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1、第第38章章 抗菌药物概论抗菌药物概论药理学学习目标学习目标掌握掌握掌握掌握 1.1.1.1.抗菌药物术语抗菌药物术语 2.2.2.2.抗菌药物作用机制；抗菌药物作用机制；3.3.细菌的耐药机制。细菌的耐药机制。熟悉熟悉熟悉熟悉 抗菌药物联合用药。抗菌药物联合用药。了解了解了解了解 多重耐药的产生和对策；多重耐药的产生和对策；抗菌药物的合理应用原则。抗菌药物的合理应用原则。药理学化学治疗（化学治疗（chemotherapy）对所有病原体，包括微生物、寄生虫及肿瘤细胞对所有病原体，包括微生物、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称为所致疾病的药物治疗统称为化学治疗化学治疗。药理学第一节第一节 抗
2、菌药物的基本概念抗菌药物的基本概念 1.抗菌药（抗菌药（antibacterial drug）指对细菌有能抑制或杀灭作用的药物。指对细菌有能抑制或杀灭作用的药物。2.抗生素（抗生素（antibiotics）是各种微生物（细菌、真菌和放线菌属）产生的，是各种微生物（细菌、真菌和放线菌属）产生的，能杀灭或抑制其他微生物的物质。能杀灭或抑制其他微生物的物质。药理学第一节第一节 抗菌药物的基本概念抗菌药物的基本概念 3.抗菌谱（抗菌谱（antibacterial spectrum）抗菌药物的抗菌范围。抗菌药物的抗菌范围。窄谱窄谱:抗菌谱窄，如异烟肼抗菌谱窄，如异烟肼广谱广谱:如四环素、如四环素、氯霉素
3、氯霉素抗菌活性抗菌活性：药物抑制或杀灭细菌的能力。：药物抑制或杀灭细菌的能力。药理学第一节第一节 抗菌药物的基本概念抗菌药物的基本概念 4.抑菌药（抑菌药（bacteriostatic drugs）指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物。菌药物。5.杀菌药（杀菌药（bactericidal drugs）指具有杀灭细菌作用的抗菌药物。指具有杀灭细菌作用的抗菌药物。药理学 6.6.最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MICMIC）指在体外培养细胞指在体外培养细胞18-24h18-24h后能抑制培养基内后能抑制培养基内 病原菌生长的最低药物浓度。病原菌
4、生长的最低药物浓度。第一节第一节 抗菌药物的基本概念抗菌药物的基本概念 7.7.最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBCMBC）指能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少指能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%99.9%的的最低药物浓度。最低药物浓度。药理学第一节第一节 抗菌药物的基本概念抗菌药物的基本概念8.化疗指数（化疗指数（chemotherapeutic index，CI）评价化疗药物有效性与安全性的指标评价化疗药物有效性与安全性的指标 常以常以LD50/ED50或用或用LD5/ED95表示表示 化疗指数越大，表明该药物的毒性越小。化疗指数越大，表明该药物的毒性越小。药理学第一节第一节 抗菌
5、药物的基本概念抗菌药物的基本概念 9.抗菌后效应（抗菌后效应（post-antibiotic effect,PAE）指细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低指细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。氨基糖苷类、碳青霉烯类、喹诺酮类和万古霉素氨基糖苷类、碳青霉烯类、喹诺酮类和万古霉素药理学第一节第一节 抗菌药物的基本概念抗菌药物的基本概念10.首次接触效应（首次接触效应（first expose effect）抗菌药初次接触细菌时有强大的抗菌效应，抗菌药初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再次或连续接触细菌后
