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1、丙肝中文幻灯片 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望主要内容主要内容慢性丙肝的流行病学和病毒学丙肝的诊断丙肝的治疗聚乙二醇化干扰素的药理学及药动学聚乙二醇化干扰素的疗效派罗欣的安全性/耐受性个体化治疗利巴韦林的重要作用依从性对疗效的影响特殊人群的治疗把丙肝病人找出来名词解释名词解释HCV-丙型肝炎病毒HCC肝细胞癌RNA核糖核酸HBV乙型肝炎病毒HIV人免疫缺陷病毒（艾滋病病毒）ALT谷丙转氨酶PCR聚合酶链式反应EIA-酶免疫测定HVL高病毒载量LVL
2、低病毒载量名词解释名词解释IFN干扰素PegIFN-聚乙二醇干扰素RBV利巴韦林EOT治疗结束时SVR持续的病毒学应答RVR快速病毒学应答EVR早期病毒学应答cEVR完全早期病毒学应答pEVR部分早期病毒学应答慢性丙肝的流行病学和病毒学慢性丙肝的流行病学和病毒学丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒病毒性肝炎的比较病毒性肝炎的比较甲肝乙肝丙肝丁肝戊肝病毒种类小核糖核酸病毒肝炎DNA病毒黄病毒属拟病毒杯状病毒基因组RNADNARNARNARNA传播途径粪-口体液体液体液粪-口潜伏期(天)15502816015150不定1545慢性否是是是否1.PurcellR,etal.ProcNatlAcadSci1994
3、;91:24012.RyderS&BeckinghamI.BMJ2001;322:1513.WHO.HepatitisCFactSheetno.164.2000HCV的特的特性性黄病毒科1有包膜2单股正链RNA(9.6kb)1,33000氨基酸组成的多聚蛋白36种基因型，超过80种亚型4RNA聚合酶缺乏校正功能4准种4T:2.7小时2每日复制量：10兆(1012)病毒颗粒21.PurcellRH.NIHConsensusConferenceonHepatitisC.1997.2.NeumannAUetal.Science.1998;282:103-107.3.RosenbergS.J Mol
4、Biol.2001;313:451-464.4.LauerGM,WalkerBD.N Engl J Med.2001;345:41-52.HCV结构结构包膜包膜RNA基因组基因组核壳体核壳体(核心核心)蛋白蛋白结合结合囊泡融合与病毒释放囊泡融合与病毒释放RNA复制复制正链正链负链负链翻译与多肽链加工翻译与多肽链加工脱壳脱壳与膜融合与膜融合病毒装配与成熟病毒装配与成熟胞饮作用胞饮作用DavisGLetal.Semin Liver Dis.1999;19(suppl1):103-112.HCV生活生活周期周期HCV感染感染:全球流行全球流行全球全球1.7亿人感染亿人感染HCV10%2.510%12
5、.5%WHO.WklyEpidemiolRec2002;77:41我国我国HCV流行情况流行情况中国丙型肝炎防治指南中国丙型肝炎防治指南全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2%。各地区间抗-HCV阳性率有一定差异，以长江为界，北方(3.6%)高于南方(2.9%)，西南、华东、华北、西北、中南和东北分别为2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6%。基因型的地理分布基因型的地理分布75%1a,1b1a,1b,2,34541a,1b,2,331a,1b,3,61a,1b,32,1b1.HoofnagleJ.Hepatology2002;36:S212.Ze
6、inN.ClinMicrobiolRev2000;13:2233.AlterM,etal.NEnglJMed1999;341:5561992年前输血或血制品（未经筛查）静脉药瘾医疗设备未经严格消毒未经保护的性接触纹身，皮肤穿孔针灸HCV感染：感染：危险因素危险因素丙型肝炎的疾病进展丙型肝炎的疾病进展正常的肝正常的肝脏脏急性感染急性感染慢性感染慢性感染(80%)慢性肝炎慢性肝炎疾病自发缓解疾病自发缓解(20%)肝硬化肝硬化(20%)肝细胞癌肝细胞癌(14%每每年年)失代偿失代偿(20%)缓慢进展缓慢进展(75%)稳定的肝稳定的肝炎炎(80%)疾病进展率疾病进展率(Fast)(Slow)感染后感染
