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1、药物化学第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药阿司匹林作用机制阿司匹林作用机制阿司匹林作用机制阿司匹林作用机制阿司匹林的合成中杂质阿司匹林的合成中杂质阿司匹林的合成中杂质阿司匹林的合成中杂质阿司匹林化学稳定性阿司匹林化学稳定性阿司匹林化学稳定性阿司匹林化学稳定性阿司匹林的代谢阿司匹林的代谢阿司匹林的作用阿司匹林的作用 本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经床上
2、用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动使环氧合酶活动使环氧合酶活动使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催中心的丝氨酸
3、乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用，前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而）的合成。而TXA2具有血具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨
4、基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的pHpHpHpH值有关。值有关。值有关。值有关。pH 6pH 6pH 6pH 6时时时时最为稳定，其半衰期为最为稳定，其半衰期为最为稳定，其半衰期为最为稳定，其半衰期为21.821.821.821.8年（年（年（年（2525
5、2525）。）。）。）。对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学 Paracetamol Paracetamol在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的55%75%55%75%与葡与葡与葡与葡萄糖醛酸轭合，萄糖醛酸轭合，萄糖醛酸轭合，萄糖醛酸轭合，20%24%20%24%与硫酸轭合，少量生成有害肝与硫酸轭合，少量生成有害肝与硫酸轭合，
6、少量生成有害肝与硫酸轭合，少量生成有害肝细胞的细胞的细胞的细胞的N N-羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物N N-乙乙乙乙酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最后经肾脏排泄。物失活，最后经肾脏排泄。物失活，最后经肾脏排泄。物失活，最后经肾脏排泄。如过量服用如过量服用如过量服用如过量服用ParacetamolP
7、aracetamol，使肝脏中贮存的谷胱甘肽，使肝脏中贮存的谷胱甘肽，使肝脏中贮存的谷胱甘肽，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，导致肝坏死。此时，可服用解毒药导致肝坏死。此时，可服用解毒药导致肝坏死。此时，可服用解毒药导致肝坏死。此时，可服用解毒药N N-乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（N N-AcetylcysteineAcetylcysteine）来对抗。）来对抗。）来对抗
8、。）来对抗。N N-乙酰半胱氨酸的作用类似谷乙酰半胱氨酸的作用类似谷乙酰半胱氨酸的作用类似谷乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从肾脏排除。可从肾脏排除。可从肾脏排除。可从肾脏排除。三、吡唑酮类三、吡唑酮类三、吡唑酮类三、吡唑酮类 Aminopyrine Aminopyrine的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，的解热、镇
9、痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国已于症等，后退出了临床，我国已于症等，后退出了临床，我国已于症等，后退出了临床，我国已于19821982年予以淘汰年予以淘汰年予以淘汰年予以淘汰。为了增加为了增加为了增加为了增加AminopyrineAminopyrine的水溶性，在其结构中引入水溶的水溶性，在其结构中引入水溶的水溶性，在其结构中引入水溶的水溶性，在其结构中引入水溶性基团
10、亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（Metamizole SodiumMetamizole Sodium，AnalginAnalgin），又名罗瓦尔精（），又名罗瓦尔精（），又名罗瓦尔精（），又名罗瓦尔精（NovalginNovalgin）。该品的解热、）。该品的解热、）。该品的解热、）。该品的解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起
11、粒细胞缺乏症。故胞缺乏症。故胞缺乏症。故胞缺乏症。故Metamizole SodiumMetamizole Sodium不作首选药，仅在病情危不作首选药，仅在病情危不作首选药，仅在病情危不作首选药，仅在病情危重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多3-3-吡唑酮类化合物，吡唑酮类化合物，吡唑酮类
12、化合物，吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林（其中异丙安替比林（其中异丙安替比林（其中异丙安替比林（IsopropylantipyrineIsopropylantipyrine）的镇痛效果好，）的镇痛效果好，）的镇痛效果好，）的镇痛效果好，毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。第二节第二节 非甾类抗炎药非甾类抗炎药Nonsteroidal Anti-inflammatory DrugsNonsteroidal Anti-inflammatory DrugsNonsteroidal An
