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1、第三十八章第三十八章 化学治疗药物概论化学治疗药物概论化学治疗学化学治疗学（chemotherapy，简称化疗）：细菌和其他简称化疗）：细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗统称为化微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗，所用的药物称为化学治疗药物。学治疗，所用的药物称为化学治疗药物。化学治疗药物概论化学治疗药物概论化学治疗药物化学治疗药物抗微生物药物抗微生物药物抗寄生虫药物抗寄生虫药物抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗菌药物抗菌药物抗真菌药物抗真菌药物抗病毒药物抗病毒药物抗结核药物抗结核药物病原体病原体机体机体抗菌药物抗菌药物 抑制或杀灭抑制或杀灭耐药性耐药性防治作用和不良反
2、应防治作用和不良反应体内过程体内过程抗病能力抗病能力致病作用致病作用机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系第一节常用术语第一节常用术语抗菌谱：抗菌谱：每种抗菌药物都有一定的抗菌范围，称为抗菌谱每种抗菌药物都有一定的抗菌范围，称为抗菌谱。抗菌活性抗菌活性：抗菌活性是指药物抑制或杀灭微生物的能力抗菌活性是指药物抑制或杀灭微生物的能力。体内：化学实验治疗体内：化学实验治疗体外：最低抑菌浓度（体外：最低抑菌浓度（MIC）最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBC）抗菌试验对临床用药具有重要意义抗菌试验对临床用药具有重要意义。第一节常用术语第一节常用术语抗菌后效应抗菌后
3、效应抗菌后效应抗菌后效应(Postantibioticeffect,PAE)(Postantibioticeffect,PAE)：指细菌与抗菌药指细菌与抗菌药指细菌与抗菌药指细菌与抗菌药物短暂接触后，当药物浓度下降，低于物短暂接触后，当药物浓度下降，低于物短暂接触后，当药物浓度下降，低于物短暂接触后，当药物浓度下降，低于MICMIC或消失后，细菌或消失后，细菌或消失后，细菌或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。生长仍受到持续抑制的效应。生长仍受到持续抑制的效应。生长仍受到持续抑制的效应。化疗指数：化疗指数：以动物半数致死量（以动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半和治疗感染动物的半数有
4、效量（数有效量（ED50）之比，或之比，或5%致死量（致死量（LD5）与与95%有效量有效量（ED95）的比来衡量。这一比例关系称为化疗指数。即的比来衡量。这一比例关系称为化疗指数。即LD50/ED50，LD5/ED95。第二节抗菌药作用机制第二节抗菌药作用机制一、抗叶酸代谢一、抗叶酸代谢二、抑制细菌细胞壁合成二、抑制细菌细胞壁合成三、影响胞浆膜的通透性三、影响胞浆膜的通透性四、抑制蛋白质合成四、抑制蛋白质合成五、抑制核酸代谢五、抑制核酸代谢抗菌药物作用示意图抗菌药物作用示意图作用于作用于50S亚基亚基大环内酯类、大环内酯类、林可霉素类、氯霉素林可霉素类、氯霉素DNA喹诺酮喹诺酮细胞浆细胞浆细
5、胞壁细胞壁-内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类细胞膜细胞膜多粘菌素多粘菌素蛋白质蛋白质全全过程过程氨基糖苷氨基糖苷作用于作用于30S亚亚基基四环素四环素mRNA利副平利副平第三节细菌的耐药性第三节细菌的耐药性细菌的耐药性细菌的耐药性又称抗药性，一般是指细菌与药物多次接又称抗药性，一般是指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。菌的疗效降低或无效。多重耐药性多重耐药性多重耐药性多重耐药性（multi-drugresistance,MDRmulti-drugresistance,MDR）耐药性产生机制：耐药性