7、后20年年饮酒饮酒,合并合并HIV或或HBV感染感染感染后感染后30年年女性女性,年轻年轻LauerG&WalkerB.NEnglJMed2001;345:41HCC=hepatocellularcarcinoma慢性丙型肝炎进展的加速因素慢性丙型肝炎进展的加速因素以前有酗酒史或仍在酗酒者1感染时的年龄较大（40岁）1男性1其他重叠发病：HIV/HCV同时感染2HBV/HCV同时感染3肥胖症1.PoynardTetal.Lancet.1997;349:825-832.2.DiMartinoVetal.Hepatology.2001;34:1193-1199.3.LanaRetal.Med Cl
8、in(Barc).2001;117:607-610.AdaptedfromPoynardTetal.J Hepatol.2001;34:730-739.HCV感染时的年龄与发生肝硬化的概率感染时的年龄与发生肝硬化的概率0102030400.000.250.500.751.005041503140213099%)检测295%慢性感染5070%of急性感染结果呈阳性必须经定量PCR确定:RocheCOBASAMPLICORHCVMONITORTest,v2.0RocheAMPLICORHCVMONITORTest,v2.0RocheCOBASTaqManHCVTestBayerVERSANTHCV
9、Test(TMA)1.NIH.Hepatology2002;36:S32.WHO.HepatitisCfactsheetno.164.2000EIA=EnzymeImmuneAssay;PCR=PolymeraseChainReaction;TMA=TranscriptionMediatedAmplification对对HCV感染感染患者行肝组织患者行肝组织活检的意义活检的意义临床诊断的确认评价纤维化与炎症坏死严重程度1,2评价可能伴随的疾病过程（例：酒精性肝病，NASH）1,2疗效的评估11.NIHConsensusStatementOnline.ManagementofhepatitisC
10、.2.BritishLiverTrustInformationService.Aguidetoliverfunctiontests.慢性丙型肝炎肝外表现慢性丙型肝炎肝外表现类风湿性关节炎干燥性结膜角膜炎扁平苔藓肾小球肾炎混合型冷球蛋白血症B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症丙肝的治疗丙肝的治疗丙肝治疗的主要目标是病毒的清除丙肝治疗的主要目标是病毒的清除主要目标主要目标=治愈治愈病毒的清除SVR阻止疾病进展（坏死/纤维化）次要目标次要目标=延缓延缓/预防预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生2SVR=sustainedvirologicalresponseH
11、CC=hepatocellularcarcinoma治疗的应答治疗的应答快速的病毒学应答(RVR)4周时HCVRNA不可检测早期病毒学应答(EVR)完全EVR(cEVR):12周时HCVRNA不可检测部分EVR(pEVR)：12周时HCVRNA可检测，但下降2log无应答:12周时HCVRNA可检测，但下降75kg患者，利巴韦林1200mg75kg患者，利巴韦林1000mgPEGASYS(聚乙二醇化聚乙二醇化-2a干扰素干扰素40KD)联合联合RBV：人口统计学人口统计学IFN-2b+RBV(n=444)PEG-IFN-2a(40KD)+安慰剂安慰剂(n=224)PEG-IFN-2a(40KD
12、)+RBV(n=453)年龄（平均），岁年龄（平均），岁42.342.442.8性别，男性性别，男性%687371体重，体重，kg78.978.179.6HCV基因分型基因分型 16464662/3 313331HCVRNA（平均），平均），x106copies/mL5.96.06.1桥状纤维化，桥状纤维化，肝硬化肝硬化%151212FriedMWetal.N Engl J Med.Inpress.2956440204060IFN-2b+RBVPEG-IFN-2a(40KD)+安慰剂安慰剂PEG-IFN-2a(40KD)+RBV*ITT分析与IFN-2b+RBV比较P2x106copies/m