6、，并不明显增强或再次出再次或连续接触细菌后，并不明显增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时数小时)以以后，才会再起作用。后，才会再起作用。氨基糖苷类氨基糖苷类有明显的首次接触效应有明显的首次接触效应药理学第二节第二节 抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制1 1、抑制细胞壁的合成、抑制细胞壁的合成 2 2、改变胞浆膜的通透性、改变胞浆膜的通透性3 3、抑制细菌蛋白质合成、抑制细菌蛋白质合成4 4、影响细菌核酸和叶酸代谢、影响细菌核酸和叶酸代谢药理学-内酰胺类内酰胺类磷霉素磷霉素环丝氨酸环丝氨酸万古霉素万古霉素杆菌肽杆菌肽1.1.抑制细胞壁的合成抑
7、制细胞壁的合成药理学多肽类多肽类的亲水基团胞浆膜中的亲水基团胞浆膜中磷脂磷脂的磷酸基的磷酸基复复合物，干扰膜的生物学功能。（合物，干扰膜的生物学功能。（革兰阴性菌革兰阴性菌有效）。有效）。多烯类抗真菌药多烯类抗真菌药真菌胞浆膜上的真菌胞浆膜上的麦角固醇麦角固醇 膜通透性增加，内容物外漏，导致细胞死亡。膜通透性增加，内容物外漏，导致细胞死亡。2.2.改变胞浆膜的通透性改变胞浆膜的通透性 药理学氨基糖苷类氨基糖苷类影响蛋白质合成影响蛋白质合成全过程全过程（起（起 始阶段、肽链延伸阶段、终止阶段）始阶段、肽链延伸阶段、终止阶段）四环素类、土霉素四环素类、土霉素与与 30S 30S 核糖体亚基核糖体亚
8、基氯霉素、大环内酯类、林可霉素类氯霉素、大环内酯类、林可霉素类 与与50S 50S 核糖体亚基核糖体亚基 3.3.抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成药理学磺胺类、甲氧苄啶磺胺类、甲氧苄啶 抑制四氢叶酸抑制四氢叶酸喹诺酮类喹诺酮类 抑制抑制DNADNA回旋酶回旋酶利福平利福平 抑制抑制RNARNA起始阶段起始阶段4.4.影响核酸和叶酸代谢影响核酸和叶酸代谢药理学第三节第三节 细菌耐药性细菌耐药性1 1、细菌耐药性的产生、细菌耐药性的产生2 2、耐药性的种类、耐药性的种类 3 3、耐药的机制、耐药的机制 4 4、耐药基因的转移方式、耐药基因的转移方式 5 5、多重耐药的产生与对策、多重耐药的产生与对
9、策 药理学细菌耐药性产生的原因细菌耐药性产生的原因 天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以抵天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质。御其它微生物，保护自身安全的化学物质。人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用于人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌药，也会杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。抗菌药物，形成耐药性。1.1.细菌耐药性的产生细菌耐药性的产生药理学2.2.耐药性的种类耐药性的种类（1）固有耐药（）固有
10、耐药（intrinsic resistance）固有耐药性又称天然耐药性，是由细菌染色体基固有耐药性又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变的。因决定，代代相传，不会改变的。（2）获得性耐药（）获得性耐药（acquired resistance）获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后，由质粒获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。素杀灭。药理学3.3.耐药的机制耐药的机制（1 1）产生灭活酶）产生灭活酶 （2 2）抗菌药物作用靶位改变）抗菌药物作用靶位改变 （3 3）改变细菌外膜通透性）
11、改变细菌外膜通透性 （4 4）影响主动流出系统）影响主动流出系统药理学（1 1）产生灭活酶）产生灭活酶细菌对抗菌药产生耐药性的最重要机制之一。细菌对抗菌药产生耐药性的最重要机制之一。由质粒介导和由质粒介导和 染色体基因表达染色体基因表达 ，包括：，包括：水解酶（水解酶（-内酰胺酶）内酰胺酶）钝化酶钝化酶药理学（2 2）抗菌药物作用靶位改变）抗菌药物作用靶位改变 与抗生素结合的靶蛋白改变与抗生素结合的靶蛋白改变 产生新的靶蛋白产生新的靶蛋白 靶蛋白数量增加靶蛋白数量增加药理学（3）改变细菌外膜通透性）改变细菌外膜通透性 细胞外膜孔道蛋白（细胞外膜孔道蛋白（porins）结构改变或数量减少，）结构