6、产生机制：1.产生灭活酶产生灭活酶2.细菌体内靶位结构的改变细菌体内靶位结构的改变3.改变细菌胞浆膜通透性改变细菌胞浆膜通透性4.细菌代谢途径的改变细菌代谢途径的改变抗生素滥用成灾抗生素滥用成灾 80%病人无需使用病人无需使用 抗生素抗生素抗生素抗生素-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素）内酰胺类（青霉素类、头孢菌素）内酰胺类（青霉素类、头孢菌素）内酰胺类（青霉素类、头孢菌素）大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类 林可霉素林可霉素林可霉素林可霉素 氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类多肽类多肽类多肽类多肽类四环素类四环素类四环素类四环素类氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素合成抗菌药合成抗菌药合成抗菌药
7、合成抗菌药 喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类/磺胺类磺胺类磺胺类磺胺类/呋喃类呋喃类呋喃类呋喃类/硝咪唑类硝咪唑类硝咪唑类硝咪唑类第四节第四节 抗菌药物的分类抗菌药物的分类GG+菌菌菌菌GG-菌菌菌菌广谱广谱广谱广谱第三十九章第三十九章-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：与青霉素结合蛋白（与青霉素结合蛋白（与青霉素结合蛋白（与青霉素结合蛋白（PBPsPBPs）（）（）（）（即细菌细胞壁合即细菌细胞壁合即细菌细胞壁合即细菌细胞壁合成酶）结合，干扰细菌细胞壁主要成分成酶）结合，干扰细菌细胞壁主要成分成酶）结合，干扰细菌细胞壁主要成分成酶）结合，干扰细菌细胞壁主要成
8、分粘肽的合成，粘肽的合成，粘肽的合成，粘肽的合成，导致细菌生长停止、溶解和死亡。导致细菌生长停止、溶解和死亡。导致细菌生长停止、溶解和死亡。导致细菌生长停止、溶解和死亡。为杀菌药。为杀菌药。为杀菌药。为杀菌药。对细菌的致死效应还包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自对细菌的致死效应还包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。杀菌作用，对宿主毒性小。青霉素等的作用靶位是胞浆膜上的青霉素结合蛋白
9、青霉素等的作用靶位是胞浆膜上的青霉素结合蛋白（PBPs），），表现为抑制转肽酶的转肽作用，从而阻碍了表现为抑制转肽酶的转肽作用，从而阻碍了交叉联接。能阻碍细胞壁合成的抗生素可导致细菌细胞壁交叉联接。能阻碍细胞壁合成的抗生素可导致细菌细胞壁缺损。由于菌体内的高渗透压，在等渗环境中水分不断渗缺损。由于菌体内的高渗透压，在等渗环境中水分不断渗入。致使细菌膨胀、变形，在自溶酶影响下，细菌破裂溶入。致使细菌膨胀、变形，在自溶酶影响下，细菌破裂溶解而死亡解而死亡。细菌产生耐药机制：细菌产生耐药机制：细菌产生耐药机制：细菌产生耐药机制：A.A.细菌产生细菌产生细菌产生细菌产生-内酰胺酶；内酰胺酶；内酰胺酶；
10、内酰胺酶；B.B.细细细细菌菌菌菌PBPsPBPs 结构发生改变；结构发生改变；结构发生改变；结构发生改变；C.C.细菌对药物通透性降低。细菌对药物通透性降低。细菌对药物通透性降低。细菌对药物通透性降低。D.D.缺乏自溶酶缺乏自溶酶缺乏自溶酶缺乏自溶酶分类：青霉素类抗生素分类：青霉素类抗生素头孢菌素抗生素头孢菌素抗生素非典型非典型-内酰胺抗生素内酰胺抗生素内酰胺抗生素内酰胺抗生素第一节第一节青霉素类抗生素青霉素类抗生素天然青霉素：天然青霉素：具有杀菌力强、毒性低、价格低廉、使具有杀菌力强、毒性低、价格低廉、使用方便等优点，迄今仍是处理敏感菌所致各种感染的用方便等优点，迄今仍是处理敏感菌所致各种
