对胃肠也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但道几乎无刺激性，但抗炎作用抗炎作用也基本消失
14、。也基本消失。CONH2OH水杨酰胺 Salicylamide其它水杨酸衍生物其它水杨酸衍生物 水杨酰胺水杨酰胺双水杨酸酯双水杨酸酯n将二分子水杨酸进行分将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到子间酯化，得到（Salsalate）n口服后在胃中不分解，口服后在胃中不分解，而在肠道的性条件下而在肠道的性条件下逐渐分解成两分子水杨逐渐分解成两分子水杨酸酸n几乎无胃肠道的酐作用。几乎无胃肠道的酐作用。OHCOOCOOH双水杨酸酯 Salsalate，Disalcid 对乙酰氨基酚苯胺类苯胺类nN-(4-羟基苯基羟基苯基)乙酰胺乙酰胺n(N-(4-hydroxyphenyl)acetamide)n商产名：扑
15、热息痛商产名：扑热息痛 HOHNO发现发现-乙酰苯胺乙酰苯胺 n在在1886年发现乙酰苯胺年发现乙酰苯胺n具很强的解热镇痛作用，称具很强的解热镇痛作用，称“退热冰退热冰”并在临床上使用。并在临床上使用。n其其毒性太大毒性太大n可可致出现升、心红红白和黄黄可可致出现升、心红红白和黄黄n在临床上已不用在临床上已不用发现发现-非那西汀非那西汀n后发现对氨基酚的羟基被被化后，药药作后发现对氨基酚的羟基被被化后，药药作用增强而毒性降低，用增强而毒性降低，n在在1887年合成年合成非那西汀非那西汀（Phenacetin），），n对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等
16、效果显著，著，n曾广泛用于临床曾广泛用于临床n70年代发现年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性并可对肾有持续性的毒性并可可致胃肠及对视网膜产生毒性，被各国陆续废弃可致胃肠及对视网膜产生毒性，被各国陆续废弃使用。使用。n我国在我国在1983年废弃了该产的单方，于年废弃了该产的单方，于2003年年6月月又停止了含有又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。的复方制剂的使用。发现发现- Paracetamoln1893年上市的解热镇痛药年上市的解热镇痛药n良好的解热镇痛作用良好的解热镇痛作用n临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等，经等，n
17、毒性低于毒性低于Phenacetin。HOHNOn在在paracetamol上市上市50年后，才发现它是年后，才发现它是phenacetin和和acetanilide的体内代谢产物的体内代谢产物 乙酰苯胺acetanilide非那西丁phenacetinNHONHOOHOHNO葡萄糖醛酸结合物主要反应主要反应 引起高铁血红蛋白血症, 溶血性贫血 引起血红蛋白血症、溶血的贫血，毒害肝细胞 N-乙酰基亚胺醌毒性代谢物GSH肾排泄 引起肝坏死、肾 衰竭 N-乙酰半胱氨酸HONOOHNHOHONHOONH2ONHONOHO肝蛋白ONONOHOSNHOOHONOHOSG主要反应NHOGluOO ONHO
18、OSHO硫酸酯主要反应主要反应乙酰苯胺对乙酰氨基酚非那西丁代谢代谢 作用特点作用特点n解热镇痛作用与解热镇痛作用与Aspirin相当相当n无抗炎作用无抗炎作用n对对Aspirin有过敏的患者，对有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性。有很好的耐受性。合成合成Fe,HClAcOHHONH2HONO2HOHNO稳定性稳定性n空气中稳定空气中稳定n水溶液中的稳定性与溶液的水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关值有关n在在pH6时为稳定，半衰期为时为稳定，半衰期为21.8年（年（25）n在酸性及性条件下，稳定性较差。在酸性及性条件下，稳定性较差。 HOHNO第 二 节非甾体抗炎药炎症n炎症炎
19、症 n体对感感的一一预防制体对感感的一一预防制n 主要还现为红肿，疼痛等主要还现为红肿，疼痛等炎症的发展过程炎症的发展过程（1 1）初期，释放炎症介质）初期，释放炎症介质（2 2）扩张心血）扩张心血（3 3）增加心血通透性和渗出液）增加心血通透性和渗出液（4 4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用（5 5）结缔组织细胞增生）结缔组织细胞增生抗炎药物的作用抗炎药物的作用n治疗疗原组织统疾治疗疗原组织统疾n如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等统疾炎等统疾抗炎药物的分类及发
