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1、第第24章章 移植免疫移植免疫供者（供者（donor）：提供健康的组织或器官者。这些）：提供健康的组织或器官者。这些组织或器官称移植物（组织或器官称移植物（graft）。）。受者（受者（recipient）：也称宿主（）：也称宿主（host），接受健康），接受健康的组织或器官即移植物者。的组织或器官即移植物者。移植移植(transplantation)：指应用异体指应用异体(或自体或自体)正常细正常细胞、组织、器官置换病变的或功能缺损的细胞、组胞、组织、器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织、器官，以维持和重建机体生理功能。织、器官，以维持和重建机体生理功能。移植的类型移植的类型第一节第一节 同
2、种异体器官移植排斥的机制同种异体器官移植排斥的机制1介导同种移植排斥反应的抗原介导同种移植排斥反应的抗原2T细胞识别同种抗原的机制细胞识别同种抗原的机制3移植排斥反应的效应机制移植排斥反应的效应机制一、介导同种移植排斥反应的抗原一、介导同种移植排斥反应的抗原1.MHC抗原抗原 供受者间供受者间HLA型别差异是发生急性移植排斥反型别差异是发生急性移植排斥反应的主要原因；应的主要原因；2.次要组织相容性抗原次要组织相容性抗原(minor histocompatibility antigen,mH抗原抗原)HLA完全相同的供受者间移植所发生的排斥反应完全相同的供受者间移植所发生的排斥反应主要由主要由
3、mH抗原所致；抗原所致；3.人类人类ABO血型抗原血型抗原 主要分布于红细胞表面，也表达于肝主要分布于红细胞表面，也表达于肝肾等组织细胞和血管内皮细胞表面，导致超急性排斥反应；肾等组织细胞和血管内皮细胞表面，导致超急性排斥反应；4.组织特异性抗原组织特异性抗原 特异性表达于某一器官、组织或细胞表特异性表达于某一器官、组织或细胞表面的抗原，如血管内皮细胞抗原和皮肤抗原等。面的抗原，如血管内皮细胞抗原和皮肤抗原等。二、二、T细胞识别同种抗原的机制细胞识别同种抗原的机制T细胞是介导移植排斥反应的关键细胞细胞是介导移植排斥反应的关键细胞三、移植排斥反应的效应机制三、移植排斥反应的效应机制l细胞免疫应答
4、（尤以细胞免疫应答（尤以CD4+T为主）为主）l体液免疫应答（在超急性排斥反应中其重要作用）体液免疫应答（在超急性排斥反应中其重要作用）第二节第二节 移植排斥反应的类型移植排斥反应的类型Host versus graft reaction,HVGRGraft versus host reaction,GVHR一、宿主抗移植物反应类型一、宿主抗移植物反应类型发生发生时间时间反应机制反应机制病理表现病理表现超急超急性排性排斥反斥反应应血管血管接通接通后数后数分钟分钟至至24h见于反复输血、多次妊娠、长期血液见于反复输血、多次妊娠、长期血液透析或再次移植的个体，透析或再次移植的个体，受者体内预受者体
5、内预先存在抗供者组织抗原的抗体先存在抗供者组织抗原的抗体，包括，包括ABO、血小板、血小板、HLA、血管内皮细胞、血管内皮细胞抗原；供体器官灌流不畅或缺血时间抗原；供体器官灌流不畅或缺血时间过长过长毛细血管和小血管内皮细毛细血管和小血管内皮细胞损伤、血栓使移植器官胞损伤、血栓使移植器官发生不可逆性缺血、变性发生不可逆性缺血、变性和坏死和坏死急性急性排斥排斥反应反应移植移植后后1个个月内月内Th1细胞介导迟发型超敏反应，细胞介导迟发型超敏反应，CTL、mf f、NK直接杀伤直接杀伤移植器官疼痛或功能障碍，移植器官疼痛或功能障碍，移植组织出现大量移植组织出现大量mf f和淋和淋巴细胞浸润巴细胞浸润
6、慢性慢性排斥排斥反应反应移植移植后数后数周、周、数月数月甚至甚至数年数年Th1细胞通过间接识别途径识别细胞通过间接识别途径识别血管血管内皮细胞内皮细胞并介导迟发型超敏反应，并介导迟发型超敏反应，Th2细胞辅助细胞辅助B细胞产生抗体；细胞产生抗体；急性排急性排斥反复发作斥反复发作，引起移植物血管内皮细，引起移植物血管内皮细胞持续性轻微损伤，并不断分泌多种胞持续性轻微损伤，并不断分泌多种生长因子；供者年龄过小或过大、三生长因子；供者年龄过小或过大、三高及巨细胞病毒感染等因素高及巨细胞病毒感染等因素血管平滑肌细胞增生，动血管平滑肌细胞增生，动脉硬化、血管壁炎性细胞脉硬化、血管壁炎性细胞浸润，导致移植
