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1、第三十八章抗菌药物概论现在学习的是第1页,共42页Fast forward 73 yearsantibiotic Fast forward 73 yearsantibiotic development is dyingdevelopment is dying2 28383-87-87现在学习的是第2页,共42页现在学习的是第3页,共42页consumption consumption Usage Usage raterateMinistry of health dataMinistry of health dataSurgicalSurgicalpatientspatientsprophyla
2、xis of prophylaxis of aseptic operationaseptic operation现在学习的是第4页,共42页现在学习的是第5页,共42页现在学习的是第6页,共42页一、抗菌药物的常用术语一、抗菌药物的常用术语现在学习的是第7页,共42页Chemotherapy化学治疗化学治疗Antimicrobial drug 抗微生物药抗微生物药概念概念现在学习的是第8页,共42页Antibacterial drugs 抗菌药抗菌药术语术语Antibiotics抗生素抗生素现在学习的是第9页,共42页病原体抗菌药抗病原体作用抗病原体作用耐药性耐药性抗病能力抗病能力抗病能力致病
3、作用致病作用致病作用 不良反应不良反应不良反应体内过程体内过程体内过程机 体现在学习的是第10页,共42页理想的药物理想的药物对细菌高度选择性对人体无毒或毒性低不易产生耐药性很好的药代动力学特点强效、速效、长效使用方便、便宜现在学习的是第11页,共42页抗菌作用(抗菌作用(Antibacterial action)抗菌抗菌抗菌抗菌谱谱谱谱(Antibacterical spectrumAntibacterical spectrum)抗菌范抗菌范围围窄窄窄窄谱谱谱谱(narrow spectrum)(narrow spectrum):谱谱谱谱窄,如异烟窄,如异烟窄,如异烟窄,如异烟肼肼肼肼 广广
4、广广谱谱谱谱(broad spectrum)(broad spectrum):谱谱谱谱广,如四广,如四广,如四广,如四环环环环素、素、素、素、氯氯氯氯霉素霉素霉素霉素现在学习的是第12页,共42页药物的抑菌与杀菌还药物的抑菌与杀菌还药物的抑菌与杀菌还药物的抑菌与杀菌还和药物的浓度及作用时间和药物的浓度及作用时间和药物的浓度及作用时间和药物的浓度及作用时间等因素有关等因素有关等因素有关等因素有关抑菌药(抑菌药(抑菌药(抑菌药(bacteriostaticsbacteriostatics)四环素、红霉素等四环素、红霉素等四环素、红霉素等四环素、红霉素等 杀菌药杀菌药杀菌药杀菌药 (bacteric
5、idals)(bactericidals)青霉素类、头孢菌素类、青霉素类、头孢菌素类、青霉素类、头孢菌素类、青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类、氟喹诺酮类等氨基苷类、氟喹诺酮类等氨基苷类、氟喹诺酮类等氨基苷类、氟喹诺酮类等现在学习的是第13页,共42页抗菌活性:抗菌活性:药药药药物抑制或物抑制或物抑制或物抑制或杀灭杀灭杀灭杀灭微生物的能力微生物的能力微生物的能力微生物的能力 测测测测定方法:定方法:定方法:定方法:体外:体外:体外:体外:MICMIC能抑制培养基内能抑制培养基内能抑制培养基内能抑制培养基内细细细细菌的最低菌的最低菌的最低菌的最低浓浓浓浓度度度度 MBCMBC能能能能杀灭杀灭杀灭杀灭