20、展抗炎药物的分类及发展n始于始于19世纪末水杨酸钠的使用，世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用一直作为抗炎药物在临床上使用n从从20世纪世纪40年代起抗炎药物的近研年代起抗炎药物的近研和开发得到迅速发拓和开发得到迅速发拓n主要包括：主要包括：n1、甾体消炎药、甾体消炎药，如可的松、强的松，如可的松、强的松 n2、解热镇痛药、解热镇痛药，除苯胺类，除苯胺类n3、非甾体抗炎药、非甾体抗炎药 非甾体抗炎药非甾体抗炎药n化学结构化学结构与皮质激素类抗炎与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾药物不同，因此被称为非甾体抗炎药体抗炎药n现在所用的大部分非甾体消现在所用的大部分非
21、甾体消炎药通过选择性抑制花生四炎药通过选择性抑制花生四烯酸烯酸环氧化酶环氧化酶，而显示消炎，而显示消炎抗风湿作用。抗风湿作用。 非甾体抗炎药与前列腺素非甾体抗炎药与前列腺素n n前列腺素前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素E2(PGE2)致热作用致热作用强。强。n前列腺素本身前列腺素本身致痛作用致痛作用较弱，但能增强其他致较弱，但能增强其他致痛物质例如缓激肽、痛物质例如缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，羟色胺等的致痛作用，使疼痛加重。使疼痛加重。n另外，前列腺素也是一类另外，前列腺素也是一类炎症介质炎症介质。n非甾体抗炎药通过抑制非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶环氧合酶(
22、COX)阻不前阻不前列腺素的生物合成发挥消炎、解热镇痛作用。列腺素的生物合成发挥消炎、解热镇痛作用。非甾体抗炎药的非甾体抗炎药的分类分类n吡唑酮类吡唑酮类n邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类n吲哚乙酸类吲哚乙酸类n芳基烷酸类芳基烷酸类n1，2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类n选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 重点学习药物重点学习药物n吡唑酮类吡唑酮类-羟布宗羟布宗n 邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类-甲芬那酸甲芬那酸n吲哚乙酸类吲哚乙酸类-吲哚美辛吲哚美辛n 芳基烷酸类芳基烷酸类-布洛芬布洛芬n 1，2-苯并噻唑类苯并噻唑类-吡罗昔康吡罗昔康n 选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂-塞来昔布塞来昔布 羟布宗羟布宗
23、吡唑酮类吡唑酮类n4-丁基丁基-1-(4-羟基苯基羟基苯基)-2-苯基苯基-3,5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮n(4-butyl-1- (4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione) n羟基保泰松羟基保泰松NNOHOO发现发现-安替比林安替比林n1884年合成安替比林（年合成安替比林（Antipyrine）n近研奎宁类似物的过程中偶然发现的具近研奎宁类似物的过程中偶然发现的具 有有解热镇痛作用解热镇痛作用的药物的药物NNONNO发现发现-氨基比林氨基比林n在安替比林分子中引入在安替比林分子中引入二甲氨基二甲氨基n 受吗啡结构中有甲氨基的启发受吗啡结
24、构中有甲氨基的启发n解热镇痛作用比安替比林更好解热镇痛作用比安替比林更好n 但作用稍慢但作用稍慢NNONNNON发现发现-淘汰氨基比林淘汰氨基比林n曾广泛用于临床曾广泛用于临床n 镇痛、解热和抗风湿效果与镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似和水杨酸钠相似nAntipyrine和和Aminophenazone都可引起白都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等细胞减少及粒细胞缺乏症等n 各国相继淘汰各国相继淘汰NNONNNON发现发现-安乃近安乃近n在在Aminophenazone的分子中引入的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃最，得到安乃最n主要用于解热主
25、要用于解热n毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症症n水溶性大水溶性大，可以制成注射剂，可以制成注射剂NNONSOOO-Na+NNONSOOO-Na+发现发现-保泰松保泰松n1946年合成具有年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构吡唑烷二酮结构的保泰松的保泰松n作用类似作用类似氨基比林氨基比林 n解热镇痛作用较弱，而解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强抗炎作用较强n临床上用于类风湿性关节、痛风临床上用于类风湿性关节、痛风n毒酐作用毒酐作用较大较大n 胃肠道酐作用及过敏反应胃肠道酐作用及过敏反应n 对肝脏及心象有不良的影响对肝脏及心象有不良的影响NNOO发现发现-羟布宗羟布宗n19