11、感染的首选药物。首选药物。但是青霉素有不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄和容但是青霉素有不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄和容易引起过敏反应等缺点易引起过敏反应等缺点半合成青霉素：半合成青霉素：耐酸、耐酶及广谱。耐酸、耐酶及广谱。一一.天然青霉素（天然青霉素（penicillinG）又名苄青霉素又名苄青霉素（benzylpenicillin）。）。抗菌作用：抗菌作用：G+球菌：链球菌、肺炎球菌球菌：链球菌、肺炎球菌G+杆菌：白喉杆菌：白喉G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌球菌：脑膜炎球菌、淋球菌螺旋体：梅毒、钩端螺旋体：梅毒、钩端放线菌放线菌:体内过程体内过程1.不耐酸，只能肌肉注射或静脉给药。不耐酸，只能
12、肌肉注射或静脉给药。2.半衰期半衰期0.51小时，但有效浓度可维持小时，但有效浓度可维持46小时。小时。3.不易通过不易通过BBB，但炎症时可通过。但炎症时可通过。4.90%经肾小管分泌，经肾小管分泌，延长作用时间可通过延长作用时间可通过:1）制成长效制剂：普鲁卡因青霉素、苄星）制成长效制剂：普鲁卡因青霉素、苄星2）加用丙磺舒）加用丙磺舒临床应用临床应用 用于敏感菌的首选药用于敏感菌的首选药青霉素青霉素为治疗为治疗A组和组和B组溶血性链球菌组溶血性链球菌感染、感染、敏感葡萄球敏感葡萄球菌菌感染、感染、气性坏疽、梅毒、鼠咬热气性坏疽、梅毒、鼠咬热等的首选药。等的首选药。青霉素青霉素也是治疗也是治
13、疗草绿色链球菌心内膜炎草绿色链球菌心内膜炎的首选药的首选药还可作为还可作为放线菌病放线菌病、钩端螺旋体病钩端螺旋体病、回归热回归热等及等及预防感染预防感染性心内膜炎性心内膜炎发生的首选药。发生的首选药。破伤风、白喉破伤风、白喉病人采用青霉素时应与抗毒素合用。病人采用青霉素时应与抗毒素合用。不良反应不良反应青霉素的毒性很低。青霉素的毒性很低。最常见的为过敏反应，有最常见的为过敏反应，有过敏休克过敏休克、药疹、血清病型反应、药疹、血清病型反应、溶血性贫血及粒细胞减少等。溶血性贫血及粒细胞减少等。预防：预防：应详细询问病史，包括用药史，药物过敏史，家属应详细询问病史，包括用药史，药物过敏史，家属过敏
14、史，并进行青霉素皮肤过敏试验。应用青霉素及皮试过敏史，并进行青霉素皮肤过敏试验。应用青霉素及皮试时应作好急救准备，如时应作好急救准备，如肾上腺素、氢化可的松肾上腺素、氢化可的松等药物和注等药物和注射器材，以便一旦发生过敏休克，能及时治疗。射器材，以便一旦发生过敏休克，能及时治疗。不良反应不良反应赫氏反应（赫氏反应（Herxheimerreaction）青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体病时可有症状加剧现象，表青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体病时可有症状加剧现象，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等；现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等；同时可有病变加重现象，甚至危及生命。此反应可能
15、为青同时可有病变加重现象，甚至危及生命。此反应可能为青霉素杀死大量螺旋体释放入体内引起的免疫反应，或与螺霉素杀死大量螺旋体释放入体内引起的免疫反应，或与螺旋体释放非内毒素致热原有关。旋体释放非内毒素致热原有关。二二.半合成青霉素半合成青霉素1.耐酶青霉素耐酶青霉素常用的有：苯唑西林（常用的有：苯唑西林（oxacillin，新新青霉素青霉素），氯唑西林（），氯唑西林（cloxacillin），），双氯西林双氯西林（dicloxacillin）与氟氯西林（与氟氯西林（flucloxacillin）特点：特点：抗菌作用与青霉素相似，耐酶。临床主要用抗菌作用与青霉素相似，耐酶。临床主要用于耐青霉素的金
16、葡菌感染于耐青霉素的金葡菌感染 2.广谱青霉素广谱青霉素：氨苄西林（氨苄西林（ampicillin）、）、阿莫西林阿莫西林（amoxycillin）、）、匹氨西林（匹氨西林（pivampicillin）特点：特点：对革兰阳性及阴性菌都有杀菌作用，还耐酸可口服，对革兰阳性及阴性菌都有杀菌作用，还耐酸可口服，但不耐酶。但不耐酶。3.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：羧苄西林（羧苄西林（carbenicillin）磺苄西林（磺苄西林（sulbenicillin）呋苄西林（呋苄西林（furbenicillin）阿洛阿洛西林（西林（azlocillin）哌拉西林（哌拉西林（pipera
