乙肝中文幻灯片ppt课件.ppt

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1、 慢性肝病及乙肝的防治 石家庄华山中西医结合医院1.病毒性肝炎简介 病毒性肝炎（viral hepatitis）是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。按照病原学分类：甲型肝炎（hepatitis A）乙型肝炎（hepatitis B）丙型肝炎（hepatitis C）丁型肝炎（hepatitis D）戊型肝炎（hepatitis E）庚型肝炎或者 输血传播病毒？2.病毒性肝炎的基本情况3.乙型肝炎的流行病学4.HBV 的流行 乙型肝炎病毒（HBV）感染是世界上最常见的感染性疾病之一 超过3.5 亿人存在慢性HBV 感染 每年约1百万人死于HBV 相关的慢性肝炎、肝硬化或肝细

2、胞癌（HCC）WHO Fact Sheet 20005.HBV 流行与肝细胞癌（HCC）的发生HBV 携带者的全球流行情况HBsAg 携带者 流行情况8%资料不全原发HCC 的年发生率病例数/100,000 人口1331010150资料不全 WHO 19996.乙肝病毒感染具有全球性影响患者队伍庞大严峻的自然结局慢性感染一旦形成，要消除就困难/不可能沉重的经济负担 需要以下紧急行动来解决难题免疫接种计划 慢性感染患者的治疗干预教育推动传播/感染的预防HBV:一个全球性难题7.HBV 的负担 预期寿命下降 生活质量丧失 终生治疗HBV 感染引起的肝病和并发症费用高昂 HBsAg 阳性患者:住院机

3、会更多住院时间更长 保健费用随CHB 进展而增加Pereira.Transfusion 2003;Steinke et al.Gut 20028.HBV 与HIV 一样是通过接触血液或体液传播的。然而，HBV 的传染性比HIV 高50-100 倍。传播模式:围产期的/垂直的 儿童-儿童传播 不安全的注射和输血/输液 性接触传播模式9.传播方式的流行情况 在高度地方性流行的地区，如东南亚，围产期传播是最主要的传播形式。在没有疫苗接种的国家，水平传播常见。在工业化国家，通过性活动和注射吸毒传播常见。10.高危人群 发生慢性乙型肝炎风险较大的个体：新生儿垂直传播小于3 岁的婴儿免疫功能不全的个体 接

4、受化疗的患者 血透患者 接受移植患者1 1.HBV感染转归决定于感染时的年龄慢性感染有症状的急性感染出生 16 个月 712 月 14 岁 大龄儿童和成年 人感染时的年龄WHO 2001感染结局（%）12.HBsAg 阳性患者中，HBeAg 阴性乙肝的流行因地区而不同，并且主要由感染的基因型决定。在地中海地区高达90%在亚太地区约为3055%在北欧约为3050%在美国高达40%HBeAg 阴性乙肝的流行在全球范围内不断增加2。1.Hadziyannis,Vassilopoulos.Hepatology 2001;2.Funk et al.J Viral Hepat 2002HBeAg 阴性乙肝

5、的流行状况13.乙型肝炎病毒与疾病14.HBV 的特征 双链DNA 病毒 嗜肝病毒 4 个开放阅读框架 高病毒血症 高感染性 整合到宿主基因组 在肝细胞损害中，宿主免疫应答起重要作用15.DNA 聚合酶 HBV DNA包含乙肝病毒表面抗原的外部脂质包膜内部核心蛋白(HBcAg)HBeAgHBsAgHBV 的示意图16.HBV 的病毒蛋白前核壳前体蛋白,HBcAg 和 HBeAg核壳C前-S1、前-S2 和HBsAg包膜S阅读框架蛋白质编码P聚合酶XX 蛋白HBV DNA 多聚酶X 蛋白 1,X 蛋白 2 17.cccDNA cccDNAHBV mRNA HBV mRNA内 内 质 质 网 网高