13、L 2x106copies/mL2x106copies/mLIFN-2b+RBVPEG-IFN-2a(40KD)+RBV基因型基因型1型型基因型基因型2/3型型FriedMWetal.N Engl J Med.Inpress.SVR(%)因此，因此，Fried研究证实研究证实:派派罗欣欣联合利巴合利巴韦林治林治疗所有基因型所有基因型和病毒和病毒载量量的慢性丙肝患者都的慢性丙肝患者都优于普通于普通干干扰素素联合利巴合利巴韦林林聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素-2b+利巴韦林利巴韦林“Manns研究研究”所有患者治疗结束后随访24周PEG-IFN-2b(12KD)1.5 g/kgscqw+RBV800
14、mgpoqd,48周周IFN-2b3MIUsctiw+RBV1000/1200mgpoqd,48周周A:PEG-IFN-2b(12KD)1.5 g/kgscqw,4周周0.5 g/kg,44weeks+RBV1000/1200mgpoqd,48周周B:C:佩乐能佩乐能联合利巴韦林（联合利巴韦林（Manns研究）研究）研究设计研究设计MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.PEG-IFN-2bPEG-IFN-2b(12KD)(12KD)IFN-2b1.5/0.5 g/kg1.5 g/kg+RBV+RBV+RBV(n=505)(n=514)(n=511)年龄（平均）
15、，岁年龄（平均），岁434443性别，男性性别，男性%666762体重，体重，kg828382HCV基因分型基因分型 16868682/3293029HCVRNA（平均），平均），x106copies/mL2.82.72.7桥状纤维化，桥状纤维化，肝硬化肝硬化%283029PEG-Intron(聚乙二醇化聚乙二醇化-2b干扰素干扰素12KD)联合联合RBV：人口统计学人口统计学MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.IFN-2b+RBVSVR(%)PEG-IFN-2b(12KD)1.5/0.5 g/kg+RBVPEG-IFN-2b(12KD)1.5 g/kg+R
16、BVMannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.n=511n=514n=505佩乐能联合佩乐能联合RBVIII期临床研究期临床研究总体总体SVR*ITTanalysis.P=0.01vsIFN-2b+RBV.7%47475401020304050600102030405060708090433068798229SVR(%)佩乐能联合利巴韦林（佩乐能联合利巴韦林（Manns研究）研究）:不同不同基因型和病毒载量基因型和病毒载量的的SVRIFN-2b+RBV佩乐能佩乐能1.5 g/kg+利巴韦林利巴韦林PEG-Intron.PDR .56thed.2002.n=92n=
17、247n=96n=345n=351n=256 2x106拷贝拷贝/mL2x106拷贝拷贝/mL基因基因1型型基因基因2,3型型因此，因此，Manns研究证实研究证实:PEGIFN2b+利巴韦林利巴韦林仅对仅对基因基因1型低病毒载量型低病毒载量患者患者比普通干扰素联合利巴韦林治疗更有效比普通干扰素联合利巴韦林治疗更有效聚乙二醇化干扰素联合聚乙二醇化干扰素联合RBV：总的总的SVR*IFN-2b+RBV1000/1200mgPEG-Intron1.5g/kg+RBV800mgIFN-2b+RBV1000/1200mgPEGASYS+RBV1000/1200mgSVR(%)SVR(%)MannsMP
18、etal.Lancet.2001;358:958-965.12%7%与IFN-2b+RBV比较P 2x106copies/mL）预先分成4组：HCV基因型1型高基线病毒载量与低基线病毒载量HCV基因型非1型高基线病毒载量与低基线病毒载量盲法治疗持续24周在研究过程中RBV剂量采用盲法HVL=highviralload;LVL=lowviralload.HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.PEGASYS联合联合RBV：HCV基因型基因型1型与型与SVR010203040506024周周48周周29414051n=101n=118n=250n=271RBV80