13、ti-inflammatory DrugsNonsteroidal Anti-inflammatory Drugs第二节第二节第二节第二节 非甾类抗炎药非甾类抗炎药非甾类抗炎药非甾类抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类芳基烷酸类芳基烷酸类芳基烷酸类芳基烷酸类N N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类苯并噻唑类苯并噻唑类苯并噻唑类苯并噻唑类选择性选择性选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 瑞士科学家于瑞士科学家于瑞
14、士科学家于瑞士科学家于19461946年合成了年合成了年合成了年合成了3,5-3,5-吡唑二酮类化合物。吡唑二酮类化合物。吡唑二酮类化合物。吡唑二酮类化合物。3,5-3,5-吡唑二吡唑二吡唑二吡唑二酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强。酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强。酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强。酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强。19491949年发现保泰松（年发现保泰松（年发现保泰松（年发现保泰松（PhenylbutazonePhenylbutazone），具有较强的消炎作用，解
15、），具有较强的消炎作用，解），具有较强的消炎作用，解），具有较强的消炎作用，解热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。大突破。大突破。大突破。一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类保泰松保泰松保泰松保泰松 羟布宗羟布宗羟布宗羟布宗 -酮基保泰松酮基保泰松酮基保泰松酮基保泰松 但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，但
16、保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。19611961年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗（年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗（年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗（年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗（Oxyphenbutazone,Oxyphenbutazone,又名羟基保泰松）又名羟基保泰松）又名羟基保泰松）又名羟基保
17、泰松）同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另一个代谢产物一个代谢产物一个代谢产物一个代谢产物-羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得到到到到-酮基保泰松（酮基保泰松（酮基保泰松（酮基保泰松（-Ketophenylbutazone-Ketophenylbutazone），有较强的消炎镇），有较强的消炎
18、镇），有较强的消炎镇），有较强的消炎镇痛作用和利尿酸排泄作用。痛作用和利尿酸排泄作用。痛作用和利尿酸排泄作用。痛作用和利尿酸排泄作用。一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 3,5-3,5-吡唑二酮类化合物吡唑二酮类化合物吡唑二酮类化合物吡唑二酮类化合物3,5-3,5-位的二羰基增强了位的二羰基增强了位的二羰基增强了位的二羰基增强了-位氢的酸性，一般认为位氢的酸性，一般认为位氢的酸性，一般认为位氢的酸性，一般认为该类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布宗的该类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布宗的该类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布宗的该类药物的抗炎作用
19、与化合物的酸性有密切关系。羟布宗的pKapKa为为为为4.54.5，保泰，保泰，保泰，保泰松为松为松为松为4.44.4。为了降低。为了降低3,5-吡唑二酮类化合物的酸性，将吡唑二酮类化合物的酸性，将-位氢用琥珀酸酯类结位氢用琥珀酸酯类结构取代得到琥布宗在体内可转化为保泰松而产生作用，对胃肠道的刺激作用构取代得到琥布宗在体内可转化为保泰松而产生作用，对胃肠道的刺激作用仅为保泰松的仅为保泰松的1/10。在结构修饰中，采用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔法。在结构修饰中，采用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔法酯中的有效基团异戊烯基引入到保泰松的结构中，得到非普拉宗可明显减少酯中的有效基团异戊烯基引入到保泰松
20、的结构中，得到非普拉宗可明显减少对胃肠道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的对胃肠道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的1,2-位引入芳杂环得到阿杂丙宗位引入芳杂环得到阿杂丙宗,其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用于治疗各种风湿性疾病其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用于治疗各种风湿性疾病琥布宗琥布宗琥布宗琥布宗非普拉宗非普拉宗非普拉宗非普拉宗阿杂丙宗阿杂丙宗阿杂丙宗阿杂丙宗一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类羟布宗羟布宗羟布宗羟布宗oxyphenbutazoneoxyphenbutazoneoxyphenbutazoneoxyphenbutazone化学名：化学名：化学名：化学名：4