6、 高 尔 尔 基体 基体HBV 复制周期DNA DNA 依 依 赖 赖 聚合 聚合 酶 酶RNA RNA 依 依 赖 赖 聚合 聚合 酶 酶新的细胞Reproduced from Antiviral Research,Vol 64,Zoulim,pp1-15,Copyright 2004,with permission from Elsevier 胞核肝细胞18.HBV 基因型19.HBV 基因型的相关含义？与HBV 基因型相关的有：临床转归（进展到肝硬化和肝癌)前C 区突变的发生率对于干扰素治疗的应答20.疾病进展急性HBV感染90%新生儿 2530%儿童10%成人进展的慢性肝炎肝硬化肝细胞

7、癌 死亡失代偿肝硬化静止的携带者EASL Consensus Guidelines.J Hepatol 2003;Lok,McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines)慢性感染1540%爆发性肝衰竭2%21.慢性感染的症状和结局慢性感染期间：血清ALT 水平升高 肝硬化：不能治愈，但如果活动性复制显著降低则可停止进展 代偿性肝硬化：肝硬化，但肝功能残留 失代偿肝硬化：肝功能显著减退 肝癌：世界范围内，HBV 是肝癌的首要原因 死亡：严重的肝损害导致肝衰竭Hoofnagle,di Bisceglie.N Engl J Med 199722.HBeAg 阳性 H

8、BeAg 阴性/抗HBe阳性ALTHBV-DNA正常/轻度慢性乙肝中/重度慢性乙肝 正常/轻度慢性乙肝无活动的携带者状态HBeAg 阴性的慢性乙肝HBeAg 阳性的慢性乙肝免疫耐受阶段 低病毒复制阶段 再激活阶段肝硬化 无活动的肝硬化免疫清除阶段 慢性乙肝感染的过程中/重度慢性乙肝肝硬化23.HBeAg 阳性 HBeAg 阴性/anti-HBe 阳性HBV 自然史：HBeAg 阴性乙肝的形成HBV 感染的阶段复制/免疫耐受期 HBeAg 清除 低复制期HBV 再活化野生型HBV变异HBVBrunetto.J Hepatol 199124.慢性乙型肝炎的诊断和监测25.筛查、诊断和治疗对减少疾病

9、负担的重要性 确定HBV感染 评估 感染状态(急性、恢复或慢性)疾病的级别和阶段 监测 疾病进展 肝细胞癌的早期检出 治疗效果 治疗 预防HBV相关疾病的并发症 预防其它感染26.感染 复制血清学诊断的三个步骤疾病活动血清标志 HBsAg、抗-HBc、抗-HBeHBeAg、HBV DNAALT1 2 3HBV感染的诊断：利用血清标志27.急性自限与慢性乙型肝炎患者的病毒和生化标志模式B 慢性HBV 感染抗原或抗体水平Weeks since exposure Years since exposure0 5 10 15 20 48 2 4 6 8 10HBV DNAHBeAgAnti-HBsHBs

10、AgAnti-HBcAnti-HBeALTGanem,Prince.N Engl J Med 2004A 急性自限性HBV 感染抗原或抗体水平Weeks since exposure Years since exposure0 5 10 15 20 48 2 4 6 8 10HBV DNAHBeAgAnti-HBsHBsAgAnti-HBcAnti-HBeALT 2004 Massachusetts Medical Society.All rights reserved28.HBeAg 阳性慢性乙肝的典型病毒学和生物化学标志 HBsAg 检测2 次，间隔至少6 个月 HBsAg 两次均阳性 没

11、有出现抗-HBs HBV DNA HBeAg 升高、波动、异常的ALT慢性HBV 感染Lok,McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines)29.HBeAg 阴性慢性乙肝的诊断标准 HBsAg 阳性6 个月以上 HBeAg 阴性6 个月以上 抗-HBe 阳性6个月以上 血清HBV DNA 可检测到 持续或间歇升高的ALT 排除肝病的其他原因 肝组织中有中到重度炎症坏死，与CHB 相当Lok,McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines)30.以下考虑治疗：HBeAg 阳性、HBV DNA 105 cp/mL 和 ALT 2