26、61年发现保泰松体内的年发现保泰松体内的代谢物代谢物羟布宗羟布宗（Oxyphenbutazone）n 具有消炎抗风湿作用具有消炎抗风湿作用n 毒性低，酐作用血毒性低，酐作用血NNOHOO发现历程发现历程NNO安替比林phenazone氨基比林aminophenazone安乃最metamizole sodiumNNONSOOO-Na+NNONNNO安替比林phenazone氨基比林aminophenazone安乃最metamizole sodiumNNONSOOO-Na+NNONNNOO保泰松phenylbutazoneNNOHOO羟布宗羟布宗都具有吡唑酮的结构都具有吡唑酮的结构酸性酸性n3，5
27、-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的与化合物的酸性酸性有密切关管有密切关管n 二羰基增强二羰基增强4-位的氢原子酸性位的氢原子酸性n 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液NHNHRHOONHNHROO+ HNHNHROOH+ H鉴别鉴别n酸水解后重重，呈酸水解后重重，呈芳伯胺芳伯胺反应反应n与亚亚酸钠钠液作用生成黄色重重与亚亚酸钠钠液作用生成黄色重重盐盐n与与b b-萘酚偶合生成橙色沉淀萘酚偶合生成橙色沉淀HNNHOH+NH2NH2HONHNH2HONNOOOHOOOHOH+体内代谢体内代谢 羟布宗oxyphenbutazone- 羟基保泰松-hyd
28、rophenylbutazone保泰松phenylbutazoneNNOONNOOOHNNOOOGluNNOOOHNNOOOHOHNNOOO-酮保泰松-ketophenylbutazoneNNOOOHGluNNOOGlu临床应用临床应用n 5-吡唑酮类药物吡唑酮类药物具有较证显的解热，镇痛和具有较证显的解热，镇痛和一定的抗炎作用，曾是临床上用于升热、镇痛一定的抗炎作用，曾是临床上用于升热、镇痛的较常用药物。的较常用药物。n由于该类药物有的可引起白细胞减少及粒细胞由于该类药物有的可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等缺乏症等毒酐作用毒酐作用，例如安替比林、氨基比林，例如安替比林、氨基比林已被淘汰。已被
29、淘汰。n临床上仍在使用的药物主要是临床上仍在使用的药物主要是安乃近安乃近 解热镇痛解热镇痛作用迅速而强大作用迅速而强大 易溶于水，易溶于水，可制成注射液可制成注射液，对顽固性发热有效，对顽固性发热有效 但仍可引起粒细胞缺乏症但仍可引起粒细胞缺乏症,需需慎用慎用。 构效关系构效关系 吡咯、异f唑环替代吡唑环有活性环戊烷、环戊烯烷无活性12345NNOOOH活性增加 ,CH3,NH2也有活性H,活性增加 , CH3取代活性消失丙基、烯丙基也有抗炎作用, -羟基正丁基无活性, -酮基正丁基活性增加Cl,甲芬那酸甲芬那酸邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类nN-(2,3-二甲基苯基二甲基苯基)氨基氨基-苯甲酸
30、苯甲酸n(2-(2,3-dimethylphenyl)amino benzoic acid) OOHHN发现发现 n采用采用生物电子等重原药生物电子等重原药设计设计n以重原子取代以重原子取代Salicylic acid中氧原子的衍中氧原子的衍生物生物n较较Salicylic acid类药物并无证显的优类药物并无证显的优点点HOOOOOOHHN结构特点结构特点n苯环与邻氨基苯甲酸不共共平苯环与邻氨基苯甲酸不共共平n 由于位阻由于位阻n可能更适合于抗炎药物作用靶点的要求可能更适合于抗炎药物作用靶点的要求OOHHN体内代谢体内代谢OOGluHNOHHNOHOOOOGluHNOHOOHHNHOOOHH
31、N同类药物同类药物nN-芳基邻氨基苯甲酸类衍生物，均具有较强的消炎镇芳基邻氨基苯甲酸类衍生物，均具有较强的消炎镇痛作用，也称为痛作用，也称为灭酸类药物。灭酸类药物。n酐作用酐作用较多，主要是胃肠道障碍如恶于、呕吐、腹泻、较多，主要是胃肠道障碍如恶于、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症n临床上已渐少用。临床上已渐少用。OOHNHClClOOHNHFFFOOHNHCl甲氯芬那酸meclofenamic acid氟芬那酸flufenamic acid氯芬那酸chlofenamic acid构效关系构效关系 OOHHNn重原子若以重原子若以O，S，CH