6、培养基内培养基内培养基内培养基内细细细细菌的最低菌的最低菌的最低菌的最低浓浓浓浓度度度度 体内:体内:体内:体内:化学化学化学化学实验实验实验实验性治性治性治性治疗疗疗疗现在学习的是第14页,共42页化疗指数化疗指数化疗指数化疗指数 (chemotherapeutic index,CI)(chemotherapeutic index,CI)LD LD5050/ED/ED50 或或 LDLD5 5/ED9595临床价值临床价值CI药物治疗效果药物治疗效果对机体的毒性对机体的毒性安安 全全 度度现在学习的是第15页,共42页 定义定义定义定义 将细菌暴露于浓度高于将细菌暴露于浓度高于 MIC MI
7、C 的某种抗菌药后的某种抗菌药后,再去除培养再去除培养基中的抗菌药基中的抗菌药,去除抗菌药后的一定时间范围内去除抗菌药后的一定时间范围内(常以小时计常以小时计)细菌繁殖不能恢复正常细菌繁殖不能恢复正常,这种现象称为抗菌后效应或抗生素后这种现象称为抗菌后效应或抗生素后效应效应 浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性抗菌后效应(抗菌后效应(post-antibiotic effect,PAE)现在学习的是第16页,共42页首次接触效应(首次接触效应(first expose effect)定义定义抗菌药物初次与细菌接触时有强大的抗菌效抗菌药物初次与细菌接触时有强大的抗菌效应,再度或连续接触时效应
8、减弱或不明显增应,再度或连续接触时效应减弱或不明显增强,一定时间间隔后会再出现强,一定时间间隔后会再出现氨基糖苷类氨基糖苷类现在学习的是第17页,共42页二、抗菌药作用机制二、抗菌药作用机制(Mechanism of antibacterial agents)现在学习的是第18页,共42页抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制 现在学习的是第19页,共42页 N-N-乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体 N-N-N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸消旋酶消旋酶消旋酶消旋酶 合成酶合成酶合成酶合成酶 粘肽合成酶粘肽合成酶粘肽合成酶粘肽合成酶N-N-N-N-乙酰胞壁酸
9、乙酰胞壁酸 直链十肽直链十肽 粘肽粘肽 五肽复合物五肽复合物五肽复合物五肽复合物 脂载体脂载体脂载体脂载体 二糖复合物二糖复合物抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 胞浆内胞浆内胞浆内胞浆内胞浆膜胞浆膜胞浆膜胞浆膜细胞壁细胞壁细胞壁细胞壁磷霉素磷霉素磷霉素磷霉素环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸 万古霉素万古霉素 杆菌肽杆菌肽杆菌肽杆菌肽 -内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类 现在学习的是第20页,共42页影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性氨基苷氨基苷氨基苷氨基苷类抗菌药类抗菌药类抗菌药类抗菌药多粘菌素多粘菌素多烯类多烯类多烯类多烯类抗真菌药抗真菌药咪唑类咪唑类咪唑类咪唑类抗真菌药抗真菌药抗真菌
10、药抗真菌药 通过通过离子吸附离子吸附离子吸附离子吸附作用作用作用作用 与与与与GG-菌菌胞浆膜胞浆膜胞浆膜胞浆膜磷脂磷脂结合结合结合结合 与与与与真菌真菌真菌真菌胞浆膜胞浆膜胞浆膜胞浆膜固醇固醇类物质结合类物质结合类物质结合类物质结合 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成现在学习的是第21页,共42页人与人与人与人与细细细细菌的核蛋白体不同:菌的核蛋白体不同:菌的核蛋白体不同:菌的核蛋白体不同:细细细细菌:菌:菌:菌:70S 50S 70S 50S (原核(原核(原核(原核细细细细胞)胞)胞)胞)30S 30S 人:人:人:人:80S 60S 80S 60S (真核(真核(真核