17、cillin）特点：特点：广谱，对广谱，对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌有效。有效。二二.半合成青霉素半合成青霉素第二节第二节头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类抗生素是从头孢菌素的母核头孢菌素类抗生素是从头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸（7-ACA）接上不同侧链而制成的半合成抗生素。本类抗接上不同侧链而制成的半合成抗生素。本类抗生素具有抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及对生素具有抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及对-内酰胺酶稳内酰胺酶稳定，过敏反应少，（与青霉素仅有部分交叉过敏现象）等定，过敏反应少，（与青霉素仅有部分交叉过敏现象）等优点。根据其抗菌作用特点及临床应用不同，可分为三代优点。根据其抗菌作用特
18、点及临床应用不同，可分为三代头孢菌素头孢菌素特点特点：对革兰阳性菌（包括对青霉素敏感或耐药的金葡对革兰阳性菌（包括对青霉素敏感或耐药的金葡菌）的抗菌作用较第二、三代强，对革兰氏阴性菌的作用菌）的抗菌作用较第二、三代强，对革兰氏阴性菌的作用较差；较差；对青霉素酶稳定，但仍可为革兰阴性菌的对青霉素酶稳定，但仍可为革兰阴性菌的-内酰内酰胺酶所破坏；胺酶所破坏；对肾脏有一定毒性。对肾脏有一定毒性。第一代头孢菌素第一代头孢菌素主要用于耐药金葡菌感染，常用主要用于耐药金葡菌感染，常用头孢噻吩、头孢拉定、及头孢噻吩、头孢拉定、及头孢唑啉头孢唑啉头孢唑啉头孢唑啉(cefazole)、头孢羟氨苄、头孢羟氨苄(c
19、efadroxil)、头孢氨苄头孢氨苄(cephalexin)、头孢噻吩、头孢噻吩(cephalothin)、头孢拉啶头孢拉啶(cephradine)、第二代头孢菌素第二代头孢菌素特点：特点：对革兰阳性菌作用与第一代头孢菌素相仿或略对革兰阳性菌作用与第一代头孢菌素相仿或略差，对多数革兰阴性菌作用明显增强，部分对厌氧菌有差，对多数革兰阴性菌作用明显增强，部分对厌氧菌有高效，但对高效，但对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌无效；无效；对多种对多种-内酰胺酶比内酰胺酶比较稳定；较稳定；对肾脏的毒性较第一代有所降低。对肾脏的毒性较第一代有所降低。以治疗大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌以治疗大肠杆菌、
20、克雷伯菌、肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致的肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其等敏感菌所致的肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染。应用较多的有他组织器官感染。应用较多的有头孢呋辛头孢呋辛及及头孢孟多头孢孟多等等。头孢呋辛头孢呋辛(cefuroxine)、头孢克罗、头孢克罗(cefaclor)、头孢孟多头孢孟多(cefamandole)、头孢尼西、头孢尼西(cefnicid)、头孢雷特头孢雷特(ceforanide)、第三代头孢菌素第三代头孢菌素特点：特点：对革兰阳性菌有抗菌活性，但不及第一、二代头孢菌素，对革兰阳性菌有抗菌活性，但不及第一、二代头孢菌素，对革兰阴性菌包括肠杆
