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1、肿瘤标志物免疫检测临床应用中的相问题第1页，本讲稿共45页n n 肿瘤标志物免疫检测指标和临床医疗效率最高争议最多、医疗事故最好第2页，本讲稿共45页内容n n 免疫检测的实质n n 肿瘤标志物的定义问题n n 肿瘤标志物临床应用中的几点关键点n n 和大家交流讨论第3页，本讲稿共45页免疫学可能是现代医学科学最难的学科之一n n 超微量测量n n 表达多元化nn方法多样化nn个体多变化Immunology is not really science,it s rather an art!第4页，本讲稿共45页放射免疫分析-RIA独特的测量技术可能也是人类历史上最戏剧性的测量技术可能也是人类历
2、史上最戏剧性的测量技术 Ag+Ab AgAb Ag*Ag*Ab第5页，本讲稿共45页超微量免疫分析的独特性n n利用异种免疫反应性测量含量利用异种免疫反应性测量含量!n n可测物与被测物只是相似而不是一致可测物与被测物只是相似而不是一致(RIA)(RIA)！n n被测物的含量是通过计算推测得到的被测物的含量是通过计算推测得到的!Ag+Ab Ag+Ab AgAb Ag*Ag*Ab第6页，本讲稿共45页免疫测量现状提醒临床n n 多数情况下，免疫分析的测量值为临床诊断提供依据！多数情况下，免疫分析的测量值为临床诊断提供依据！大约有 大约有1530%1530%的检测结果与临床预期不一致！的检测结果与
3、临床预期不一致！n n 免疫性与生物表达量不相一致！而且免疫个体差异大！免疫性与生物表达量不相一致！而且免疫个体差异大！激素、药物、定量分析等临床解释要慎重 激素、药物、定量分析等临床解释要慎重n n 不同实验室测量结果差异大 不同实验室测量结果差异大,对比研究会出现很多问题 对比研究会出现很多问题n n 待测样品中的干扰因素仍然过于复杂 待测样品中的干扰因素仍然过于复杂.第7页，本讲稿共45页内容n n 免疫检测的实质n n 肿瘤标志物的定义问题n n 肿瘤标志物临床应用中的几点关键点n n 和大家交流讨论第8页，本讲稿共45页 肿瘤是什么?n n 与正常相对应的异类n n 不受控制n n
4、多原性或无规律性n n 破坏性和侵蚀性肿瘤肿瘤_生物邪性的具体表现生物邪性的具体表现第9页，本讲稿共45页恶性肿瘤增长的检测肿瘤标记物(无形的肿瘤)Tumor mass1g10 1mg1061g109 10-100g1010-11 1kg1012临床可检测的肿瘤肿瘤增长Tumor cellsLead time第10页，本讲稿共45页肿瘤标志物免疫分析理想的肿瘤标志物理想的肿瘤标志物n n 特异反映特定肿瘤；特异反映特定肿瘤；n n 量的变化反映肿瘤：发生、发展、量的变化反映肿瘤：发生、发展、及对治疗的反映性。及对治疗的反映性。n n 容易检测 容易检测n n 准确可靠 准确可靠现实的肿瘤标志物
5、现实的肿瘤标志物n n 灵敏度有限；灵敏度有限；n n 特异性有限；特异性有限；n n 存在正常异常交错；存在正常异常交错；n n 存在不稳定性 存在不稳定性n n 与临床表现存在差异 与临床表现存在差异第1 1页，本讲稿共45页血清肿瘤标志物的生物学分类血清肿瘤标志物的生物学分类注意 注意:按临床肿瘤分类可能导致临床结论草率和医疗矛盾 按临床肿瘤分类可能导致临床结论草率和医疗矛盾n n 糖类抗原 糖类抗原 n n 胚胎性抗原 胚胎性抗原 n n细胞角蛋白细胞角蛋白 n n肿瘤相关酶肿瘤相关酶n n激素类标志物激素类标志物 n n其他蛋白质类其他蛋白质类 第12页，本讲稿共45页糖类抗原的共同
6、特点n n结构复杂，抗原决定位点多；结构复杂，抗原决定位点多；n n抗体类型较多，不同的检测试剂之间存在差异；抗体类型较多，不同的检测试剂之间存在差异；n n与多种恶性肿瘤有关与多种恶性肿瘤有关;n n与同类肿瘤不同的生物特性有关与同类肿瘤不同的生物特性有关;n n检查的影响因素多！检查的影响因素多！n n生理性和病理性的意义不清楚。生理性和病理性的意义不清楚。第13页，本讲稿共45页糖类抗原的一般临床应用指征n n CA19-9 CA19-9 胰腺癌；胰腺癌；胃肠道和肝胆道肿瘤 胃肠道和肝胆道肿瘤n n CA15-3 CA15-3 乳腺癌 乳腺癌；肺腺癌、卵巢、肝等；肺腺癌、卵巢、肝等n n
