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1、疾病与免疫系统1第一部分癌症和免疫系统2第一节 癌症发生的机制3原癌基因与抑癌基因当细胞内多个调控系统出现故障时，癌症就会发生。调控系统有两种基本类型：促进细胞生长（增殖）的系统和防止细胞“过度”增殖的警戒系统。通常情况下，细胞内的生长促进系统（控制细胞增殖与分化的系统）运行得恰到好处。但有时某个调控系统可能会出现故障，使细胞不恰当增生，在这种情况下，细胞就会迈出向癌细胞的第一步，由于细胞的生长促进系统是由蛋白质组成的，当编码这些蛋白质的某一个基因发生突变时通常就会出现故障。当其突变时导致细胞异常增生的基因称为“原癌基因”，而该基因的突变形式就称为“癌基因”。4有些蛋白如p53，它能够帮助有机
2、体对付生长失控的细胞，因而被称为肿瘤抑制因子，其相应的编码基因称为“抗癌基因”或“肿瘤抑制基因”。5原癌基因与抑癌基因功能失调导致肿瘤细胞的产生基因启动异常启动原癌基因 原癌基因突变抑制基因 抑制基因突变正常细胞 瘤变细胞6病毒感染与肿瘤细胞的产生 多种病毒与肿瘤的发生相关 病毒导致肿瘤细胞产生的原因7多种病毒与肿瘤的发生相关病 毒 肿 瘤乳头状瘤病毒 子宫颈癌HBV和HCV肝癌EBV B细胞淋巴瘤人类T淋巴细胞病毒 急性T细胞白血病8病毒导致肿瘤细胞产生的原因 增加细胞突变的机会 病毒携带的致癌基因整合于宿主细胞基因组 某些病毒（如HBV)的蛋白质抑制抑癌基因的表达9病毒的致癌基因直接整合导
3、致肿瘤细胞的产生宿主细胞基因正常细胞 瘤变细胞病毒基因10新生血管形成与恶性肿瘤肿瘤细胞产生 肿瘤组织形成 肿瘤细胞的转移和浸润原癌基因和抑癌基因突变 分泌血管生长因子 分泌蛋白酶水解酶11癌症的分类非血细胞型癌和血细胞型癌自发性癌症和病毒相关性癌症12第二节 肿瘤抗原13 肿瘤抗原：在在肿肿瘤瘤细细胞胞中中特特异异或或相相对对特特异异表表达达的的抗原，包括肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原。抗原，包括肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原。肿肿瘤瘤特特异异性性抗抗原原（TSA)TSA)：只只表表达达于于肿肿瘤瘤细细胞胞而而不不表表达于正常细胞的肿瘤抗原。达于正常细胞的肿瘤抗原。肿肿瘤瘤相相关关性性抗抗原原（
4、TAATAA）：既既表表达达于于正正常常细细胞胞也也表表达达于于肿肿瘤瘤细细胞胞的的抗抗原原，但但肿肿瘤瘤细细胞胞的的表表达达量量明明显显高高于正常细胞的肿瘤抗原。于正常细胞的肿瘤抗原。一、肿瘤抗原的概念及生物学意义141516肿瘤抗原的生物学意义 肿瘤抗原是肿瘤特异性免疫应答的重要靶抗原 病毒相关肿瘤表达的病毒基因编码蛋白可以成为免疫系统识别此类肿瘤的重要标记抗原 肿瘤抗原可以作为肿瘤诊断和治疗的辅助手段，如CEA、AFP和MAGE-1等17二、抗肿瘤免疫应答 肿瘤抗原的识别 特异性抗肿瘤免疫应答 非特异性抗肿瘤免疫应答18第三节 癌症的免疫监控19巨噬细胞抗肿瘤作用一、巨噬细胞和NK细胞的
5、免疫监控20NK细胞抗肿瘤作用21首先，与CTL需要花一周或更长的时间来做好制备不同，巨噬细胞和NK细胞可以快速行动。巨噬细胞和NK细胞都能识别多种靶分子结构，因此它们很少会被单个突变所愚弄。此外，NK细胞和巨噬细胞定位与大多数肿瘤发生的组织中，这样它们就可以在早期阶段对癌细胞进行识别。免疫监控就如同真正的不动产，位置就是一切。NK细胞还有一个优势在于不需激活就可以杀伤细胞，它们只需识别癌细胞表面相应的靶分子结构就足够了。22二、CTL和病毒相关性肿瘤尽管CTL对抗急性病毒感染的作用突出，但并不能有效地监控病毒相关性癌症，因为这些癌症仅由长期的病毒感染引起，而CTL无法探测也无法处理这种长期感