11、(真核细细细细胞)胞)胞)胞)40S40S细菌蛋白质的合成:起始复合物的形成细菌蛋白质的合成:起始复合物的形成细菌蛋白质的合成:起始复合物的形成细菌蛋白质的合成:起始复合物的形成 肽链延伸肽链延伸肽链延伸肽链延伸 终止、释放终止、释放抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成现在学习的是第22页,共42页氨基苷类氨基苷类氨基苷类氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类四环素类大环内酯类大环内酯类氯霉素类氯霉素类林可霉素类林可霉素类氨基糖苷类:氨基糖苷类:氨基糖苷类:氨基糖苷类:抑核蛋白体抑核蛋白体抑核蛋白体抑核蛋白体70S70S始动复合物始动复合物始动复合物始动复合物的生成的生成的生成的生成 与核蛋白体与核蛋白体与
12、核蛋白体与核蛋白体30S30S的的的的 P10P10蛋白结合蛋白结合蛋白结合蛋白结合翻译错误翻译错误翻译错误翻译错误 阻止释放因子与核糖体结合阻止释放因子与核糖体结合阻止释放因子与核糖体结合阻止释放因子与核糖体结合抑制蛋白质的释放抑制蛋白质的释放抑制蛋白质的释放抑制蛋白质的释放 现在学习的是第23页,共42页氨基苷类氨基苷类氨基苷类氨基苷类 影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程四环素类四环素类四环素类四环素类 通过与通过与通过与通过与 30S30S 核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖体亚基结合氯霉素类氯霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类
13、林可霉素类 通过与通过与通过与通过与 50S 50S 核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖体亚基结合 大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类 抑制移位抑制移位抑制移位抑制移位现在学习的是第24页,共42页 谷氨酸谷氨酸谷氨酸谷氨酸 食物食物食物食物 +二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶二氢蝶啶二氢蝶啶二氢蝶啶 二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸 +对氨苯甲酸对氨苯甲酸对氨苯甲酸对氨苯甲酸 一碳单位一碳单位一碳单位一碳单位 (PABA)(PABA)核酸合成核酸合成
14、核酸合成核酸合成 影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢 磺胺磺胺磺胺磺胺砜类砜类对氨水杨酸对氨水杨酸 甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氨蝶啶甲氨蝶啶甲氨蝶啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶乙胺嘧啶现在学习的是第25页,共42页喹诺酮类喹诺酮类 抑制抑制抑制抑制DNADNA回旋酶回旋酶 复制受阻复制受阻 DNADNA合成合成 利福平利福平抑制依赖抑制依赖抑制依赖抑制依赖DNADNA的的的的RNARNA多聚酶多聚酶多聚酶多聚酶转录受阻转录受阻转录受阻转录受阻 mRNAmRNA 抑制核酸合成抑制核酸合成抑制核酸合成抑制核酸合成 现在学习的是第26页,共42页三三.耐药性耐药性(resistance)现
15、在学习的是第27页,共42页Why so much resistance?How to correctly use these How to correctly use these antibacterial?antibacterial?-Give the newest?-Give the newest?-No matter anything.-No matter anything.Give the most expensive?Give the most expensive?Economy push.Economy push.New medicines still canNew medici
