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1、免疫缺陷病免疫缺陷病（immunodeficiency disease,IDD）季延季延红病原生物学和免疫学系病原生物学和免疫学系1.一、概述1.1.免免疫疫缺缺陷陷病病（immunodeficiency disease,IDD）：是由于遗传因素或其他多种原因造成免疫系统先天发育不全或后天损伤而导致免疫成分缺失，免疫功能障碍所引起的临床综合征 2.3.4.2.2.分分类：病因病因l原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease,PIDD）l获得性免疫缺陷病（acquired immunodeficiency disease,AIDD）5.3.3.IDDIDD
2、特点：特点：感染：感染：反复、慢性和难以控制的感染l体液免疫缺陷者常对细菌，特别是化脓菌易感。l细胞免疫缺陷患者对病毒、真菌和胞内寄生菌原虫易感。自身免疫、超敏反自身免疫、超敏反应和炎症性病和炎症性病肿瘤：瘤：100-300倍 淋巴系统肿瘤发生率极高遗传倾向性向性：1/3左右为常染色体隐性遗传，1/5为X性联隐性遗传6.2 原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease,PIDD）PIDD又 称 为 先 天 性 免 疫 缺 陷 病（congenital immunodeficiency disease,CIDD）,是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发
3、育障碍而致免疫功能不全引起的疾病。7.干细胞髓样祖细胞淋巴样祖细胞粒细胞前体细胞吞噬细胞前B细胞前T细胞成熟B细胞成熟T细胞浆细胞效应T细胞网状网状组织发育不全育不全白白细胞黏附缺陷胞黏附缺陷慢性肉芽慢性肉芽肿病病ChediakChediak-Higashi-Higashi 综合征合征过氧化物氧化物酶缺陷缺陷X X连锁无丙无丙种球蛋白种球蛋白血症血症DiGeorgeDiGeorge综合征合征重症重症联合免疫缺陷合免疫缺陷Wiskott-AldrichWiskott-Aldrich综合征合征X X 连锁高高IgMIgM选择性高性高IgAIgA缺陷缺陷cd3cd3g,eg,e 链缺乏缺乏IL-2R
4、IL-2R缺乏缺乏8.一、一、T T、B B细细胞胞联联合免疫缺陷性疾病合免疫缺陷性疾病干细胞髓样祖细胞淋巴样祖细胞粒细胞前体细胞吞噬细胞前B细胞前T细胞成熟B细胞成熟T细胞浆细胞效应T细胞cd3cd3g,eg,e 链缺乏缺乏IL-2RIL-2R缺乏缺乏9.一、一、T T、B B细细胞胞联联合免疫缺陷性疾病合免疫缺陷性疾病干细胞髓样祖细胞淋巴样祖细胞粒细胞前体细胞吞噬细胞前B细胞前T细胞成熟B细胞成熟T细胞重症重症联合免疫缺陷合免疫缺陷网状网状组织发育不全育不全粒细胞前体细胞成熟T细胞效应T细胞干细胞髓样祖细胞淋巴样祖细胞吞噬细胞前B细胞前T细胞成熟B细胞浆细胞10.二、以抗体缺陷二、以抗体缺
5、陷为为主的免疫缺陷病主的免疫缺陷病干细胞髓样祖细胞淋巴样祖细胞粒细胞前体细胞吞噬细胞前B细胞前T细胞成熟B细胞成熟T细胞浆细胞效应T细胞X X连锁无丙种球蛋无丙种球蛋白血症白血症l患儿血清中各类Ig皆很低或测不出。11.二、以抗体缺陷二、以抗体缺陷为为主的免疫缺陷病主的免疫缺陷病干细胞髓样祖细胞淋巴样祖细胞粒细胞前体细胞吞噬细胞前B细胞前T细胞成熟B细胞成熟T细胞浆细胞效应T细胞X X 连锁高高IgMIgM选择性高性高IgAIgA缺陷缺陷l常见的低丙种球蛋白血症，患者体内IgG和IgA水平降低，IgM正常l，伴有B细胞正常。患者反复感染、自身免疫病、淋巴组织增生和肉芽肿病。12.三、吞噬三、吞