6、染。23三、CTL和自发性肿瘤从本质上讲，CTL并不能有效监控癌细胞。但免疫学家已经证明癌症患者体内分离的CTL能杀死试管中的癌细胞。基于这些发现，免疫学家希望能对CTL或肿瘤细胞进行操作，使CTL学会有效杀伤患者体内的肿瘤。早期有研究证据提示这在少数例子中是可能的，但这一方法的最终目标是治疗外科医生切除原发肿瘤的“最小残留疾病”。当然，我们希望这些实验都能成功，因为我们中大约1/3的人在有生之年可能会患肿瘤。然而不管怎样，在免疫学家知道如何训练我们的免疫系统去破坏肿瘤之前，我们最好是合理饮食，留心吸入肺的东西，并且避免直接日照！24第四节 肿瘤细胞免疫逃逸机制 肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变：
7、肿瘤细胞不表达与正常抗原有质或量差别的抗原，故无法诱发机体抗肿瘤免疫应答；抗原调变是指由于宿主免疫系统攻击肿瘤细胞，致使其表面抗原表位减少或丢失，从而避免杀伤。肿瘤细胞的“漏逸”：“漏逸”(sneaking through)指的是由于肿瘤细胞的迅速生长，超越了机体抗肿瘤免疫效应的发生，致使宿主不能有效地清除大量生长的肿瘤细胞。肿瘤细胞MHC 类分子表达低下：肿瘤细胞内抗原需经胞内加工处理并与MHC 类分子结合后，才能被提呈至肿瘤细胞表面，并被CD8 CTL 识别，通常情况下，肿瘤细胞MHC 类分子表达缺陷或低下，致使肿瘤细胞内抗原无法提呈。肿瘤细胞导致的免疫抑制：肿瘤细胞可通过分泌TGF-、白
8、细胞介素10(IL-10)等抑制机体抗肿瘤免疫应答的产生。肿瘤细胞缺乏协同剌激信号：尽管肿瘤细胞可表达肿瘤抗原，具有一定的免疫原性(可提供T 细胞活化第一信号)，但其很少表达B7 等协同刺激分子，不能为T细胞活化提供足够的第二信号，也就无法有效诱导免疫应答。25第五节 肿瘤免疫治疗细胞因子治疗细胞因子治疗抗体免疫治疗抗体免疫治疗细胞免疫治疗细胞免疫治疗肿瘤疫苗肿瘤疫苗2627第二部分免疫缺陷与艾滋病28第一节 概 述29 免疫缺陷是指免疫系统中任何一个环节或组免疫缺陷是指免疫系统中任何一个环节或组分分因基因缺陷、先天发育不全或后天各种因素所致因基因缺陷、先天发育不全或后天各种因素所致损害而导致
9、一种或多种免疫组分的异常损害而导致一种或多种免疫组分的异常，如，如TT细胞、细胞、BB细胞、吞噬细胞等细胞成分，也包括抗体、补体细胞、吞噬细胞等细胞成分，也包括抗体、补体等体液组分的缺损或异常，等体液组分的缺损或异常，使机体无法建立良好的使机体无法建立良好的免疫防御体系，对一些种类的病原易感，而造成的免疫防御体系，对一些种类的病原易感，而造成的机体免疫功能障碍机体免疫功能障碍。30 免疫缺陷病（immunodeficiency disease，IDD）是免疫系统先天发育不全或后天因素免疫缺陷所致免疫功能低下或不全所引起的以反复感染为主要临床特征的疾病。31 免疫缺陷病按其发病原因，可分为原发性
10、（先天性）免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease,PIDD）和继发性免疫缺陷病（secondary immunodeficiency disease,SIDD）两大类。根据主要累及的免疫成分不同，可分为体液免疫缺陷（B细胞缺陷）、细胞免疫缺陷（T细胞缺陷）、联合免疫缺陷（T细胞和B细胞缺陷）、吞噬细胞缺陷和补体系统缺陷。32免疫缺陷病的共同特点是：u患者对各种病原体感染的易感性增加，临床表现为反复感受染且难以控制，是患者死亡的主要原因。u患者尤其是T细胞免疫缺陷的患者，其恶性肿瘤（白血病和淋巴系统的肿瘤）的发病率比同龄正常人群高100300倍。u患者常伴发
11、自身免疫和超敏反应性疾病，如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等。正常人群自免疫病的发病率仅为0.001%0.01%，而免疫缺陷病患者的发病率则可高达14%。33 原发性免疫缺陷病（PIDD）是由于遗传缺陷或先天发育异常所致免疫功能不全所引起的疾病。原发性免疫缺陷病（PIDD）34分类占原发性免疫缺陷%代表性疾病B细胞缺陷5075%X连锁无丙种球血症，X连锁高IgM综合症，选择性IgA或IgG缺陷。T细胞缺陷510%先天性胸腺发育不全B和T细胞缺陷1025%严重联合免疫缺陷吞噬细胞缺陷12%慢性肉芽肿病补体缺陷 1%补体19任一组分缺陷原发性免疫缺陷病35继发性免疫缺陷 继发性免疫缺陷是指在其它疾