32、2，SO2，NCH3或或COCH3置置换，活性降低换，活性降低若将氨基移到羧基的若将氨基移到羧基的对位或间位，与对位或间位，与Salicylic Acid结构相结构相似性降低，活性消失。似性降低，活性消失。吲哚美辛吲哚美辛 吲哚乙酸类吲哚乙酸类n2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基)-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸乙酸n(1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acid) NOOHOOCl发现发现 5-羟色胺羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化）为炎症的化学致痛物质学致痛物质n5-羟色胺的
33、体内生物来源与羟色胺的体内生物来源与色氨酸色氨酸（Tryptophan）有关）有关n风湿疾患者体内色氨酸代谢水共较升风湿疾患者体内色氨酸代谢水共较升NHNH2HONHHOOOHNH25-羟色胺serotonin色氨酸tryptophan 发现发现 n对吲哚乙酸类衍生物进行了近研对吲哚乙酸类衍生物进行了近研n300多个吲哚类衍生物中得到多个吲哚类衍生物中得到Indometacin NOOHOOCl作用机制作用机制n不能能抗不能能抗5-HT，不能纠正色氨，不能纠正色氨酸的异常代谢酸的异常代谢n偶然性偶然性n能抑制能抑制prostaglandins的生物合成的生物合成 酸性酸性 npKa = 4.5
34、n几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液NOOHOOCl水解性水解性n可被强酸或强水解可被强酸或强水解n 水溶液在水溶液在pH 28时较稳定时较稳定n室温空气中稳定，但对、敏感室温空气中稳定，但对、敏感NOOHOOCl吸收与代谢吸收与代谢n口服服吸迅速口服服吸迅速n23血时心药浓温达峰值血时心药浓温达峰值n与心血红白升温结合（与心血红白升温结合（97%）n酸性物质（酸性物质（pKa=4.5）n代谢失活，代谢失活，n 大大50%为去甲基衍生物为去甲基衍生物n 10%与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合体内代谢体内代谢 NOOGluOOClNOOHOOClNOOHHOOClN
35、HOOGluHONHOOHHONHOOHO作用特点作用特点n强力强力的镇痛消炎药的镇痛消炎药n 为保泰松的为保泰松的25倍倍 n 解热作用强于解热作用强于Aspirin和和Paracetamol n 镇痛作用为镇痛作用为Aspirin的的10倍倍n治疗风湿性和类风湿性关节炎治疗风湿性和类风湿性关节炎n具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大n 对肝功能和造心管系也有影响。对肝功能和造心管系也有影响。n 毒酐作用较大毒酐作用较大同类药物 n齐多美辛齐多美辛为为indomethacin中氯原子以叠重基中氯原子以叠重基取代的化合物，比取代的化合物，比indomethaci
36、n的抗炎作用的抗炎作用强，且毒性较低。强，且毒性较低。n舒林酸舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，酐作临床使用时，起效慢，作用持久，酐作用血，耐受性较好用血，耐受性较好舒林酸sulindac齐多美辛zidometacinOHFOSONOHOOON3合成合成NOClONHNNOOHHNNH2ONH2ONOOClOHONOClONH2ClOClN1.NaNO2,HClOHOOHA cHCl2.SnCl2布洛芬布洛芬芳基烷酸类芳基烷酸类na a-甲基甲基-4-(2-甲基丙基甲基丙基)苯乙酸苯乙酸n(a a-methyl-4-(2-methylpropyl) benzeneacetic acid)n别
37、名：异丁苯丙酸别名：异丁苯丙酸 OOH发现发现n近研某些植物生长刺激素时，发现吲哚乙酸和近研某些植物生长刺激素时，发现吲哚乙酸和苯乙酸等苯乙酸等芳基乙酸化合物芳基乙酸化合物具有抗炎作用。具有抗炎作用。 OOH4-异丁基苯乙酸ibufenacOOHOOH布替布芬butibufen布洛芬布洛芬消炎作用增强消炎作用增强毒性降低毒性降低首先应用于临床首先应用于临床大剂量服用时使大剂量服用时使谷草转氨酶增升谷草转氨酶增升致溃疡作用较轻致溃疡作用较轻 代谢代谢 n主要代谢产物为主要代谢产物为S（）（）-构型构型nR（）异构体在体内可以转化为（）异构体在体内可以转化为S（）（）-异异构体构体n在体内这两一异
38、构体生物活性为等价的在体内这两一异构体生物活性为等价的 OOHOHOHOOOHOOOHHOOOHOOHOHOOHHO () isomer major () isomer()ibuprofen合成合成 OHOHO1.NaOH2.HClOOOONa-CA lCl3ClCH2COOC2H5CH3CH2ONaCH2CHCH3CH3COCl1.AgNO3,OH2.HDarzen缩合缩合类似药物类似药物名称 结构式 抑制鹿角菜水肿 （Indomethacin = 1） pKa 布洛芬 Ibuprofen H3CCH3OOHCH3 1/10 4.4 氟比洛芬 Flurbiprofen OHFCH3O 5 4