6、噬细细胞胞干细胞淋巴样祖细胞前B细胞前T细胞成熟B细胞成熟T细胞浆细胞效应T细胞髓样祖细胞粒细胞前体细胞吞噬细胞白白细胞黏附缺陷胞黏附缺陷慢性肉芽慢性肉芽肿病病ChediakChediak-Higashi-Higashi 综合征合征过氧化物氧化物酶缺陷缺陷13.四、四、补补体缺陷体缺陷特点：l病因明确，补体系统固有成分、调节蛋白和受体异常l免疫复合物沉积14.遗传性血管神性血管神经水水肿特点：特点：l皮肤和粘膜水皮肤和粘膜水肿lC1INHC1INH（丝氨酸蛋白氨酸蛋白酶抑制抑制剂）基因异常）基因异常C1INHC1INH缺缺失失15.编码糖基磷脂酰肌醇基因PIGA缺失阵发性夜性夜间血血红蛋白尿：
7、蛋白尿：DAFDAF缺陷缺陷DAF缺失红细胞破坏胞破坏X16.编码糖基磷脂酰肌醇基因PIGA缺失阵发性夜性夜间血血红蛋白尿：蛋白尿：MIRLMIRL缺陷缺陷MIRLMIRL缺陷缺陷红细胞破坏胞破坏X17.3获得性免疫缺陷病（acquired immunodeficiency disease,AIDD）lAIDD是后天因素造成的、继发于某些疾病或使用药物后产生的免疫缺陷性疾病）l非感染性因素p恶性肿瘤障碍。p营养不良：p医源性免疫缺陷l感染 人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）对人类危害最大的是感染HIV后继发的获得性免疫缺陷综合征（acquire
8、d immune deficiency syndrome,AIDS）。18.1.1.HIVHIV结构构19.2 2、HIVHIV的致病机制的致病机制（1 1）HIVHIV入入侵侵免免疫疫细胞胞机机制制：CD4+TCD4+T、单核核/巨巨噬噬、DCDC、神神经胶胶质细胞胞lgp120与CD4结合，l形成CD4-gp120-CCR5或CXCR4复合物。l暴露出被其掩盖的gp41。lgp41与细胞膜相互作用使病毒核心进入靶细胞20.(2)HIV(2)HIV损伤免疫免疫细胞的机制胞的机制CD4+T细胞：pHIVHIV直接直接杀伤靶靶细胞胞：病毒囊膜糖蛋白插入病毒囊膜糖蛋白插入细胞膜或病毒胞膜或病毒颗粒
9、以出芽方式从粒以出芽方式从细胞胞释放放抑制抑制细胞膜磷脂合成，影响胞膜磷脂合成，影响细胞膜功能；胞膜功能；感染感染HIVHIV的的CD4CD4+T T细胞表面表达胞表面表达gp120gp120分子分子,与周与周围未感染未感染细胞的胞的CD4CD4分子分子结合，合，导致致细胞融合或形成多核巨胞融合或形成多核巨细胞，加速胞，加速细胞死亡胞死亡；病毒增殖病毒增殖时产生大量未整合的病毒生大量未整合的病毒DNADNA及核心蛋白分子在胞及核心蛋白分子在胞质内大内大量量积聚，聚，HIVHIV感染并感染并损伤骨髓骨髓CD34CD34+前体前体细胞和骨髓基胞和骨髓基质细胞胞21.pHIVHIV间接接杀伤靶靶细胞
10、胞：HIVHIV诱导感染感染细胞胞产生生细胞毒性胞毒性细胞因子，并抑制正常胞因子，并抑制正常细胞生胞生长因子的作用因子的作用HIVHIV诱生特异性生特异性CTLCTL或抗体，通或抗体，通过特异性特异性细胞毒作用或胞毒作用或ADCCADCC效效应杀伤HIVHIV感染感染的的CD4CD4细胞胞HIVHIV编码产物有超抗原物有超抗原样作用，可引起表达作用，可引起表达TCRVTCRV 链的的CD4CD4+T T细胞死亡胞死亡pHIVHIV诱导细胞凋亡胞凋亡：激活激活钙通道而使胞内通道而使胞内C Ca a2+2+浓度升高，度升高，gp120gp120与与CD4CD4分子交分子交联，促使靶，促使靶细胞表达
11、胞表达F Fasas分子，分子，HIVHIV附属基因附属基因编码的的tattat蛋白可增蛋白可增强CD4CD4+T T细胞胞对Fas/FasLFas/FasL效效应的敏感性的敏感性22.B B细胞胞：多种自身抗体及及Th细胞对B细胞的辅助能力降低巨噬巨噬细胞胞：损伤其趋化、黏附和杀菌功能，减少细胞表面MHC II类分子表达，使其抗原提呈能力下降树突状突状细胞胞：树突状细胞是HIV感染的重要靶细胞和病毒的庇护所NKNK细胞：胞：分泌IFN-和TNF-等细胞因子的能力下降23.(3)HIV(3)HIV逃逸免疫攻逃逸免疫攻击的机制的机制表位序列表位序列变异与免疫逃逸：异与免疫逃逸：HIVHIV抗原表