12、病基础上发生的或某些理化因素所致的免疫功能障碍。常见的引起继发性免疫缺陷的因素包括：u营养不良u感染u免疫抑制剂的使用u手术、创伤、烧伤和脾脏切除也可引起继发性免疫缺陷36第二节 原发性免疫缺陷病37一、原发性B细胞免疫缺陷疾病 由于B细胞发育、增殖和分化受阻或Th细胞功能异常，引起抗体合成或分泌缺陷，亦称原发性体液免疫缺陷病。38u该病为X连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病。u外周血或淋巴组织中B细胞很少或缺如，淋巴结很小，无生发中心，无浆细胞，扁桃体缺如，血清中多种Ig水平很低或测不出，但T细胞数目和功能基本正常。u症状：反复化脓性感染u该病的发病机制是位于X染色体上的Bruton酪氨酸
13、激酶（Brutons tyrosine kinase，Btk）基因缺陷。Btk为一种信号分子，主要表达在所有B细胞（包括前B细胞及中性粒细胞）内。在B细胞正常发育过程中，前B细胞受体与Btk偶连，通过Btk转导信号，使前B细胞发育为成熟B细胞。患儿前B细胞，因Btk缺陷，不能转导信号，而B细胞发育停滞于前B细胞阶段，导致成熟B细胞数目减少或缺失。1.性联无丙种球蛋白血症39性联无免疫球蛋白血症（XLA）Bruton 病 a1 a2 b g 白蛋白 球蛋白（a）（b）（c）40u是最常见的一种Ig缺陷，发病率约为1/1000。u细胞水平：表达IgA的B细胞不能分化成分泌IgA抗体的浆细胞。u表现
14、：仅IgA缺陷而IgM和IgG水平正常。u症状：IgA低呼、消、泌尿生殖粘膜感染。2.选择性IgA缺陷41u性联遗传病：X染色体上CD40L基因突变uIgG、IgA和IgE重链类别转换有障碍u表现：IgG和IgA血清浓度极低，反复细菌胞外感染。3.性联高IgM综合病42二、原发性T细胞免疫缺陷性疾病DiGeorge综合症（先天性胸腺发育不全）u胚胎三、四咽囊发育障碍先天胸腺发育不良，伴随甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良。u细胞水平：T细胞不能成熟。u表现：血中T cell 缺乏，细胞免疫缺陷。u症状：易患病毒、真菌感染。u移植物抗宿主反应。u自身免疫病，恶性肿瘤。43DiGeorge综合症F
15、IGURE 19-4 A child with DiGeorge syndrome showing characteristic dysplasia of ears and mouth and abnormally long distance between the eyes.R.Kretschmer et al.,1968,New Engl.J.Med.279:1295;photograph courtesy of F.S.Rosen.4445FIGURE 19-5 A nude mouse(nu/nu).This defect leads to absence of a thymus or
16、 a vestigial thymus and cell-mediated immunodeficiency.Courtesy of the Jackson Laboratory,Bar Harbor,Maine.46 联合免疫缺陷病（combined immunodeficiency disease，CID）是一类因T细胞和B细胞数量或功能缺陷导致的细胞和体液免疫功能的联合缺陷。三、原发性T 和B细胞联合缺陷性疾病47重症联合免疫缺陷病（SCID）l 性联重症联合免疫缺陷病（XSCID）l 常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病l腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）缺陷l
17、嘌呤核苷磷酸化酶（purine nucleotide phosphorylase）缺陷lMHC I类分子缺陷病lMHC II类分子缺陷病48四、吞噬细胞缺陷病1.慢性肉芽肿病u性联隐性遗传：X染色体p21编码细胞色素b 19kD链u常染色体隐性遗传：辅酶（NADPH）氧化酶中47kD和67kD 缺陷u表现：细胞色素b缺陷缺乏杀灭吞入微生物的过氧化物 微生物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除而形成肉芽肿u症状：对低毒力的过氧化氢酶阳性菌如葡萄球菌、大肠杆 菌等易感u检测：白细胞四唑氮蓝（NBT）试验阴性492.白细胞粘附缺陷中 性 粒 细 胞 的 渗 出 过 程 毛细血管内皮细胞侵入细菌附壁 粘着