21、-4-4-4-丁基丁基丁基丁基-1-1-1-1-（4-4-4-4-羟基苯基）羟基苯基）羟基苯基）羟基苯基）-2-2-2-2-苯基苯基苯基苯基-3-3-3-3，5-5-5-5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮吡唑烷二酮吡唑烷二酮 4-butyl-1-4-butyl-1-4-butyl-1-4-butyl-1-（4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3-2-phenyl-3-2-phenyl-3-2-phenyl-3，5-5-5-5-pyrazolidinedionepyrazolidinedionepyr
22、azolidinedionepyrazolidinedione 一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类1.1.1.1.羟布宗的代谢羟布宗的代谢羟布宗的代谢羟布宗的代谢一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类1.1.1.1.羟布宗的合成羟布宗的合成羟布宗的合成羟布宗的合成二、二、二、二、N-N-N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用，临床
23、上用于治疗风物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性振等，亦能引起粒
24、性白细胞缺乏症、血小板减少性振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等 构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（N-N-芳核）上的芳核）上的芳核）上的芳核）上的2 2，3 3，6 6位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性
25、，其中以2 2，3 3位取代的活性位取代的活性位取代的活性位取代的活性较高。由于邻位取代基较高。由于邻位取代基较高。由于邻位取代基较高。由于邻位取代基R1R1的存在，使的存在，使的存在，使的存在，使N-N-芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲
26、酸不能共平面，这种非共平面的构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的N N原子若以其电子等排原子若以其电子等排原子若以其电子等排原子若以其电子等排体体体体OO、S S或或或或CH2CH2置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成置换时则活性降低。苯甲酸也可置换
27、成置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成3-3-吡啶甲酸（烟酸）吡啶甲酸（烟酸）吡啶甲酸（烟酸）吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个，这类药物的通用名的词干中用一个，这类药物的通用名的词干中用一个，这类药物的通用名的词干中用一个“尼尼尼尼”字。字。字。字。药药物名称物名称XR1R2R3甲芬那酸甲芬那酸Mefenamic AcidCHCH3CH3H氟芬那酸氟芬那酸Flufenamic AcidCHHCF3H甲甲氯氯芬酸芬酸Meclofenamic AcidCHClCH3Cl二、二、二、二、N-N-N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类单氯单氯那芬
28、那酸那芬那酸Chlofenamic AcidCHHClH尼氟酸尼氟酸Niflumic AcidNHCF3H氯氯尼辛尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛氟尼辛FlunixinNCH3CF3H甲芬那酸甲芬那酸甲芬那酸甲芬那酸mefenamic acidmefenamic acidmefenamic acidmefenamic acid二、二、二、二、N-N-N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类化学名化学名化学名化学名:N N N N-（2 2 2 2，3-3-3-3-二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基-苯甲酸苯甲酸苯甲酸
29、苯甲酸 2-2-2-2-（2 2 2 2，3-dimethylphenyl3-dimethylphenyl3-dimethylphenyl3-dimethylphenyl）amino benzoic acidamino benzoic acidamino benzoic acidamino benzoic acid二、二、二、二、N-N-N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类甲芬那酸代谢甲芬那酸代谢甲芬那酸代谢甲芬那酸代谢三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类芳基乙
30、酸类1.1.吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物5-5-羟色胺羟色胺羟色胺羟色胺色氨酸色氨酸色氨酸色氨酸 吲哚美辛是吲哚美辛是吲哚美辛是吲哚美辛是5-5-5-5-羟色胺的衍生物。在羟色胺的衍生物。在羟色胺的衍生物。在羟色胺的衍生物。在20202020世纪世纪世纪世纪50505050年代，研究者考虑到年代，研究者考虑到年代，研究者考虑到年代，研究者考虑到5-5-5-5-羟色胺羟色胺羟色胺羟色胺是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发酸代谢水平较高，希望