12、改变或数量减少，仅见于革兰阴性菌。仅见于革兰阴性菌。OmpF：-内酰胺类和喹诺酮类；内酰胺类和喹诺酮类；OmpC OprD：亚胺培南：亚胺培南（4）影响主动流出系统）影响主动流出系统药理学突变（突变（mutation）：）：转导（转导（transduction）：）：转化转化(transformation）：）：接合（接合（conjugation）：）：4.4.耐药基因的转移方式耐药基因的转移方式 药理学5.5.多重耐药的产生与对策多重耐药的产生与对策（1）多重耐药的概念：细菌对多种抗菌药物耐药称）多重耐药的概念：细菌对多种抗菌药物耐药称为多重耐药为多重耐药(multi-drug resist
13、ance MDR)，又名，又名多药耐药。多药耐药。（2）产生多重耐药的主要细菌及机制）产生多重耐药的主要细菌及机制药理学第四节第四节 抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则1.1.尽早确定病原菌尽早确定病原菌 2.2.按适应证选药按适应证选药 3.3.抗菌药物的预防应用抗菌药物的预防应用4.4.联合用药的适应证联合用药的适应证5.5.防止抗菌药的不合理使用防止抗菌药的不合理使用 6.6.患者的其它因素与抗菌药物的应用患者的其它因素与抗菌药物的应用药理学抗菌药物的预防应用抗菌药物的预防应用苄星青霉素、普鲁卡因青霉素或红霉素常用于苄星青霉素、普鲁卡因青霉素或红霉素常用于风风湿性心脏病患者湿性心脏
14、病患者及常发生链球菌咽炎或风湿热的及常发生链球菌咽炎或风湿热的儿童及成人；儿童及成人；在流行性脑膜炎发病季节，可用磺胺嘧啶口服做在流行性脑膜炎发病季节，可用磺胺嘧啶口服做预防用药；预防用药；药理学进入疟疾区的人群在进入前二周开始服用乙胺嘧进入疟疾区的人群在进入前二周开始服用乙胺嘧啶与磺胺多辛的复方制剂，时间不宜超过啶与磺胺多辛的复方制剂，时间不宜超过3 3个月；个月；青霉素、阿莫西林、头孢唑啉可别用于风湿性心青霉素、阿莫西林、头孢唑啉可别用于风湿性心脏病、先天性心脏病人工瓣膜患者及口腔、上呼脏病、先天性心脏病人工瓣膜患者及口腔、上呼吸道、尿道及心脏手术前；吸道、尿道及心脏手术前；药理学青霉素或
15、阿莫西林用于战伤、复合外伤、闭塞性青霉素或阿莫西林用于战伤、复合外伤、闭塞性脉管炎患者截肢手术后，以防止由产气荚膜杆菌脉管炎患者截肢手术后，以防止由产气荚膜杆菌引起的气性坏疽，对青霉素过敏者可用克林霉素引起的气性坏疽，对青霉素过敏者可用克林霉素或甲硝唑；或甲硝唑；胃肠道、胸腹部手术后用药胃肠道、胸腹部手术后用药1 13 3天。天。药理学联合用药的适应证联合用药的适应证不明病原体的严重细菌性感染，为扩大抗菌范围不明病原体的严重细菌性感染，为扩大抗菌范围可选联合用药，待细菌诊断明确后即调整用药。可选联合用药，待细菌诊断明确后即调整用药。单一抗菌药物不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜感单一抗菌药物不能控制
16、如腹腔穿孔所致的腹膜感染。染。结核病、慢性骨髓炎需长期用药治疗。结核病、慢性骨髓炎需长期用药治疗。药理学两性霉素在治疗隐球菌脑炎时可合用氟胞嘧啶，两性霉素在治疗隐球菌脑炎时可合用氟胞嘧啶，减少两性霉素的毒性反应。减少两性霉素的毒性反应。大剂量青霉素治疗细菌性脑膜炎时可加入磺胺大剂量青霉素治疗细菌性脑膜炎时可加入磺胺 类药等。类药等。药理学联合用药的相互作用联合用药的相互作用I I类为繁殖期杀菌剂，如青霉素类和头孢菌素类等；类为繁殖期杀菌剂，如青霉素类和头孢菌素类等；IIII类为静止期杀菌剂，如氨基糖苷类和多粘菌素类类为静止期杀菌剂，如氨基糖苷类和多粘菌素类IIIIII类为速效抑菌剂，如四环素类
17、、大环内酯类和氯类为速效抑菌剂，如四环素类、大环内酯类和氯霉素等；霉素等；IVIV类为慢效抑菌剂，如磺胺类等。类为慢效抑菌剂，如磺胺类等。+协同协同 +拮抗拮抗 +相加相加 +无关或相加无关或相加药理学 病毒感染病毒感染 原因未明的发热患者原因未明的发热患者 皮肤粘膜的局部应用（皮肤感染必须局部应用皮肤粘膜的局部应用（皮肤感染必须局部应用时除外）时除外）剂量、疗程不合理剂量、疗程不合理防止抗菌药的不合理使用防止抗菌药的不合理使用药理学肾功能减退：避免使用主要经肾排泄、对肾脏肾功能减退：避免使用主要经肾排泄、对肾脏 有损害的抗菌药物。有损害的抗菌药物。肝功能减退：避免使用主要经肝代谢、对肝脏肝功能减退：避免使用主要经肝代谢、对肝脏 有损害的抗菌药。有损害的抗菌药。新生儿、儿童、孕妇和哺乳妇用药应谨慎，新生儿、儿童、孕妇和哺乳妇用药应谨慎，一定要选用安全的抗菌药物。一定要选用安全的抗菌药物。患者的其它因素与抗菌药物的应用患者的其它因素与抗菌药物的应用药理学思考题思考题1.1.抗菌药物的主要作用机制。抗菌药物的主要作用机制。2.2.细菌的耐药性及产生机制。细菌的耐药性及产生机制。3.3.抗菌药物应用的基本原则。抗菌药物应用的基本原则。