7、 CA125 CA125 卵巢癌 卵巢癌,子宫内膜癌、胰腺癌、肝癌、肺癌 子宫内膜癌、胰腺癌、肝癌、肺癌n n CA50 CA50 胰腺癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、胃肠道和肝胆肿瘤 胃肠道和肝胆肿瘤n n CA242 CA242 结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等 结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等 n n CA72-4 CA72-4 胃癌；胃癌；卵巢、胰腺、乳腺 卵巢、胰腺、乳腺n n 第14页，本讲稿共45页糖类抗原临床应用的注意事项1.1.对腺癌有较高的临床诊断价值：对腺癌有较高的临床诊断价值：n n 高值与肿瘤大小有关 高值与肿瘤大小有关n n 治疗后的测量值与疗效和预后密切相关 治疗后的
8、测量值与疗效和预后密切相关2.2.多种肿瘤表达多种肿瘤表达n n 高值与肿瘤恶性程度和多元化改变有关 高值与肿瘤恶性程度和多元化改变有关n n 治疗后的测量值与疗效和预后密切相关 治疗后的测量值与疗效和预后密切相关3.3.多种良性疾病会少量升高！多种良性疾病会少量升高！第15页，本讲稿共45页血清肿瘤标志物 n n 糖类抗原 n n 胚胎性抗原 n n 细胞角蛋白 n n 肿瘤相关酶n n 激素类标志物 n n 其他蛋白质类 第16页，本讲稿共45页胚胎抗原 n n 癌胚抗原 癌胚抗原 CCarcinoarcinoE Embryonic mbryonic A Antigenntigen CEA
9、 CEA 结直肠癌：结直肠癌：60 60；腺癌中敏感性高于上皮癌胃癌、肺 腺癌中敏感性高于上皮癌胃癌、肺癌等。癌等。吸烟引起升高（吸烟引起升高（20 20）n n甲胎蛋白甲胎蛋白AAlpha-lpha-FFetoetoPProteinrotein，AFP AFP 原发性肝癌：敏感性 原发性肝癌：敏感性70%-80%70%-80%，特异性，特异性80%80%。另见于睾丸癌、畸胎瘤、肝硬化及肝炎等。另见于睾丸癌、畸胎瘤、肝硬化及肝炎等。第17页，本讲稿共45页血清肿瘤标志物 n n 糖类抗原 n n 胚胎性抗原 n n 细胞角蛋白 n n 肿瘤相关酶n n 激素类标志物 n n 其他蛋白质类 第1
10、8页，本讲稿共45页细胞角蛋白Cytokeratin n n细胞角蛋白细胞角蛋白1919片段片段 Cyfra21-1Cyfra21-1n n组织多肽特异性抗原组织多肽特异性抗原TPSTPSn n组织多肽抗原组织多肽抗原 Tissue Polypeptide Antigen,TPATissue Polypeptide Antigen,TPA较为广谱的肿瘤标志物与肿瘤病程进展、转移密切相关。第19页，本讲稿共45页细胞角蛋白片段细胞角蛋白片段19-CYFRA21-1n n 良好的组织特异性，是非小细胞肺癌（良好的组织特异性，是非小细胞肺癌（NSCLC NSCLC）首选肿）首选肿瘤标志物 瘤标志物n
11、 n 临床意义：临床意义：非小细胞肺癌的诊断和鉴别诊断，与肿瘤的病理组织分型和 非小细胞肺癌的诊断和鉴别诊断，与肿瘤的病理组织分型和TNM TNM分期相关 分期相关 对手术、化疗和放疗的治疗的效果进行监测 对手术、化疗和放疗的治疗的效果进行监测 对非小细胞肺癌预后进行评估，初始血清高水平显示 对非小细胞肺癌预后进行评估，初始血清高水平显示 预后不良 预后不良 监测横纹肌浸润性膀胱癌的病程 监测横纹肌浸润性膀胱癌的病程第20页，本讲稿共45页血清肿瘤标志物n n 糖类抗原 n n 胚胎性抗原 n n 细胞角蛋白 n n 肿瘤相关酶n n 激素类标志物 n n 其他蛋白质类第21页，本讲稿共45页
12、肿瘤相关酶n n前列腺特异性抗原前列腺特异性抗原Prostate Specific Antigen Prostate Specific Antigen PSAPSA n nNSENSEn n鳞状细胞癌抗原鳞状细胞癌抗原(SCC)(SCC)第22页，本讲稿共45页PSA复合物第23页，本讲稿共45页第24页，本讲稿共45页不同年龄需要不同的Cut-off第25页，本讲稿共45页PSA 血清检查的现实情况PSA的正常值为4ng/ml 在210ng/ml有交叉情况假阳性会在4-10ng/ml出现.65%良性错判假阴性会在2-4ng/ml出现.20%癌症漏检第26页，本讲稿共45页神经元特异性烯醇化酶