39、.2 非诺洛芬 Fenoprofen OHCH3OO 1/10 4.5 酮洛芬 Ketoprofen OHCH3OO 1.5 4.55 萘普生 Naproxen OHCH3OOH3C 1 4.39 噻洛芬酸 Tiaprofenic Acid SOHCH3OO - 3.0 吡洛芬 Pirprofen NOHCH3OCl 1 - 吲哚洛芬 Indoprofen NOHCH3OO 2 - 洛索洛芬钠 Loxoprofen Sodium ONaCH3OO - - 构效关系构效关系nAr为一共平结构芳香环或芳杂环。为一共平结构芳香环或芳杂环。n羧基与芳香环羧基与芳香环Ar之间相距一个或一个以上碳原子；在
40、羧之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的基的位有一个甲基位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，使其保，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用。持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用。n在芳环（通常是苯环）上可以引入一个在芳环（通常是苯环）上可以引入一个疏水基团疏水基团，可以，可以在羧基的对位或间位活性均有所加强。在羧基的对位或间位活性均有所加强。n在芳环的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一在芳环的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个服电子基团，如个服电子基团，如F, Cl等，可以加强抗炎活性。等，可以加强抗炎活性。ArOOHXS构型对位也可
41、以取代芳基、杂环、脂环等引入甲基或乙基非共平面间位F，Cl，活性增强萘普生萘普生 萘丁美酮萘丁美酮 OOOHHOO萘丁美酮nambumetonen萘丁美酮萘丁美酮：非酸性非甾体抗炎药非酸性非甾体抗炎药n胃肠道刺激作用血胃肠道刺激作用血n体内被代谢成体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而起效甲氧基萘乙酸而起效n生物前体药物生物前体药物成功设计的用例成功设计的用例 萘普生萘普生双氯芬酸钠双氯芬酸钠芳基乙酸芳基乙酸 类类n2-(2,6-二氯苯基二氯苯基)氨基氨基苯乙酸钠苯乙酸钠n(sodium 2-(2,6-dichlorophenyl) aminobenzeneacetic acid) ONaNHClCl
42、O与芳基烷酸类的区别？空间结构空间结构n两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯乙酸中的苯环乙酸中的苯环非共共平非共共平n有利于非甾体抗炎药与环氧酶的活性部有利于非甾体抗炎药与环氧酶的活性部分结合分结合 ONaNHClClO作用机制作用机制n它具有抗炎、镇痛和解热功能，活性升它具有抗炎、镇痛和解热功能，活性升 n作用制：作用制：n抑制花生四烯酸抑制花生四烯酸环氧酶管系环氧酶管系，可致，可致prostaglandins和心血小生成的减少。和心血小生成的减少。n抑制抑制脂氧酶脂氧酶，该酶能可致白三烯的生成，特，该酶能可致白三烯的生成，特别对白三烯别对白三烯B4的抑制作用
43、更强。的抑制作用更强。n抑制抑制花生四烯酸花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的的释放和刺激花生四烯酸的摄入，结果可致花生四烯酸数量的减少摄入，结果可致花生四烯酸数量的减少 磷脂（细胞膜）磷脂酶花生四烯酸(AA)白三烯脂氧酶环氧化酶COX-1COX-2前列腺素G2(PGG2)PGH2PGI2PGD2PGE2PGF2血栓素A2(TXA2)作用位点作用位点加剧炎症反应促进血小板聚集，形成血栓导致发热，及痛觉敏感作用强作用强合成合成 NaOHClClNO AlCl3ClCH2COClOHClClONaONHClClNH2HNClCl吡罗昔康吡罗昔康 昔康类昔康类n2-甲基甲基-4-羟基羟基-N-(2-吡
44、啶基吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺-1,1-二氧化物二氧化物n(4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide)n别名炎痛昔康别名炎痛昔康 SNNHNOOHOO发现发现n为了得到为了得到不含羧酸不含羧酸的的抗炎药抗炎药n20世纪世纪70年代，年代，Pfizer公司，筛选了不公司，筛选了不同结构的同结构的苯并杂环化苯并杂环化合物合物后而得到的一类后而得到的一类抗炎药抗炎药SNNHNOOHOO酸性酸性NHNSNO-OOOSNOHNHONOOH+NHOSNOOO