12、位可抗原表位可频繁繁发生生变异，异，树突状突状细胞与免疫逃逸：胞与免疫逃逸：树突状突状细胞表面的胞表面的DC-SIGNDC-SIGN高高亲和和力地与力地与gp120gp120结合，使合，使树突状突状细胞能完整地包裹病毒胞能完整地包裹病毒颗粒粒潜伏感染与免疫逃逸：可不断复制，也可潜伏感染与免疫逃逸：可不断复制，也可进入潜伏状入潜伏状态（表面并不表达HIV蛋白）24.HIV感染过程及免疫反应25.HIV感染过程及免疫反应26.3 3、HIVHIV诱导的机体免疫的机体免疫应答机制答机制l体液免疫体液免疫应答：中和抗体、抗答：中和抗体、抗P24P24壳抗体、抗壳抗体、抗gp120gp120抗体抗体l细
13、胞免疫胞免疫应答答CD8+CD8+细胞：胞：CTLCTL效效应CD4+CD4+细胞：分泌胞：分泌细胞因子、参与体液、胞因子、参与体液、细胞免疫胞免疫27.4.4.AIDSAIDS临床特点床特点机会感染：它是病人致死的重要原因之一。机会感染：它是病人致死的重要原因之一。恶性性肿瘤：瘤：这也是艾滋病病人常也是艾滋病病人常见的死亡原因。的死亡原因。神神经系系统异常：异常：约有有1/31/3的的AIDSAIDS患者出患者出现中枢神中枢神经系系统疾疾免疫学免疫学检测：核心抗原：核心抗原p24p24、抗、抗HIVHIV抗体和抗体和CD4CD4计数和数和CD4/CD8CD4/CD8比例比例28.4免疫缺陷病
14、的治疗原则1.1.抗感染抗感染2.2.免疫重建免疫重建:干干细胞移植胞移植3.3.基因治基因治疗：导入外源性基因序列入外源性基因序列4.4.免疫制免疫制剂：IgIg、CKCK 29.【教学目的与要求】【教学目的与要求】1.1.掌握免疫缺陷病的概念、掌握免疫缺陷病的概念、类型和主要特点型和主要特点2.2.熟悉主要的免疫缺陷病；熟悉主要的免疫缺陷病；3.3.了解免疫缺陷病的治了解免疫缺陷病的治疗原原则。30.移植免疫移植免疫（Transplantation immunity）31.1 1概述概述l移植移植(transplantation)transplantation)是是应用异体或自体正常用异体
15、或自体正常细胞、胞、组织或器官置或器官置换病病变的或功能缺陷的的或功能缺陷的细胞、胞、组织、器官，、器官，维持和重持和重建机体生理功能。建机体生理功能。l类型型自体移植自体移植(autologous graft)autologous graft)：移植物取自受者自身。移植物取自受者自身。同同系系移移植植/同同基基因因移移植植(syngeneic syngeneic graft)graft)：遗传基基因因完完全全相相同的两个个体同的两个个体间移植。移植。同同种种异异基基因因移移植植(allogeneic allogeneic graft)graft)：同同种种内内遗传基基因因不同个体不同个体间的
16、移植的移植异种移植异种移植(xenogeneic graft)xenogeneic graft)不同种属个体不同种属个体间的移植的移植32.2 2同种异体器官移植排斥机制同种异体器官移植排斥机制 1.1.同种移植排斥反同种移植排斥反应的抗原的抗原主要主要组织相容性抗原（相容性抗原（MHAMHA，major histocompatibility major histocompatibility antigenantigen）:引起引起强烈排斥反烈排斥反应的抗原的抗原lHLA-I类Ag：HLA-A、HLA-B、HLA-ClHLA-II类Ag：HLA-DR、DQ、DP次要次要组织相容性抗原（相容性抗