16、nes still can t catch up with the resistancet catch up with the resistance现在学习的是第28页,共42页 MRSA,methicillin resistant staphylococcus aureusMRSA,methicillin resistant staphylococcus aureus现在学习的是第29页,共42页定义:细菌对抗生素不敏感的表现定义:细菌对抗生素不敏感的表现定义:细菌对抗生素不敏感的表现定义:细菌对抗生素不敏感的表现分分分分类类类类:天然(固有):青霉素天然(固有):青霉素天然(固有):青霉素
17、天然(固有):青霉素对对对对GG肠肠肠肠道杆菌无效道杆菌无效道杆菌无效道杆菌无效 获获获获得:金葡菌得:金葡菌得:金葡菌得:金葡菌对对对对青霉素耐青霉素耐青霉素耐青霉素耐药药药药突变耐药性突变耐药性突变耐药性突变耐药性垂直传播垂直传播垂直传播垂直传播质粒介导,改变代谢途径的耐药性质粒介导,改变代谢途径的耐药性质粒介导,改变代谢途径的耐药性质粒介导,改变代谢途径的耐药性耐药性耐药性耐药性耐药性(ResistanceResistance)现在学习的是第30页,共42页机机 制:制:1 1产生灭活酶产生灭活酶 (1 1)水水水水解解解解酶酶酶酶:-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺酶酶酶酶水水水水解解解解青青
18、青青霉霉霉霉素素素素或或或或头头头头孢孢孢孢菌菌菌菌素素素素的的的的 -内内内内酰酰酰酰胺环胺环胺环胺环 (2 2)钝钝钝钝化化化化酶酶酶酶:催催催催化化化化某某某某些些些些基基基基团团团团结结结结合合合合到到到到抗抗抗抗生生生生素素素素的的的的OHOH、NHNH2 2 上,使之失去抗菌活性,如上,使之失去抗菌活性,如上,使之失去抗菌活性,如上,使之失去抗菌活性,如GG杆菌对氨基苷类耐药杆菌对氨基苷类耐药杆菌对氨基苷类耐药杆菌对氨基苷类耐药现在学习的是第31页,共42页灭活酶灭活酶现在学习的是第32页,共42页机机 制:制:2 2抗菌药物作用靶位改变:抗菌药物作用靶位改变:(1 1)由于改变了
19、细胞内膜上)由于改变了细胞内膜上)由于改变了细胞内膜上)由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白与抗生素结合部位的靶蛋白与抗生素结合部位的靶蛋白与抗生素结合部位的靶蛋白-药物与靶位亲和力药物与靶位亲和力药物与靶位亲和力药物与靶位亲和力:肺炎球菌肺炎球菌肺炎球菌肺炎球菌(2 2)细菌与抗生素接触之后)细菌与抗生素接触之后)细菌与抗生素接触之后)细菌与抗生素接触之后产生一种新靶蛋白:不能识别产生一种新靶蛋白:不能识别产生一种新靶蛋白:不能识别产生一种新靶蛋白:不能识别 耐甲氧西林的金葡菌产生耐甲氧西林的金葡菌产生耐甲氧西林的金葡菌产生耐甲氧西林的金葡菌产生PBP2aPBP2a(MRSAMRSA
20、)(3 3)靶蛋白数量的增加:)靶蛋白数量的增加:)靶蛋白数量的增加:)靶蛋白数量的增加:即使药物存在时仍有足够量的靶蛋即使药物存在时仍有足够量的靶蛋白可以维持细菌的正常形态和功能,导致细菌继续生长、白可以维持细菌的正常形态和功能,导致细菌继续生长、繁殖,对抗菌药物产生耐药性繁殖,对抗菌药物产生耐药性多重耐药性:肠球菌对多重耐药性:肠球菌对多重耐药性:肠球菌对多重耐药性:肠球菌对 -内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类现在学习的是第33页,共42页机机 制:制:3 3改改改改变变变变细菌外膜通透性:细菌外膜通透性:细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道,当通道的细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道,当通