19、0mg/日日RBV1000/1200mg/日日RBV800mg/日日RBV1000/1200mg/日日PEG-IFN-2a(40KD)180 gqwSVR(%)HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.PEGASYS联合联合RBV：HCV基因型非基因型非1型与型与SVR010203040506070809078787377n=106n=162n=111n=165SVR(%)24周周48周周RBV800mg/日日RBV1000/1200mg/日日RBV800mg/日日RBV1000/1200mg/日日PEG-IFN-2a(40KD)180 gqwHadziyann
20、isSJ.EASLAnnualMeeting.2002.PEGASYS联合联合RBV：对肝硬化对肝硬化/桥状纤维化患者的疗效桥状纤维化患者的疗效010203040506070616550n=436n=321n=115所有患者所有患者无肝硬化患者无肝硬化患者肝硬化患者肝硬化患者(F3/F4)PEG-IFNa-2a(40KD)180mgqw+RBV1000/1200mg/日治疗48周SVR(%)HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.PEGASYS联合联合RBV疗效疗效小结小结PEGASYS联合RBV1000/1200mg/日治疗48周，持续性病毒学应答率61%P
21、EGASYS联合RBV1000/1200mg/日治疗48周，HCV基因型1型持续性病毒学应答率51%PEGASYS联合RBV800mg/日治疗24周，HCV基因型非1型持续性病毒学应答率78%HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.所有基因型1型患者需要PEGASYS联合RBV标准剂量（1000/1200mg/日）治疗方案治疗48周HCV基因型非1型患者仅需PEGASYS联合RBV低剂量（800mg/日）治疗方案治疗24周临床研究数据显示：个体化治疗以HCV基因分型为依据PEGASYS联合联合RBV：疗效疗效结论结论HadziyannisSJ.EASLAnnu
22、alMeeting.2002.派罗欣疗效总结派罗欣疗效总结派罗欣联合利巴韦林派罗欣联合利巴韦林:高高SVR66%84%0204060SVR(%)8060%100n=13490961.ZeuzemS,etal.JHepatol2005;43:2502.HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346PEGASYS180 gplusCOPEGUS所有患者所有患者基因基因1型型基因基因2/3型型48周周148周周124周周2派罗欣疗效优于普通干扰素派罗欣疗效优于普通干扰素6%13%41%66%010203040506070普通干扰素普通干扰素24周周1普通干扰素普
23、通干扰素48周周1普通干扰素普通干扰素+利巴韦林利巴韦林48周周1,2派罗欣派罗欣+利巴韦林利巴韦林48周周3SVR(%)1.McHutchisonJ,etal.NEnglJMed1998;339:14852.PoynardT,etal.Lancet1998;352:14263.ZeuzemS,etal.JHepatol2005;43:25019982004 1.MannsM,etal.Lancet2001;358:9582.FriedM,etal.NEnglJMed2002;347:9753.HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:3464.Zeuzem
24、S,etal.JHepatol2005;43:250派罗欣疗效优于聚乙二醇化干扰素派罗欣疗效优于聚乙二醇化干扰素-2b聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素-2b+利巴韦林利巴韦林派罗欣利巴韦林派罗欣利巴韦林治疗治疗48周周51154%2001Manns1n=01020304050607080SVR(%)200220042005453436134Fried2Hadziyannis3Zeuzem456%63%66%n=20010304050607080SVR(%)派罗欣联合利巴韦林派罗欣联合利巴韦林:临床实践临床实践SVR与临床试与临床试验相一致验相一致1.ZeuzemS,etal.JHepatol2