7、器官正常浸润，导致移植器官正常结构逐渐消失结构逐渐消失二、移植物抗宿主反应二、移植物抗宿主反应常见于骨髓、胸腺、脾脏移植以及新常见于骨髓、胸腺、脾脏移植以及新生儿接受大量输血时。是由移植物中抗原生儿接受大量输血时。是由移植物中抗原特异性淋巴细胞识别宿主组织抗原所致的特异性淋巴细胞识别宿主组织抗原所致的排斥反应，发生后难以逆转，不仅移植失排斥反应，发生后难以逆转，不仅移植失败，还可能危及生命。败，还可能危及生命。GVHR的发生与下列因素有关：供受的发生与下列因素有关：供受者间者间HLA型别不符；型别不符；移植物中含有足够数移植物中含有足够数量的免疫细胞量的免疫细胞，尤其是成熟的，尤其是成熟的T细
8、胞；移细胞；移植受者处于免疫无能或免疫功能极度低下植受者处于免疫无能或免疫功能极度低下的状态。的状态。急性急性GVHR主要引起皮肤、肝脏和胃主要引起皮肤、肝脏和胃肠道等多器官上皮细胞坏死，临床表现为肠道等多器官上皮细胞坏死，临床表现为皮疹、黄疸和腹泻等，易继发感染而死亡。皮疹、黄疸和腹泻等，易继发感染而死亡。慢性慢性GVHR可引起皮肤病、血小板减少、可引起皮肤病、血小板减少、一或多个器官纤维化和萎缩。一或多个器官纤维化和萎缩。第三节第三节 移植排斥反应防治原则移植排斥反应防治原则第四节第四节 器官移植相关的免疫学问题器官移植相关的免疫学问题一、诱导同种移植耐受一、诱导同种移植耐受1.封闭同种反
9、应性封闭同种反应性TCR 人工合成供者人工合成供者MHC分子的模拟分子的模拟肽，或分离供者的可溶型肽，或分离供者的可溶型MHC分子给予受者；分子给予受者；2.阻断共刺激信号阻断共刺激信号 应用抗协同刺激分子和粘附分子抗应用抗协同刺激分子和粘附分子抗体，能阻断受者同种反应性体，能阻断受者同种反应性T细胞的共刺激信号，诱导细胞的共刺激信号，诱导T细胞失能而建立耐受；细胞失能而建立耐受；3.供者特异性输血供者特异性输血 伴随使用免疫抑制剂，可诱导实验伴随使用免疫抑制剂，可诱导实验动物产生移植耐受，诱导同种反应性动物产生移植耐受，诱导同种反应性T细胞清除而建立细胞清除而建立耐受；耐受；l过继性输注过继
10、性输注Treg细胞细胞 同种抗原特异性同种抗原特异性CD4+CD25+Treg可抑制同种反应可抑制同种反应性性T细胞激活、增殖，并诱导其失能或凋亡；细胞激活、增殖，并诱导其失能或凋亡；l过继性输注或诱导过继性输注或诱导imDC imDC表面共刺激分子和表面共刺激分子和MHCII表达水平低，可使特表达水平低，可使特异性异性T细胞由于缺乏活化信号而失能或凋亡；细胞由于缺乏活化信号而失能或凋亡；l定向调控定向调控Th细胞亚群分化细胞亚群分化 阻断阻断Th1细胞及其分泌细胞及其分泌CK的效应，或增强的效应，或增强Th2细胞细胞及其分泌及其分泌CK的效应；的效应；l阻断效应细胞向移植物局部浸润阻断效应细
11、胞向移植物局部浸润 阻断移植物局部产生的趋化因子阻断移植物局部产生的趋化因子二、排斥反应的特殊情况二、排斥反应的特殊情况 免疫豁免区内不发生或仅发生轻微的移植排斥反应，免疫豁免区内不发生或仅发生轻微的移植排斥反应，包括淋巴细胞难以到达包括淋巴细胞难以到达(角膜、眼前房、脑角膜、眼前房、脑)、某些、某些组织免疫原性较弱组织免疫原性较弱(软骨软骨)、体内存在特殊屏障、体内存在特殊屏障(胎盘胎盘滋养层滋养层)、某些豁免区组织细胞高表达、某些豁免区组织细胞高表达FasL(如肝脏如肝脏);三、异种移植的试验研究三、异种移植的试验研究 猪是为人类提供异种移植物最理想的物种，其特点猪是为人类提供异种移植物最
12、理想的物种，其特点是数量众多、饲养与繁殖方便、脏器的主要解剖学和生是数量众多、饲养与繁殖方便、脏器的主要解剖学和生理学指标与人类接近、一般不引起伦理学争议。理学指标与人类接近、一般不引起伦理学争议。超急性排斥是首要障碍，由于灵长类动物血清中存超急性排斥是首要障碍，由于灵长类动物血清中存在针对猪血管内皮细胞表面在针对猪血管内皮细胞表面a-半乳糖的天然抗体；猪细半乳糖的天然抗体；猪细胞表面的补体调节蛋白与人补体成分不协同，不能抑制胞表面的补体调节蛋白与人补体成分不协同，不能抑制人补体激活及其溶细胞作用。人补体激活及其溶细胞作用。防治策略包括清除受者体内的天然抗体；清除供者防治策略包括清除受者体内的
13、天然抗体；清除供者移植物组织器官的半乳糖或抑制其表达；阻断受者补体移植物组织器官的半乳糖或抑制其表达；阻断受者补体激活途径。激活途径。四、造血干细胞移植四、造血干细胞移植 目前已被广泛用于治疗血液系统恶性疾病、遗传目前已被广泛用于治疗血液系统恶性疾病、遗传性血液病等，以重建造血和免疫功能。理论上可性血液病等，以重建造血和免疫功能。理论上可同时导致同时导致GVHR和和HVGR，但由于受者多伴严重免，但由于受者多伴严重免疫缺陷，主要表现为疫缺陷，主要表现为GVHR。要要 点点l掌握：移植排斥反应的效应机制掌握：移植排斥反应的效应机制l掌握：掌握：HVGR和和VHGR的概念的概念l掌握：同种移植排斥反应的抗原有哪些掌握：同种移植排斥反应的抗原有哪些l熟悉：移植排斥反应的防治原则熟悉：移植排斥反应的防治原则l了解：器官移植相关的免疫学问题了解：器官移植相关的免疫学问题