31、能在吲哚衍生物中发现抗炎药物。在现抗炎药物。在2020世纪世纪5050年代，考虑到年代，考虑到5-5-羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物质，质，5-5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在研究者希望在5-5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的筛选了合成得到的350350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛，个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚
32、美辛，吲哚美辛的抗炎活性比可的松强吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5 5倍，比保泰松强倍，比保泰松强2.52.5倍，这引起了人们极大的兴倍，这引起了人们极大的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗并不是以往所设想的对抗5-HT5-HT，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。酶，抑制前列腺素的合成。对对对对indomethacinindomethacinindomethacinindomethacin的构
33、效关系研究发现，的构效关系研究发现，的构效关系研究发现，的构效关系研究发现，3 3 3 3位侧链的羧基是抗炎活性所必位侧链的羧基是抗炎活性所必位侧链的羧基是抗炎活性所必位侧链的羧基是抗炎活性所必需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大
34、。在羧基其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基位引入甲基，其位引入甲基，其位引入甲基，其位引入甲基，其活性无改变；但活性无改变；但活性无改变；但活性无改变；但位引入羟基则活性下降。位引入羟基则活性下降。位引入羟基则活性下降。位引入羟基则活性下降。5 5 5 5位的甲氧基可用其他烷氧基、位的甲氧基可用其他烷氧基、位的甲氧基可用其他烷氧基、位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些
35、取代的化合物均比未取代的化合物或5-5-5-5-氯化合物活性强。氯化合物活性强。氯化合物活性强。氯化合物活性强。2 2 2 2位甲基取代比位甲基取代比位甲基取代比位甲基取代比2 2 2 2位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲基的立体排斥作用，可使基的立体排斥作用，可使基的立体排斥作用，可使基的立体排斥作用，可使N-N-N-N-芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构
36、象，加强了和受体的作用。加强了和受体的作用。加强了和受体的作用。加强了和受体的作用。N-N-N-N-上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用芳酰基取代。芳酰基取代。芳酰基取代。芳酰基取代。N-N-N-N-苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为ClClClCl，F F F F，CH3SCH3SOCH3SCH3SOCH3SCH3SOCH3SCH3SO，SHCF3SHC
37、F3SHCF3SHCF3。1.1.吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物舒林酸舒林酸舒林酸舒林酸 齐多美辛齐多美辛齐多美辛齐多美辛Sulindac zidometacinSulindac zidometacin 利用电子等排原理，将吲哚环上的利用电子等排原理，将吲哚环上的利用电子等排原理，将吲哚环上的利用电子等排原理，将吲哚环上的N N N N换成换成换成换成CHCHCHCH得到茚类衍生物，得到茚类衍生物，得到茚类衍生物，得到茚类衍生物，找到了舒林酸（找到了舒林酸（找到了舒林酸（找到了舒林酸（sulindacsulindacsulindacsulindac）。舒林酸有几何异构
38、，药用顺式体（）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（Z Z Z Z），这可），这可），这可），这可保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。舒在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。舒在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生
39、物活性。舒在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。舒林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。齐多美辛（齐多美辛（齐多美辛（齐多美辛（zidometacinzidometacinzidometac
40、inzidometacin）为）为）为）为indomethacinindomethacinindomethacinindomethacin中氯原子以叠氮基取代的化中氯原子以叠氮基取代的化中氯原子以叠氮基取代的化中氯原子以叠氮基取代的化合物，动物实验显示比合物，动物实验显示比合物，动物实验显示比合物，动物实验显示比indomethacinindomethacinindomethacinindomethacin的抗炎作用强，且毒性较低。的抗炎作用强，且毒性较低。的抗炎作用强，且毒性较低。的抗炎作用强，且毒性较低。1.1.吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物舒林酸的发现舒林酸的发
41、现舒林酸的发现舒林酸的发现 吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物电子等排原理，用电子等排原理，用电子等排原理，用电子等排原理，用 -CH=-CH=-CH=-CH=代替代替代替代替 N=,N=,N=,N=,将吲哚环改为茚环