13、-NSEn n 分子量为 分子量为80KD 80KD的蛋白酶，主要来源于神经细胞核神经内 的蛋白酶，主要来源于神经细胞核神经内分泌细胞，以及这些细胞引发的肿瘤细胞中 分泌细胞，以及这些细胞引发的肿瘤细胞中n n NSE NSE是检测小细胞肺癌的首选的肿瘤标志物 是检测小细胞肺癌的首选的肿瘤标志物n n NSE NSE是神经内分泌肿瘤和精原细胞瘤的肿瘤标志物 是神经内分泌肿瘤和精原细胞瘤的肿瘤标志物第27页，本讲稿共45页神经元特异性烯醇化酶-NSEn n临床意义：临床意义：小细胞肺癌的鉴别诊断、监测疗效和肿瘤的复发 小细胞肺癌的鉴别诊断、监测疗效和肿瘤的复发 神经母细胞瘤的鉴别诊断、监测病情变
14、化、疗效、复发 神经母细胞瘤的鉴别诊断、监测病情变化、疗效、复发等，等，NSE NSE对儿童型神经母细胞瘤阳性率为 对儿童型神经母细胞瘤阳性率为90 90 神经内分泌肿瘤 神经内分泌肿瘤 NSE NSE升高，如嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、升高，如嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等 黑色素瘤、胰岛细胞瘤等 精原细胞瘤的诊断，与疾病的临床分期相关 精原细胞瘤的诊断，与疾病的临床分期相关第28页，本讲稿共45页血清肿瘤标志物n n 糖类抗原 n n 胚胎性抗原 n n 细胞角蛋白 n n 肿瘤相关酶n n 激素类标志物 n n 其他蛋白质类第29页，本讲稿共45页激素类标志物 n n 降
15、钙素 降钙素 CCalcialciTTonin,CTonin,CT：甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌、SCLC SCLC(联合 联合NSE NSE、CEA)CEA)；另 另见于乳腺癌、胃肠道癌、嗜铬细胞瘤等 见于乳腺癌、胃肠道癌、嗜铬细胞瘤等。n n 人绒毛膜促性腺激素 人绒毛膜促性腺激素 H Human uman C Chorionic horionic G Gonadotropin,onadotropin,hCG hCG：恶性葡萄胎、绒癌睾丸癌 恶性葡萄胎、绒癌睾丸癌,另见于乳腺癌、卵巢癌等。另见于乳腺癌、卵巢癌等。第30页，本讲稿共45页筛查诊断和鉴别诊断 监测和预后评估肿瘤标记物的临床应用第
16、31页，本讲稿共45页肿瘤标记物的临床应用常见恶性肿瘤筛查积极和谨慎使用 积极和谨慎使用 高危险人群 高危险人群:老年人 老年人;比较长期住院病人 比较长期住院病人;相关的慢性病人 相关的慢性病人;有恶性肿瘤家族病史 有恶性肿瘤家族病史;高度怀疑自己患有恶性肿瘤需要检测和其他检查排除 高度怀疑自己患有恶性肿瘤需要检测和其他检查排除;项目选择 项目选择:n n AFP,CEA,PSA,CA125 AFP,CEA,PSA,CA125n n CA19-9,CA19-9,其他 其他第32页，本讲稿共45页肿瘤标记物的临床应用_筛查 阴性阴性:告诉受检者乐观 告诉受检者乐观,患相关恶性肿瘤的概率很低 患
17、相关恶性肿瘤的概率很低;指导有肿瘤家族史的患者定期复查 指导有肿瘤家族史的患者定期复查,并结合其他检查 并结合其他检查;n n阳性阳性:首先告诉受检者 首先告诉受检者:检测可能有假阳性或患良性疾病 检测可能有假阳性或患良性疾病;优先考虑马上或短期内复检 优先考虑马上或短期内复检,复检仍然阳性者进行基本检查 复检仍然阳性者进行基本检查;12 12个月内进行复检 个月内进行复检,如果升高要提醒病人患恶性肿瘤的概率 如果升高要提醒病人患恶性肿瘤的概率比较高 比较高!注意病史记录 注意病史记录!第33页，本讲稿共45页筛查诊断和鉴别诊断 监测和预后评估肿瘤标记物的临床应用第34页，本讲稿共45页临床意