25、005;43:2502.HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:3463.LeeS,etal.AlimentPharmacolTher2006;23:3974.DiagoM,etal.41stEASL2006;Abstract5675.ZehnterE,etal.56thAASLD2005;Abstract1233临床试验中最高的临床试验中最高的SVR1,2加拿大加拿大3德国德国5西班牙西班牙4PEGASYS180 gplusCOPEGUS*TherecommendeddoseofCOPEGUSis10001200mg/dayforG1and800mg/d
26、ayforG2/3.IntheZeuzemtrialallpatientsreceived10001200mg/dayandintheCanadianEAPallpatientsreceived800mg/day.Asmallproportionofpatientshadgenotype4,5or6.临床实践数据临床实践数据(EAP&PMS)010203040506070100SVR(%)9080基因基因2或或3型型66%60%61%所有患者所有患者84%41%基因基因1型型55%73%48%79%85%1341901381962196334 73847591 357n=派罗欣联合利巴韦林治疗
27、复发率很低派罗欣联合利巴韦林治疗复发率很低接受派罗欣联合利巴韦林治疗获得SVR的患者中超过99%的人治疗结束后5年HCVRNA仍为阴性1.SwainM,etal.56thAASLD2005;Abstract1148干扰素干扰素治疗的副作用治疗的副作用流感样症状头痛疲劳或乏力肌痛，关节痛发热，寒战恶心,厌食,腹泻精神症状(抑郁,失眠)白细胞,血小板减少症注射部位反应脱发甲状腺炎自身免疫性疾病INTRONA.PDR .56thed.2002.ROFERON-A.PDR .56thed.2002.聚聚乙乙二二醇醇化化干干扰扰素素单一治疗的安全性概率概率(%)因不良事件或实验室因不良事件或实验室结果异
28、常而减量结果异常而减量因不良事件或实验室因不良事件或实验室结果异常而停药结果异常而停药1971810051015202530PEGASYS：停药与减量的发生率停药与减量的发生率IFN-2a6/3MIUtiwPEG-IFN-2a(40KD)180 gqwZeuzemSetal.N Engl J Med.2000;343:1666-1672.聚乙二醇化干扰素与停药率聚乙二醇化干扰素与停药率*10702468101214161160246810121416IFN-2b3MIUtiwPEG-Intron1.0 g/kgqwIFN-2a6/3MIUtiwPEGASYS180 gqw停药率停药率(%)停药
29、率停药率(%)*来源于2组不同的患者群体LindsayKLetal.Hepatology.2001;34:395-403.ZeuzemSetal.N Engl J Med.2000;343:1666-1672.聚聚乙乙二二醇醇化化干干扰扰素素联合治疗的安全性PEGASYS联合联合RBV：不良事件不良事件疲劳疲劳5554头痛头痛5247发热发热*5643肌痛肌痛*5042寒战寒战*3524失眠失眠3937恶心恶心3329关节痛关节痛2527抑郁抑郁*3022IFN-2b+RBV(%)PEG-IFN-2a(40KD)+RBV(%)FriedMWetal.N Engl J Med.Inpress.*
30、不良事件发生率差异8%PEG-Intron联合联合RBV：不良事件不良事件MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.疲劳疲劳6064头痛头痛5862发热发热*3346肌痛肌痛5056寒战寒战4148 失眠失眠4140恶心恶心*3343关节痛关节痛2834 抑郁抑郁3431注射部位反应注射部位反应*3658IFN-2b+RBV(%)PEG-IFN-2b(12KD)1.5 g/kg+RBV800mg(%)*不良事件发生率差异8%因不良事件因不良事件因实验室结果异常因实验室结果异常5.80.99.70.97.12.6051015202530PEGASYS联合联合RBV：
31、停药率停药率FriedMWetal.N Engl J Med.Inpress.PEG-IFN-2a(40KD)+安慰剂安慰剂IFN-2b+RBVPEG-IFN-2a(40KD)+RBV停药率停药率(%)9.510.30246810121416PEG-IFNs联合联合RBV治疗的停药率治疗的停药率*14130246810121416IFN-2b3MIUtiw+RBV1000/1200mg/日日PEG-Intron1.5 g/kgqw+RBV800mg/日日IFN-2b3MIUtiw+RBV1000/1200mg/日日PEGASYS180 gqw+RBV1000/1200mg/日日停药率停药率(%