42、，得到将吲哚环改为茚环，得到将吲哚环改为茚环，得到将吲哚环改为茚环，得到了舒林酸（了舒林酸（了舒林酸（了舒林酸（SulindaeSulindaeSulindaeSulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的），其抗炎效果是吲哚美辛的），其抗炎效果是吲哚美辛的），其抗炎效果是吲哚美辛的1/21/21/21/2，镇痛，镇痛，镇痛，镇痛效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物，需要在体内经效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物，需要在体内经效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物，需要在体内经效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物，需要在体内经肝代谢后，甲基亚砜基团还原为甲硫基后才能产生生物活性。肝
43、代谢后，甲基亚砜基团还原为甲硫基后才能产生生物活性。肝代谢后，甲基亚砜基团还原为甲硫基后才能产生生物活性。肝代谢后，甲基亚砜基团还原为甲硫基后才能产生生物活性。而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，舒林酸临而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，舒林酸临而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，舒林酸临而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。舒舒林林酸酸的的代代谢谢
44、三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类吲哚美辛吲哚美辛 lndomethacinlndomethacin2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基)-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸；乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid吲哚美辛合成吲哚美辛合成1.1.吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚美辛代谢吲哚美辛代谢吲哚美辛的结构与活性关系吲哚美辛的结构与活性关系 3-3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，
45、其酸性强度与抗炎活性成位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成正比，若将羧基改为其他基团，则抗炎活性消失。正比，若将羧基改为其他基团，则抗炎活性消失。正比，若将羧基改为其他基团，则抗炎活性消失。正比，若将羧基改为其他基团，则抗炎活性消失。2-2-位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使N-N-芳芳芳芳烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。烷基处于
46、与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。5-5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及取代后得到的化合物比未取代的化合物及取代后得到的化合物比未取代的化合物及取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-5-氯取代的化合物活性强。氯取代的化合物活
47、性强。氯取代的化合物活性强。氯取代的化合物活性强。1-1-位位位位N-N-酰基化比酰基化比酰基化比酰基化比N-N-烷基化的抗炎活性强，烷基化的抗炎活性强，烷基化的抗炎活性强，烷基化的抗炎活性强，N-N-芳酰化的活性较好。芳酰化的活性较好。芳酰化的活性较好。芳酰化的活性较好。N-N-芳酰基对位取代基对活性的影响顺序为：芳酰基对位取代基对活性的影响顺序为：芳酰基对位取代基对活性的影响顺序为：芳酰基对位取代基对活性的影响顺序为：Cl,F,CH3S CH3SO,Cl,F,CH3S CH3SO,SH CF3 SH CF3。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入
48、乙烯链，得到吲哚。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。拉辛，仍有抗炎活性。拉辛，仍有抗炎活性。拉辛，仍有抗炎活性。三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类2.2.其他芳基乙酸药物其他芳基乙酸药物其他芳基乙酸药物其他芳基乙酸药物 将将Indometacin结构中的吲哚环部分去除苯核，结构中的吲哚环部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲酰基，得到了托美丁钠（酰基，
49、得到了托美丁钠（Tolmetin Sodium）。）。本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其消本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其消炎和镇痛作用分别为保泰松的炎和镇痛作用分别为保泰松的313倍和倍和815倍。倍。人体口服吸收迅速完全，人体口服吸收迅速完全，2060 min可达血浆峰可达血浆峰浓度，浓度，8 h后几乎从血浆中排尽。已被临床肯定后几乎从血浆中排尽。已被临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物。适为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。依托度酸（依托度酸（依托度酸（依托度酸（Etodolac
50、Etodolac）含有三环结构，其）含有三环结构，其）含有三环结构，其）含有三环结构，其镇痛消炎作用与镇痛消炎作用与镇痛消炎作用与镇痛消炎作用与AspirinAspirin相当。它可以在炎症部相当。它可以在炎症部相当。它可以在炎症部相当。它可以在炎症部位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发生率较低。适用于类风湿性关节