45、NSNONOHNOO酸性烯醇羟基酸性烯醇羟基作用机制作用机制n抑制多核白细胞向炎症抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放胞中溶酶体酶的释放n抑制诱可心血小的聚集抑制诱可心血小的聚集n抑制花生四烯酸抑制花生四烯酸环氧酶环氧酶的活性，的活性，n从而从而抑制抑制prostaglandins的生物的生物合成合成。 SNNHNOOHOO代谢代谢OOSNOHNHONOOSNOHNHONOHOHOSNOHNHONOSNNNOOOSNOHOHOOOSNOOOSNHOO合成合成 NNH2SNOOOOODMFClCH2COOC2H5SNNaOOONaOH(CH3)2SO4C
46、2H5ONaSNHOOOHOOSNOHNHONOOSNOHOOOO构效关系构效关系nR1为甲基时，活性强为甲基时，活性强n而而R则可以是芳核或芳杂环则可以是芳核或芳杂环SNOHR1NROOOoxicams同类药物同类药物舒多昔康sudoxicam依索昔康isoxicam噻吩昔康tenoxicam美洛昔康meloxicamHSNOHNONSOONHSNOHONSOOHSNOHNOONOOHSNOHNONSOO环系电子等排体的应用环系电子等排体的应用选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 n吡唑酮类吡唑酮类n邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类n吲哚乙酸类吲哚乙酸类n芳基烷酸类芳基烷酸类n1 1，2-2-苯并
47、噻嗪类苯并噻嗪类n选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 共同的副作用：共同的副作用：胃肠道反应胃肠道反应选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 n前列腺素前列腺素是产生炎症的介质，当细胞膜受到损是产生炎症的介质，当细胞膜受到损伤时，便可释放伤时，便可释放prostaglandins。n体内的花生四烯酸（体内的花生四烯酸（AA）经环氧化酶（）经环氧化酶（COX）的作用转化为的作用转化为prostaglandins。n非甾体抗炎药的作用制主要是非甾体抗炎药的作用制主要是抑制抑制COX，减，减少了少了prostaglandins的合成，从而起到了抗炎的合成，从而起到了抗炎的作用。的作用。n最年来发现，最年
48、来发现，COX至少有两一异构体储在，即至少有两一异构体储在，即COX-1和和COX-2n经典的非甾体抗炎药的抗炎作用是经典的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了抑制了COX-2，不良反应则是抑制了，不良反应则是抑制了COX-1 花生四烯酸的代谢途径花生四烯酸的代谢途径磷脂（细胞膜）磷脂酶花生四烯酸(AA)白三烯脂氧酶环氧化酶COX-1COX-2前列腺素G2(PGG2)PGH2PGI2PGD2PGE2PGF2血栓素A2(TXA2)作用位点作用位点加剧炎症反应促进血小板聚集，形成血栓导致发热，及痛觉敏感COX-1和COX-2nCOX-1和和COX-2是一一结合在细胞膜上的心红糖红白，是一一结合在细胞膜上
49、的心红糖红白，分子量在分子量在71ku左右。左右。都能将花生四烯酸氧化成都能将花生四烯酸氧化成PGG2，并转化为并转化为PGH2，nCOX-1和和COX-2属于属于不同的基因还达不同的基因还达。n COX-1：基础性：基础性 COX-2：诱可性的：诱可性的nCOX-1在正常在正常静态条件下静态条件下就储在与胃肠道、肾脏和心就储在与胃肠道、肾脏和心栓烷栓烷A2合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏心合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏心流和促进心血小聚集等内环境稳定作用。流和促进心血小聚集等内环境稳定作用。nCOX-2在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来在正常组织细胞内的活性极低，只有受到
50、外来刺激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素刺激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等的等的诱可下诱可下，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内皮细胞和其，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内皮细胞和其它某些细胞中大量它某些细胞中大量产生产生。nCOX-2通过对通过对PG合成的促进作用，介可疼痛、炎症和合成的促进作用，介可疼痛、炎症和发热等反应发热等反应 环氧化酶环氧化酶-1（COX-1）组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。环氧化酶环氧化酶-2（COX-2）诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水