21、道的细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道,当通道的细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道,当通道的通透性通透性通透性通透性耐药。耐药。耐药。耐药。(1 1)细菌孔道蛋白质数目、组成、功能改变:)细菌孔道蛋白质数目、组成、功能改变:)细菌孔道蛋白质数目、组成、功能改变:)细菌孔道蛋白质数目、组成、功能改变:如如如如G G 杆菌对氨基苷类耐药杆菌对氨基苷类耐药杆菌对氨基苷类耐药杆菌对氨基苷类耐药 (2 2)产生新的蛋白质堵塞孔道:)产生新的蛋白质堵塞孔道:)产生新的蛋白质堵塞孔道:)产生新的蛋白质堵塞孔道:如细菌对四环素耐药如细菌对四环素耐药如细菌对四环素耐药如细菌对四环素耐药4主主主主动动动动流出系流
22、出系流出系流出系统统统统活性活性活性活性 现在学习的是第34页,共42页耐药基因的转移方式耐药基因的转移方式 1 1突变(突变(突变(突变(mutationmutation):):):):使蛋白质的结构变化,改变靶位、使蛋白质的结构变化,改变靶位、转运蛋白、灭活酶的表达,产生耐药性。转运蛋白、灭活酶的表达,产生耐药性。2 2转导(转导(转导(转导(transductiontransduction):):):):噬菌体上带有耐药基因,噬菌体上带有耐药基因,转染转染转染转染其它细菌,并传递给后代其它细菌,并传递给后代其它细菌,并传递给后代其它细菌,并传递给后代。3 3转化(转化(转化(转化(tra
23、nsformationtransformation):):):):细菌将环境中的细菌将环境中的游离游离游离游离DNADNA(来自其它细菌)掺进敏感细菌的(来自其它细菌)掺进敏感细菌的(来自其它细菌)掺进敏感细菌的(来自其它细菌)掺进敏感细菌的DNADNA中,使其表达的蛋白质发生部分的改变。中,使其表达的蛋白质发生部分的改变。中,使其表达的蛋白质发生部分的改变。中,使其表达的蛋白质发生部分的改变。肺炎球菌耐青肺炎球菌耐青霉素,产生不同的青霉素结合蛋白,使亲和力降低。霉素,产生不同的青霉素结合蛋白,使亲和力降低。4 4接合(接合(接合(接合(conjugation):):细胞间通过性菌毛或细胞间通
24、过性菌毛或桥接进行基因传递桥接进行基因传递桥接进行基因传递桥接进行基因传递的过程。的过程。是是耐药扩散的极其重要的机制耐药扩散的极其重要的机制耐药扩散的极其重要的机制耐药扩散的极其重要的机制之一之一现在学习的是第35页,共42页第四节第四节 抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则 正确地诊断正确地诊断正确地诊断正确地诊断是合理应用抗菌药地基是合理应用抗菌药地基是合理应用抗菌药地基是合理应用抗菌药地基础础础础 分析病原与抗菌药物的相互关系分析病原与抗菌药物的相互关系分析病原与抗菌药物的相互关系分析病原与抗菌药物的相互关系 分析病原与机体的相互关系分析病原与机体的相互关系分析病原与机体的相互关系
25、分析病原与机体的相互关系 分析抗菌药与机体的关系分析抗菌药与机体的关系分析抗菌药与机体的关系分析抗菌药与机体的关系 根据感染疾病发生发展规律和致病根据感染疾病发生发展规律和致病根据感染疾病发生发展规律和致病根据感染疾病发生发展规律和致病菌耐药地可能性,制定方案菌耐药地可能性,制定方案菌耐药地可能性,制定方案菌耐药地可能性,制定方案疾病疾病感染感染病毒和真菌病毒和真菌细菌细菌那些(种)细菌那些(种)细菌原因不明原因不明药敏试验药敏试验选用敏感药选用敏感药严重严重按经验治疗按经验治疗现在学习的是第36页,共42页抗菌药物的联合应用目的目的1 1疗效疗效疗效疗效2 2延迟或延迟或延迟或延迟或耐药菌出