17、原（mHAmHA，minor histocompatibility minor histocompatibility antigenantigen）:引起引起较弱排斥反弱排斥反应的抗原的抗原l与性与性别相关的相关的mHmH抗原：抗原：Y Y染色体基因染色体基因编码产物，表达精子，物，表达精子，表皮表皮细胞和胞和脑细胞胞l常染色体常染色体编码的的mHmH抗原：抗原：HA-1HA-5HA-1HA-533.其他参与排斥反其他参与排斥反应发生的抗原生的抗原lABOABO、血型血型AgAgl组织特异性特异性Ag Ag：独立于独立于HLAHLA抗原和抗原和ABOABO血型抗原之外的特异血型抗原之外的特异性
18、地表达于某一器官、性地表达于某一器官、组织或或细胞表面的一胞表面的一类抗原系抗原系统。如。如内皮内皮细胞（胞（VECVEC）和皮肤的和皮肤的SKSK抗原抗原34.2.2.T T细胞胞识别同种抗原的机制同种抗原的机制供者供者受者受者35.36.2.2.T T细胞胞识别同种抗原的机制同种抗原的机制直接识别受者的T细胞直接识别供者APC表面抗原肽-供者的同种MHC分子复合物（pMHC），并产生免疫应答。临床上主要引起急性排斥反应。间接识别-指供者移植物的脱落细胞或MHC抗原经受者APC摄取、加工、处理，以供者MHC来源的抗原肽-受者MHC分子复合物的形式提呈给受者T细胞，使其识别并活化。间接识别在急
19、性排斥反应中晚期和慢性排斥反应中起重要作用37.3.3.移植排斥反移植排斥反应的效的效应的机制：的机制：受者免疫受者免疫细胞胞（1 1）针对移植物的移植物的细胞免疫胞免疫应答效答效应lTh1细胞释放多种炎性细胞因子(如IFN-、IL-2等)，聚集单核/巨噬细胞，导致迟发型超敏反应性炎症 lCD8+CTL直接杀伤移植物血管内皮细胞和实质细胞lTh17细胞释放IL-17招募中性粒细胞，介导炎性损伤38.（2 2）针对移植物的体液免疫移植物的体液免疫应答答：分泌针对同种异型抗原的特异性抗体激活补体ADCC调理作用免疫粘附39.（3 3）参与移植排斥反）参与移植排斥反应的固有免疫的固有免疫应答性效答性
20、效应l机械性损 l缺血和缺氧 l氧自由基 40.移植过程的T细胞应答41.3 3移植排斥反移植排斥反应类型型 1.1.宿主抗移植物反宿主抗移植物反应（HVGR HVGR，host versus graft host versus graft reactionreaction）：宿主免疫系：宿主免疫系统对移植物移植物发动攻攻击，导致移致移植物被排斥植物被排斥超急性排斥反超急性排斥反应急性排斥反急性排斥反应慢性排斥反慢性排斥反应2.2.移植物抗宿主反移植物抗宿主反应（GVHRGVHR，graft verse host graft verse host reactionreaction）:供者移植物
21、中的免疫供者移植物中的免疫细胞胞识别、攻、攻击宿主宿主组织细胞，胞，导致宿主受致宿主受损急性急性GVHD GVHD 慢性慢性GVHDGVHD42.1.1.超急性排斥反超急性排斥反应（hyperacute rejectionhyperacute rejection）宿主抗移植物反宿主抗移植物反应（HVGR)-HVGR)-原因：移植物与受者血管接通后几分钟至24h内发生，受体内预先存在抗供者组织抗原的抗体，如抗供者ABO血型、血小板抗原、MHC类抗原和血管内皮细胞抗原的抗体引起43.机制：抗体与移植物的组织相容性抗原结合l激活补体l补体活性片段：增加血管通透性和中性粒细胞侵润宿主抗移植物反宿主抗移
22、植物反应（HVGR)-HVGR)-肾脏移植移植-超急性排斥反超急性排斥反应44.2.2.急性排斥反急性排斥反应（acute rejection）数天数天22周内周内发生，病理表生，病理表现为淋巴淋巴细胞和巨噬胞和巨噬细胞胞侵润肾脏移植移植-急性排斥反急性排斥反应45.发生机制生机制 移植物血管移植物血管损伤针对血管内皮血管内皮细胞表面同种异型抗原的胞表面同种异型抗原的IgGIgG抗体抗体补体依体依赖的的细胞毒作用胞毒作用实质细胞胞损害害CD4+Th1CD4+Th1介介导的的迟发型超敏反型超敏反应CD8+TcCD8+Tc直接直接杀伤表达同种异型抗原的移植物表达同种异型抗原的移植物细胞胞46.3.