12、 x ULN HBeAg 阴性、HBV DNA 105 cp/mL 和 ALT 2 x ULN 以下考虑监测：HBeAg 阳性、HBV DNA 105 cp/mL、ALT 2 x ULN HBeAg 阴性、HBV DNA 105 cp/mL、ALT 2 x ULN 以下不需治疗:HBeAg 阴性、HBV DNA 12 x ULN，排除肝病的其他原因)患者何时存在进展性疾病的风险和需要治疗？*肝活检在帮助决定是否治疗方面非常有用Lok,McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines)31.HBeAg 阳性慢性乙型肝炎治疗目标、策略的现状32.HBeAg 阳性乙肝

13、治疗目 标 短期可行目标：推荐终点：HBeAg 血清转换1其它终点：HBV DNA 抑制、ALT 复常 长期目标预防/终止/减轻 肝坏死 发展成肝硬化、失代偿肝硬化或HCC 最终目标 HBsAg 血清转换延长无疾患生存期1.Lok,McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines)33.HBsAg 血清转换：乙肝治疗的最终目标HBsAg 血清转换:认为是治疗的最终目的 与积极性的临床转归相关 代表一个与急性感染患者实现有效控制HBV 感染的相同的状态HBsAg 血清转换使CHB 最接近治愈 但在较短时间内能实现转换的不常见Ganem,Prince.N Eng J

14、 Med 2004 34.HBeAg 血清转换:HBeAg 阳性乙肝持久缓解的标志 在慢性HBV感染过程，HBeAg 存在与进展性肝脏疾病相关 HBeAg 血清转换（HBeAg 消失和抗-HBe 出现）与以下相关：15 HBV DNA 降低，ALT 复常 临床病情缓解 组织学上炎症活动度显著减轻 HBsAg 血清转换 持续HBeAg 血清转换（自发 或干扰素诱导611）明显有利于长期转归（生存利益、无疾患生存期）1.Realdi et al.Gastroenterology 1980;2.Hoofnagle et al.Ann Intern Med 1981;3.Liaw et al.Gast

15、roenterology 1983;4.Chu et al Hepatology 1985;5.Liaw et al Hepatology 1991;6.Hsu et al.Hepatology 2002;7.Lok et al.Gastroenterology 1993;8.Niederau et al.N Eng J Med 1996;9.Lau et al.Gastroenterology 1997;10.Krogsgaard.J Viral Hep 1998;11.Lin et al.Hepatology 199935.HBeAg 血清转换后的转归 HBeAg 血清转换HBsAg 消失

16、/血清转换病情缓解防止HCC 生存期延长Hoofnagle.Ann Intern Med 1981;Fattovich.Hepatology 1986;Di Bisceglie.Gastroenterology 1987;Niederau.N Eng J Med 1996;Chu.Gastroenterology 2002;van Zonneveld.Hepatology 2004 36.84Niederau et al.N Eng J Med 1996病人生存率无并发症患者的比例月 月1.00.80.60.40.224 36 48 60 72 84 12 24 36 48 60 72 12I

17、FN 治疗获得HBeAg 清除1.00.80.60.40.2IFN 治疗未获得HBeAg 清除P=0.004*P=0.018*According to the proportional hazards model采用IFN 治疗取得HBeAg 血清转换能够改善临床结局37.van Zonneveld.Hepatology 2004治疗开始后的时间(年)4 6 8 10 12 14 21.00.80.60.40.20HBeAg 应答*无HBeAg 应答HBsAg 消失患者的比例*应答的定义标准为治疗的12个月内出现HBeAg消失50%HBeAg 阳性患者清除HBeAg 后HBsAg 的应答IFN 治疗后的长期转归38.慢性乙肝的治疗策略 有期限的治疗治疗后取得持续应答实现这种策略最好应用IFN 为基础的方案不需要持续用药的情况下，获得长期临床收益 长期维持治疗患者只要处于治疗中，HBV 被有效抑制的状态就能维持实现这种策略最好应用核苷/核苷酸类似物。治疗一旦终止，复发率高 HBV DNA 长期抑制能增加生存利益，但被耐药风险所抵销39.核苷 核苷/核苷 核苷酸 酸 类 类 似物 似物干扰素慢性乙肝治疗的选择抗病毒作用抗病毒作用免疫调节作用T 辅助细胞自然杀伤细胞细胞毒性T 细胞抗原提呈细胞B 细胞40.