18、义初步诊断中的应用 n n恶性肿瘤的初步诊断：恶性肿瘤的初步诊断：n n 多数由临床检查、影像检查、内镜检查以及手术探查作出的；部分通过 多数由临床检查、影像检查、内镜检查以及手术探查作出的；部分通过肿瘤标志物检测到。肿瘤标志物检测到。n n 有几种肿瘤的瘤体大小与术前肿瘤标志物的水平显著相关，如：有几种肿瘤的瘤体大小与术前肿瘤标志物的水平显著相关，如：n n CEA CEA和结肠直肠癌。和结肠直肠癌。n n CA125 CA125和卵巢癌。和卵巢癌。n n CYFRA 21-1 CYFRA 21-1和肺癌 和肺癌n n 各种肿瘤的肿瘤标志物表达和分泌特性明显不同，而且受多种变量影 各种肿瘤的
19、肿瘤标志物表达和分泌特性明显不同，而且受多种变量影响。响。第35页，本讲稿共45页肿瘤标记物的临床应用诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断积极使用 有恶性肿瘤史患者均应该定期检测相关指标 有恶性肿瘤史患者均应该定期检测相关指标;时间 时间13 13个月一次 个月一次 项目选择项目选择:n n 首选针对性要强 首选针对性要强n n 注意适当联合使用 注意适当联合使用(尤其中晚期病人）尤其中晚期病人）第36页，本讲稿共45页肿瘤 肿瘤 首选标志物首选标志物 补充标志物补充标志物 肺癌 肺癌 肝癌 肝癌 乳腺癌 乳腺癌 胃癌 胃癌 前列腺癌 前列腺癌直结肠癌 直结肠癌 胰腺癌 胰腺癌 卵巢癌 卵巢癌睾丸肿瘤
20、 睾丸肿瘤CYFRA21-1 CYFRA21-1、CEA CEA、NSE NSE AFP AFPCA15-3 CA15-3、CEA CEA CA72-4 CA72-4 PSA PSA、f-PSA f-PSA CEA CEA CA19-9 CA19-9 CA125 CA125AFP AFP、hCG hCGCA125 CA125、CA19-9 CA19-9、CT CT等 等CA125 CA125、CA19-9 CA19-9，铁蛋白等，铁蛋白等hCG hCG、CT CT、铁蛋白等、铁蛋白等CEA CEA、CA19-9 CA19-9、CA125 CA125等 等CA19-9 CA19-9、CA125
21、CA125、CA724 CA724等 等CEA CEA、CA125 CA125、CA724 CA724等 等CA72-4 CA72-4、CEA CEA、hCG hCG等 等CA125 CA125、CEA CEA等 等第37页，本讲稿共45页筛查诊断和鉴别诊断 监测和预后评估肿瘤标记物的临床应用第38页，本讲稿共45页继续治疗期间的肿瘤标志物的行为月初始浓度高.治疗响应，减少缓解，低浓度复发，浓度逐渐增加.化学治疗浓度.经治疗缓解的病人第39页，本讲稿共45页治疗监测：应根据不同肿瘤标志物的生物半衰期n n间隔时间太短，可能误解为肿瘤未完全切除！间隔时间太短，可能误解为肿瘤未完全切除！n n 间
22、隔太长，无法区分是肿瘤复发还是初次治疗疗效不佳。间隔太长，无法区分是肿瘤复发还是初次治疗疗效不佳。还要考虑手术是否破坏了肿瘤组织？还要考虑手术是否破坏了肿瘤组织？第40页，本讲稿共45页临床意义预后应用n n 治疗后的水平与治疗前的基础水平存在关系：基础水平高基础水平高n n 可能处于癌症晚期，通常预后较差 可能处于癌症晚期，通常预后较差 基础水平正常或仅轻微升高基础水平正常或仅轻微升高n n 不表达或者表达受到抑制 不表达或者表达受到抑制n n 存活期延长。存活期延长。第41页，本讲稿共45页存活曲线TumourMarkers TM水平高生存期（月）21020 存活率(%)100806040
23、20TM水平低第42页，本讲稿共45页肿瘤标志物临床应用的其他几个问题n n“正常参考值”问题n n 检测技术上存在多种影响因素n n 灵敏度和特异性是一对矛盾第43页，本讲稿共45页n n 快速、操作界面友好 快速、操作界面友好n n 检测灵敏度高，检测量程宽 检测灵敏度高，检测量程宽n n 稳定性好（包括仪器、试剂和质控）稳定性好（包括仪器、试剂和质控）n n 时间性误差和其他误差概率小 时间性误差和其他误差概率小n n 特色标记，容易标准化和实验室之间互认检测结果 特色标记，容易标准化和实验室之间互认检测结果n n 肿瘤标志物系列检测为罗氏诊断产品的最显著特色 肿瘤标志物系列检测为罗氏诊断产品的最显著特色罗氏电化学发光免疫分析的优势第44页，本讲稿共45页谢谢第45页，本讲稿共45页