18、 游出ECEC50五、补体缺陷病u任一组分均可发生缺陷uC1-INH缺陷最常见：皮下、粘膜下、喉头水肿51 补体调节成分 C1q-INH 遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗）DAF（CD55）阵发性血尿（溶血）补体固有成分 C1、C2、C4 免疫复和物病，C2缺陷与SLE相关 C3 反复化脓性细菌感染 MACs（C5-8）脑膜炎球菌感染 补体缺陷补体成分 临床表现52六、治疗策略u骨髓移植、胸腺移植或干细胞移植（无相同HLA配型）u注射抗体u注射抗生素u免疫调节：如：IFN-改善慢性肉芽肿病人嗜中性粒细胞的功能53尽管许多种蛋白都参与维持先天性和获得性免疫系统的正常运作，然而令人惊异的是导致
19、免疫缺陷的突变却很罕见。事实上，大约在1 万个新生儿中仅有1 个具有免疫缺陷。这可能是由于我们复杂的免疫系统进化出了一套机制，在免疫系统主要组分失效时为其提供相应的备份，从而使得许多遗传性免疫缺陷无明显表现。54第四节 获得性免疫缺陷综合症55一、AIDS的发现 1979-5 例卡氏肺囊虫肺炎With giemsa stain at high magnification,the faint bluish dot-like intracystic bodies of Pneumocystis carinii in lung are seen in this cytologic preparati
20、on from a bronchoalveolar lavage在洛杉矶1967-1978 仅有两例卡氏肺囊虫肺炎都为同性恋者56卡氏肺囊虫在肺的外部产生隆起性钙化，形状象粗糙的肾脏57 1981:5名同性恋者患有卡氏肺囊虫肺炎，被报告到美国的疾病控制中心 1981-同年的数月后，26例罕见的卡波济氏肉瘤又在同性恋人群中发现 年轻人 旧金山和纽约 均为同性恋者 卡波氏肉瘤 卡波氏肉瘤58两种罕见的疾病在同性恋人群中流行，表现为免疫抑制免疫抑制 机会性感染机会性感染还有淋巴结病Hodgkins 淋巴瘤 同性恋相关的免疫缺陷 获得性免疫缺陷综合征(AIDS)59在AIDS患者中念珠菌属感染是很常见
21、的,象鹅口疮（上图）尽管不危及生命但十分讨厌.播散性感染是少见的,左图为念珠菌性肺炎，其类似于细菌性支气管肺炎.60共同点是:年轻 白人 男性 大城市 同性恋人群但不是所有的同性恋男性均得该病61 男性群体中传播 明显集中在相互发生性关系的人群中 有多个性伙伴特 征认为这是一种传染性疾病62HIV 感染者、静脉注射毒品者及血友病患者的女性性伙伴并不是仅在同性恋人群中发生更多的证据证明是一种传染病：通过不同的途径可获得类似的综合征 输血 静脉注射毒品 血友病63明显的致病因素:一种病毒 在血液中存在传播的基本途径:性AIDS 是一种性传播疾病64二、流行情况65爱滋病21世纪最严重的人类浩劫是一
22、场人类输不起的战争A I D S66全球艾滋病流行28年概括 1981年 2009年底 第一次报告 感染者/病人约6000万人 5例艾滋病 累计死亡超过2500万人67 2009年每天新增1.4万名艾滋病感染者 96%以上的人生活在中、低收入国家 约2000人是15岁以下儿童 约50%是1524 岁的年轻人68 16个非洲国家:15-49 中每10个人就有1人感染爱滋病 南非更高达每5个人就有1人感染爱滋病非洲南部地區:20-29 岁女性人口,每4个人就有1人感染爱滋病非洲是爱滋病感染最 为 严 重 的 地 区69全国艾滋病流行形势严峻 1985年发现首例艾滋病，当年仅有2个省发现报告疫情19