26、现耐药菌出现耐药菌出现耐药菌出现 3 3扩大抗菌范围扩大抗菌范围扩大抗菌范围扩大抗菌范围4 4各药剂量各药剂量各药剂量各药剂量不良反应不良反应不良反应不良反应适应症适应症1.病因未明的严重感染病因未明的严重感染扩大抗菌谱扩大抗菌谱2.2.单一药物不能控制的混合感染单一药物不能控制的混合感染单一药物不能控制的混合感染单一药物不能控制的混合感染扩大抗菌谱扩大抗菌谱扩大抗菌谱扩大抗菌谱3.3.单一药物不能控制的严重感染单一药物不能控制的严重感染单一药物不能控制的严重感染单一药物不能控制的严重感染提高疗效提高疗效提高疗效提高疗效4.为了减少各药单独使用剂量为了减少各药单独使用剂量为了减少各药单独使用剂
27、量为了减少各药单独使用剂量减轻不良反应减轻不良反应5.5.当需要长期用药当需要长期用药当需要长期用药当需要长期用药 防耐药性防耐药性防耐药性防耐药性现在学习的是第37页,共42页抗菌药物的联合应用联合用药的可能效果联合用药的可能效果 第第第第I类繁殖期杀菌剂类繁殖期杀菌剂类繁殖期杀菌剂类繁殖期杀菌剂:青霉素类和头孢孢菌素类菌素类第第第第类静止期杀菌剂类静止期杀菌剂类静止期杀菌剂类静止期杀菌剂:氨基糖氨基糖苷苷类和多粘菌素类类和多粘菌素类第第类速效抑菌剂类速效抑菌剂:四环素类、大环内四环素类、大环内酯酯类和氯霉素第第第第类慢效抑菌剂类慢效抑菌剂类慢效抑菌剂类慢效抑菌剂:磺磺胺胺类类协同协同 (I
28、+)拮抗拮抗 (I+)相加相加 (十十)、(十十)无关或相加无关或相加 (I+)现在学习的是第38页,共42页病毒感染病毒感染:除非继发感染,否则不应该使用抗菌药物除非继发感染,否则不应该使用抗菌药物病因或发热原因不明病因或发热原因不明:除非继发感染,否则不宜使用,除非继发感染,否则不宜使用,抗菌抗菌药物可以掩盖典型的临床症状,药物可以掩盖典型的临床症状,难以检测病原体,从而延误诊断和治疗难以检测病原体,从而延误诊断和治疗 局部应用:局部应用:除非局部感染,必须用药,否则会引起细菌耐药和变态反除非局部感染,必须用药,否则会引起细菌耐药和变态反应的发生应的发生剂量过小,时间过长,容易产生耐药性;
29、剂量过小,时间过长,容易产生耐药性;剂量过大,易产生严重的不良反应;剂量过大,易产生严重的不良反应;疗程过短,会导致疾病复发或转为慢性感染疗程过短,会导致疾病复发或转为慢性感染常规性使用常规性使用广谱广谱抗菌药或新上市的药物:抗菌药或新上市的药物:易产生耐易产生耐药药抗菌药物的不合理应用不合理应用现在学习的是第39页,共42页肾功能减退:肾功能减退:避免使用经肾排泄避免使用经肾排泄避免使用避免使用:两性霉素两性霉素B B、万古霉素、环丝氨酸、氟胞嘧啶、氨、万古霉素、环丝氨酸、氟胞嘧啶、氨基糖苷类和多粘菌素类等基糖苷类和多粘菌素类等必须应用时必须应用时:根据肾功能减退根据肾功能减退减量减量或延长
30、给药间隔肝功能减退肝功能减退肝功能严重受损时肝功能严重受损时:避免使用经肝避免使用经肝脏代谢的药物脏代谢的药物减量慎用减量慎用:-内内酰胺类、类、喹喹诺诺酮酮类类 克林霉素、林可霉素等克林霉素、林可霉素等尽量避免使用尽量避免使用:红霉素酯酯化物、氨化物、氨苄苄西林西林酯酯化物、氯霉素四环素类、磺胺胺类、利福平、异烟肼肼两性霉素两性霉素B B、酮酮康唑唑和咪康和咪康唑等等其他因素与抗菌药物应用现在学习的是第40页,共42页其他其他新生儿新生儿:禁用禁用 氯霉素氯霉素灰婴综合征灰婴综合征呋呋喃类和磺喃类和磺胺胺类类溶血和核黄瘟溶血和核黄瘟儿童儿童:避免使用影响生长发避免使用影响生长发育育的药物的药物四环素、氟四环素、氟喹喹诺诺酮酮类类孕妇及哺乳期妇女孕妇及哺乳期妇女:应十分谨慎应十分谨慎孕妇禁用孕妇禁用:四环素类、氯霉素、依托红霉素、氨四环素类、氯霉素、依托红霉素、氨基糖基糖苷苷类、氟类、氟喹喹诺诺酮酮、磺、磺胺胺类等。类等。其他因素与抗菌药物应用现在学习的是第41页,共42页谢谢!谢谢!现在学习的是第42页,共42页