32、)MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.停药率停药率(%)FriedMWetal.N Engl J Med.Inpress.*来源于不同的患者群体时间（周）时间（周）40302010012243648PEGASYS(聚乙二醇化聚乙二醇化-2a干扰素干扰素40KD)与与REBETRON(-2b干扰素联合干扰素联合RBV)：抑郁症发生率抑郁症发生率0治疗组别治疗组别n抑郁症发生率抑郁症发生率IFN-2b3MIUtiw+RBV1000/1200mg/日日44330%(n=134)PEG-IFN-2a(40KD)180 gqd+RBV1000/1200mg/日日451
33、22%(n=100)PEG-IFN-2a(40KD)180 g+安慰剂安慰剂22320%(n=45)抑郁症患者累计百分比抑郁症患者累计百分比FriedMW.DDWAnnualMeeting.2001.个体化治疗个体化治疗Hadziyannis研究所有基因型1型患者需要PEGASYS联合RBV标准剂量（1000/1200mg/日）治疗方案治疗48周HCV基因型非1型患者仅需PEGASYS联合RBV低剂量（800mg/日）治疗方案治疗24周临床研究数据显示：个体化治疗以HCV基因分型为依据治疗中的预测治疗中的预测已经确认一些基线因素是疗效预测因素其中基因型是最重要的预测因素治疗中4周和12周的应答
34、是简单而可靠的预测工具，这些应答反映了各种危险因素从而实现了个体化治疗4周和周和12周病毒学应答的定义周病毒学应答的定义HCVRNA(IU/mL)ETRSVR72448周周012UndetectableHCVRNA(2log10pEVR=partialearlyvirologicalresponse部分早期病毒学应答部分早期病毒学应答2486%(n=390)65%(n=253)SVR全部全部14%(n=63)3%(n=2)PEGASYS联合联合RBV治疗治疗12周时的预测周时的预测所有患者所有患者(n=453)阴性预测值阴性预测值=97%*HCVRNA阴性或下降2log10PCR法EVR(早期
35、病毒学应答早期病毒学应答*)是是否否FerenciP,etal.51stAASLD2001;Abstract716A基因基因1型患者使用派罗欣联合利巴韦林治型患者使用派罗欣联合利巴韦林治疗疗4周及周及12周时的应答与周时的应答与SVR的关系的关系MarcellinP,etal.58thAASLD2007;Abstract1308RVR16%(90/569)cEVR42%(240/569)pEVR22%(128/569)NoEVR20%(111/569)SVR:87%(78/90)SVR:5%(5/111)SVR:27%(34/128)SVR:68%(162/240)PEGASYS180 g/w
36、kplusCOPEGUS1000/1200mg/dayfor48weeks;n=569大部分基因大部分基因1型患者采用派罗欣联合利巴韦林治疗取型患者采用派罗欣联合利巴韦林治疗取得得70%的的SVRG1=genotype1RVR=HCVRNA50IU/mLatweek4cEVR=noRVRbutHCVRNA2logdropbut50IU/mLHCVRNAatweek12*IncludessmallnumberofG4patientsPEGASYS180 g/wkplusCOPEGUSSVR(%)16%44%010203040506070809010031%77%48weeks72weeksn=3
37、1254646191333%46%TeraVic-4RBV800mg/dayBergetal.RBV800mg/dayFerencietal.*RBV10001200mg/daySnchez-TapiasJ,etal.EASL2007;Abstract641派罗欣联合利巴韦林治疗基因派罗欣联合利巴韦林治疗基因1型患者的新观点型患者的新观点大部分获得RVR或cEVR的基因1型患者采用派罗欣联合利巴韦林治疗获得70的SVRpEVR的患者延长治疗（72周）能提高SVR达到45%基因基因2/3型患者使用派罗欣联合利巴韦林治型患者使用派罗欣联合利巴韦林治疗疗RVR是是SVR的预测因子的预测因子PEGAS