23、85年701989年疫情扩大到9个省市自治区云南首次报告在边境地区的吸毒者中发现艾滋病感染者711998年疫情扩大到31个省市自治区艾滋病的三种传播途径均在我国发现72我国最新疫情概况 据卫生部统计，中国自1985年出现第一 例艾滋病病人以来，截至2009年10月底，累计报告艾滋病病毒感染者和病人319，877例（30多万），其中艾滋病病人102323例；报 告死亡49845例。73 2009年，我国新发感染者约4.8万人，在4.8万人中，32.5%来自于同性性传播，42.2%来自于异性性传播，1.05%来自于 母婴传染，24.3%来自于注射吸毒。性传 播已经成为艾滋病的最主要传播途径。74疫
24、情特点 艾滋病疫情上升速度有所缓慢。经性传播感染已取代静脉吸毒成为艾滋病传播 的第一途径，男同性恋感染呈明显上升趋势，其带有高知、高危险行为、高感染率的特点。年龄组以青壮年为主，逐渐向较高年龄组扩散。逐渐已进入艾滋病发病高峰期。75三、对人类的影响76有鉴于愛滋病严重影响人类存亡和生活福祉,因此联合国2001年特別会议(2001年6月),秘书长安南大力疾乎愛滋病防治是一场人类输不起的战争而且特別提出警告,除非全世界携手与愛滋搏斗,否则人类将会输掉这场战役77 HIV主要存在于人的血液、精液、阴 道分泌物中，此外乳汁和带血的伤口分泌 物也含有病毒，HIV只会随人体的体液排 出体外，不能从呼吸道随
25、飞沫呼出，也不 会从粪便中排出。四、传播方式78HIV 传播途径性传播血液传播母婴传播79性传播 无论是异性或同性的不安全性行为,都有可能引起HIV的传播。存在于精液、阴道分泌物、月经血中的HIV可通过生殖器粘膜而进入另一个人体内。男女 男男双性80血液传播 被污染了的血液可以通过输血、使用血液制品、静脉吸毒以及各种创伤口进入体内，造成感染。81母婴传播 感染了HIV的妇女怀孕，可以在怀孕时或生产时通过血液把HIV传染给胎儿，也可以通过母乳喂养造成婴儿感染。82五、病 毒（HIV）8384项目窗口期（急性感染期）潜伏期（无症状期）晚期（艾滋病期）概念从受HIV感染到可以检测出来的这段时间从感染
26、HIV到发展成为AIDSAIDS发病时HIV抗体阴性 阳性 阳性时间2周3个月 短则6个月1年，长则8-10年6个月2年症状HIV进入体内24周时，可能出现类似流感的症状，如发热、肌肉酸痛一般无明显症状 由于免疫功能低下而发生各种机会性感染、恶性肿瘤等传染性六、HIV的感染过程8586七、AIDS的发病机制87对HIV易感的人细胞造血干细胞T细胞、B细胞、M、NK 细胞、树突状细胞、前髓细胞、干细胞、胸腺上皮细胞神经细胞 脑中毛细血管内皮细胞、星形胶质细胞、少神经胶质细胞、脉络丛、成神经细胞瘤细胞、神经节皮肤 朗格罕细胞、纤维母细胞肠 柱状和杯状上皮细胞、肠嗜铬细胞其它 心肌细胞、肾小管细胞、
27、滑膜、枯否氏细胞、肺纤维母细胞88八、病毒的多态性八、病毒的多态性RNA 聚合酶 II 有较高的错误率：1:2,000-10,000HIV 基因组 9749 核苷酸因此每个新病毒至少有一个碱基突变 因此每个新病毒至少有一个碱基突变!HIV HIV 从感染患者到出现临床症状，病毒已 从感染患者到出现临床症状，病毒已发生很大变化 发生很大变化HIV 是一种逆转录病毒逆转录病毒用宿主细胞的RNA 聚合酶II 去复制它们的基因组疫苗问题89病毒多态性病毒多态性 变化最大的蛋白是gp120 一个病人体内病毒氨基酸序列的变化为 1-6%共感染可导致基因重组疫苗问题疫苗问题90病毒的多态性病毒的多态性多态性
28、是由于逆转录酶缺乏校对而致高突变的结果 药物问题 逆转录酶的变异导致对脱氧核苷类似物的抵抗 蛋白酶的变异导致对蛋白酶抑制剂的抵抗药物问题91九、HIV对免疫细胞的损伤机制uCD4+T细胞：HIV感染可使CD4+T细胞数显著减少，功能严重障碍。uB细胞：HIV可激活多克隆B细胞，导致高丙种球蛋白血症并产生多种自身抗体。u单核巨噬细胞：HIV可使其吞噬杀伤作用、趋化作用、黏附功能，抗原提呈和细胞因子分泌能力显著下降。u树突状细胞：数量减少，功能下降。92抗抗-HIV HIV 的策略的策略u预防：宣传教育、控制并切断传播途径、防治医院交叉感染。u治疗：核苷酸类逆转录酶抑制剂、非核苷酸类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂93切记!教育能阻止AIDS 发病率的增高 除非我们的教育取得持续成功，除非我们能治愈病毒感染者，否则病毒在我们中间传播将会继续！94