23、3.慢性排斥反慢性排斥反应（chronic rejectionchronic rejection）3 3个月后个月后-数年数年病理病理变化化 :间质纤维化，移植物内血管平滑肌化，移植物内血管平滑肌细胞增生，血胞增生，血管硬化管硬化肾脏移植移植-慢性排斥反慢性排斥反应47.发生机制生机制免疫学机制：血管内皮免疫学机制：血管内皮损伤lCD4+CD4+细胞通胞通过间接途径接途径识别VECVEC表面的表面的HLAHLA抗原，抗原，Th1Th1介介导迟发型超敏反型超敏反应，Th2Th2辅助助B B细胞胞产生抗体；反复生抗体；反复发作，作，引起引起移植物内血管内皮移植物内血管内皮损伤。l非免疫学因素非免疫
24、学因素诱发组织器官的退行性器官的退行性变48.移植物抗宿主反移植物抗宿主反应（GVHRGVHR，graft verse host reactiongraft verse host reaction）移植物抗宿主反移植物抗宿主反应（GVHRGVHR，graft verse host graft verse host reactionreaction）:供者移植物中的免疫供者移植物中的免疫细胞胞识别、攻、攻击宿主宿主组织细胞，胞，导致宿主受致宿主受损。见于骨髓移植于骨髓移植影响因素受者与供者间HLA型别不符移植物中含有足够数量免疫细胞，尤其是成熟的T细胞移植受者处于免疫无能或免疫功能极度低下的状态
25、49.）严重程度l供、受者间HLA配合程度l次要组织相容性抗原机制：供者成熟T细胞被宿主组织相容性抗原（主要和次要）激活l分化为效应T细胞，全身游走CD4+T细胞产生IL-2、IFN-和TNF-，导致T细胞进一步活化，正反馈环路过量细胞因子产生细胞毒作用激活CTL、M、NK50.急性急性GVHDGVHD供受者HLA不相配或未对受者进行预防性处理时移植后数天，最迟在术后2个月内即可发生皮肤、肝脏、肠道等多个靶器官上皮细胞的坏死皮肤瘙痒性斑丘疹、厌食、恶心、腹泻、血清胆红素增高等由移植物中成熟T细胞介导，也可能与NK细胞有关51.急性急性GVHDGVHD机制机制供者CD4+T细胞识别宿主组织抗原，
26、发生活化、增殖、分化，产生IL-2、IFN-、TNF-等细胞因子，导致供者T细胞进一步激活，形成正反馈环路激活CD8+CTL、M、NK细胞等，直接或间接杀伤宿主靶细胞52.慢性慢性GVHDGVHD一个或多个器官的纤维化和萎缩最终可导致所累及器官的功能丧失53.4 4移植排斥反移植排斥反应防止措施防止措施原则:1.1.选择供者：供者：红细胞血型胞血型检查、检测受者血清受者血清预存存HLAHLA抗体，抗体，HLAHLA分型和交叉配型分型和交叉配型2.2.移植物和受者的移植物和受者的预处理理3.3.免疫抑制免疫抑制疗法：法：4.4.移植后免疫移植后免疫监测54.4 4移植排斥反移植排斥反应防止措施防
27、止措施原则:1.1.选择供者供者2.2.抑制受者免疫抑制受者免疫应答答3.3.诱导移植免疫耐受移植免疫耐受4.4.移植后免疫移植后免疫监测55.1.1.选择供者供者供受者间的ABO和Rh血型必须相同检测并排除受者体内的预存抗体HLA组织配型选择合适供者HLA-A、HLA-BHLA-DR56.2.2.移植物和受者的移植物和受者的预处理理移植物预处理:清除移植物中过路细胞受者预处理:术前给受者输注供者特异性血小板借助血浆置换术去除受者体内天然抗A或抗B凝集素；受者脾切除免疫抑制疗法57.3.3.免疫抑制免疫抑制疗法法免疫抑制药物的应用 清除预存抗体 其他免疫抑制4.4.移植后的免疫移植后的免疫监测淋巴细胞亚群百分比和功能测定免疫分子水平测定58.【教学目的与要求】【教学目的与要求】1.1.掌握移植免疫的基本概念，掌握移植免疫的基本概念，GVHRGVHR、HVGR HVGR的概念；的概念；2.2.熟悉移植排斥反熟悉移植排斥反应的的类型；型；3.3.了解移植排斥反了解移植排斥反应中的分子中的分子识别基基础。59.