38、YS180 g/wkplusCOPEGUS800mg/dayfor24weeks:ACCELERATESVR:90%(370/410)RVR,HVL*:42%NoRVR:34%RVR,LVL*:24%SVR:49%(105/220)SVR:94%(141/150)SVR:88%(229/260)*LVL:800000IU/mL*HVL:800000IU/mLShiffmanM,etal.57thAASLD2006;Abstract340基因基因2/3型患者治疗的新观点型患者治疗的新观点ACCELERATE,大型随机临床研究证实：获得RVR的患者可获得90%的SVR未获得RVR的患者获得SVR的
39、机率仅为49%应探索通过延长治疗提高未获得RVR患者SVR机率的方法治疗新标准：个体化治疗丙肝方案ALT正常的病人如肝活检有正常的病人如肝活检有活动性病变应采取治疗，如活动性病变应采取治疗，如无炎症反应或病变轻微则应无炎症反应或病变轻微则应定期随访检查。定期随访检查。注：参考欧洲肝病学会共识注：参考欧洲肝病学会共识利巴韦林的重要作用利巴韦林的重要作用利巴韦林在联合治疗中起着很重要的作用利巴韦林在联合治疗中起着很重要的作用利巴韦林可能的抗病毒作用机制:1直接抑制HCV的复制抑制IMPDH酶（单磷酸次黄嘌呤脱氢酶）免疫调节致突变在派罗欣联合利巴韦林治疗慢性丙肝的所有阶段，利巴韦林起重要作用1.Di
40、xitN&PerlesonA,CellMolLifeSci2006;63:832联合利巴韦林病毒降低更快联合利巴韦林病毒降低更快6Viralload(log10IU/mL)543210714212842LimitofdetectionPEGASYS180 g/wkplusCOPEGUS10001200mg/day(n=10)PEGASYS180 g/wk(n=17)56DaysHerrmannE,etal.Hepatology2003;37:1351联合利巴韦林防止复发提高联合利巴韦林防止复发提高SVR患者患者(%)56%29%FriedM,etal.NEJM2002;347:97501020
41、30405060708090100n=224453224453132313SVRRelapsePEGASYS180 g/wk+COPEGUS10001200mg/dayPEGASYS180 g/wk51%19%48weekstreatment;allpatients69%59%ETRETR=end-of-treatmentresponse联合治疗中利巴韦林的重要作用联合治疗中利巴韦林的重要作用利巴韦林起始剂量的重要性治疗过程中维持利巴韦林剂量的重要性治疗末期维持利巴韦林剂量的重要性PEGASYS:临床试验表明更高的利巴韦林起始临床试验表明更高的利巴韦林起始剂量伴随着更高的剂量伴随着更高的SVR
42、HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346SVR(%)41%0102030405060708090100n=25027152%48weeksPEGASYS180 g/wk+COPEGUS;genotype1COPEGUS800mg/dayCOPEGUS10001200mg/dayp=0.005forstandardversuslowdose(24and48weekscombined)临床实践中利巴韦林更高的起始剂量也同样伴随着更高临床实践中利巴韦林更高的起始剂量也同样伴随着更高的的SVRBainV,etal.57thAASLD2006;Abstract
43、388多元回归分析中，利巴韦林暴露量是多元回归分析中，利巴韦林暴露量是SVR有显著意义的预测有显著意义的预测因素；因素；p10mg/kg/天，天，SVR呈剂量依赖性呈剂量依赖性SnoeckE,etal.BrJClinPharmacol2006;62:6990.00.20.40.60.81.0ProbabilityofSVRRBVdose(mg/kg)Genotype1:PEGASYS180 g/wkplusRBV10001200mg/dayObservedvaluesMedian95%pointwiseconfidenceintervals510152520利巴韦林剂量利巴韦林剂量15mg/k
44、g/天，贫血也呈剂量依赖天，贫血也呈剂量依赖性性ObservedvaluesMedian95%pointwiseconfidenceintervalsRBVdose(mg/kg)510152520Incidenceofhaemoglobin97809760800601030507090累积累积RBV暴露量暴露量(%)p=0.006fortrend(Cochrane-ArmitagetestbetweenribavirincumulativedoseandSVR)67%治疗期间维持利巴韦林剂量获得高治疗期间维持利巴韦林剂量获得高SVR（1348周周*)67%52%0204060SVR(%)806
45、9%36%100n=218653111PEGASYS180 g/wkplusCOPEGUS10001200mg/day;genotype19780976080060CumulativeRBVexposurelevels(%)p=0.0107fortrend(Cochrane-ArmitagetestbetweenribavirincumulativedoseandSVR)1030507090*Includesonlypatientswith97%ribavirinexposureduringweeks112ReddyK,etal.ClinGastroenterolHepatol2007;5:1
46、24联合治疗中利巴韦林的重要作用联合治疗中利巴韦林的重要作用利巴韦林起始剂量的重要性治疗过程中维持利巴韦林剂量的重要性治疗末期维持利巴韦林剂量的重要性中断利巴韦林效应研究：研究设计中断利巴韦林效应研究：研究设计PEGASYS180g/wkplusCOPEGUS800mg/day(treatment-naive;n=516)Follow-upFollow-upStudyweek0482672Randomisationrespondersatweek24BronowickiJ-P,etal.Gastroenterology2006;131:104024Treatment-naive,genotyp
47、e1PEGASYS180g/wk(n=176)PEGASYS180g/wkplusCOPEGUS800mg/day(n=173)70%维持利巴韦林治疗患者获得更高维持利巴韦林治疗患者获得更高SVR53%68%n=173176PEGASYS180 g/wkplusCOPEGUS800mg/daySVR(%)020406080100PEGASYS180 g/wkBronowickiJ-P,etal.Gastroenterology2006;131:10401030507090p=0.004Genotype1维持利巴韦林暴露防止病毒反跳维持利巴韦林暴露防止病毒反跳*和复发和复发01020304050
48、PEGASYS180 g/wkplusCOPEGUS800mg/dayPEGASYS180 g/wk303648BronowickiJ-P,etal.Gastroenterology2006;131:10402%5%2%6%12%p=0.01052607214%32%26%42%29%42%p0.001p=0.004p=0.020WeekDetectableHCVRNA(%)3%*DefinedasachievementofHCVRNAnegativityduringtreatmentbutbecomingpositiveagainbeforetheendoftreatment利巴韦林的副作用
49、利巴韦林的副作用溶血性贫血畸形咳嗽和呼吸困难皮疹或瘙痒失眠厌食REBETOL.PDR.56thed.2002.ChutaputtiA.JGastro-enterolHepatol.2000;15(suppl):E156-E163.接受干扰素联合接受干扰素联合RBV治疗治疗患者的处理患者的处理监测RBV相关性贫血发生，及时减少RBV的剂量每月监测妊娠试验一次；预防怀孕更为重要监测白细胞与血小板计数及时发现抑郁症征象REBETRON.PDR .56thed.2002.高剂量利巴韦林能获得更高的SVR取得安全性和疗效之间平衡PROGRESS等正在进行的研究将确定利巴韦林的最佳治疗剂量在整个治疗期间维
50、持利巴韦林剂量保证高SVR防止病毒反跳和复发实现利巴韦林疗效和安全性的平衡实现利巴韦林疗效和安全性的平衡1.治疗起始时的利巴韦林合适的治疗剂量2.治疗期间维持利巴韦林剂量如果患者无法耐受，那么减量也应该小幅度进行(200mg/次)3.维持利巴韦林剂量直到治疗结束避免早期停药成功的三个步骤成功的三个步骤IndividualizedDosingEfficacyvs.flatdosingtoAssessoptimaLpegylatedinterferontherapy.”（采用个体化用药剂量的疗效与固定用药剂量来评价最优化的聚乙二醇干扰素治疗方案）IDEAL研究研究IDEAL研究设计IDEAL研究的