21、菌属和对革兰阴性菌包括肠杆菌属和铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌及厌氧菌如脆弱类杆及厌氧菌如脆弱类杆菌均有较强的作用；菌均有较强的作用；对对-内酰胺酶有较高稳定性；内酰胺酶有较高稳定性；对肾脏基对肾脏基本无毒性本无毒性；其血浆其血浆t1/2较长，体内分布广，组织穿透力强，渗较长，体内分布广，组织穿透力强，渗入脑脊液中。入脑脊液中。治疗尿路感染以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重治疗尿路感染以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染可获满意效果。感染可获满意效果。头孢他定头孢他定为目前临床应用的抗为目前临床应用的抗铜绿假单铜绿假单胞菌胞菌最强的抗生素，此外最强的抗生素，此外头孢哌酮头孢哌酮也可选用
22、。也可选用。头孢噻肟头孢噻肟(cefuroxine)、头孢他啶、头孢他啶(ceftaziding)、头孢哌酮头孢哌酮(cefoperazone)、头孢唑肟、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松头孢曲松(ceftriaxone)非非典典型型-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素 头霉素类头霉素类:头孢西丁（头孢西丁（cefoxintin）碳青霉素类碳青霉素类：亚胺培南亚胺培南(imipenem)、硫霉素、硫霉素(thienamycin)等等。特点：广谱、作用强、特点：广谱、作用强、对对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定单环单环-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素:氨曲南（氨曲南（aztreonam）-内酰胺酶
23、抑制剂：内酰胺酶抑制剂：克拉维酸（克拉维酸（clavvulnicacid）、舒巴）、舒巴坦（坦（sulbactam）第四十章大环内酯类、林可霉素类及第四十章大环内酯类、林可霉素类及其其他抗生素他抗生素一、大环内酯类抗生素一、大环内酯类抗生素目前使用的有红霉素、麦迪霉素、麦白霉素、乙基螺旋霉素、目前使用的有红霉素、麦迪霉素、麦白霉素、乙基螺旋霉素、交沙霉素及吉他霉素等。交沙霉素及吉他霉素等。特点：特点：抗菌谱抗菌谱:主要作用于革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，主要作用于革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等；以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等；细菌对本类细菌对本
24、类各药间有不完全交叉耐药性；各药间有不完全交叉耐药性；血药浓度低，组织中浓度较高，血药浓度低，组织中浓度较高，痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度；痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度；主要经胆汁排泄，主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；进行肝肠循环；毒性低微。毒性低微。红霉素红霉素抗菌作用：红霉素对革兰阳性细菌有强大抗菌作用，革兰抗菌作用：红霉素对革兰阳性细菌有强大抗菌作用，革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌等及军团菌（布氏杆菌等及军团菌（Legionella）对红霉素也都高度敏对红霉素也都高度敏感。红霉素对某些螺旋体、
25、肺炎支原体及螺杆菌也有抑制感。红霉素对某些螺旋体、肺炎支原体及螺杆菌也有抑制作用。金葡菌对红霉素可产生耐药性，大环内酯类抗生素作用。金葡菌对红霉素可产生耐药性，大环内酯类抗生素之间有部分交叉耐药性。之间有部分交叉耐药性。能与细菌核蛋白体的能与细菌核蛋白体的50S亚基结合，抑制肽酰亚基结合，抑制肽酰tRNA和和信使核糖核酸（信使核糖核酸（mRNA）移位（）移位（“A”“P”），而抑制蛋白质），而抑制蛋白质合成。合成。抗菌机制抗菌机制林可霉素及克林霉素林可霉素及克林霉素1.抗菌作用抗菌作用:对金葡菌（包括耐青霉素者）、溶血性链球对金葡菌（包括耐青霉素者）、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌及大多
26、数厌氧菌都有良好菌、草绿色链球菌、肺炎球菌及大多数厌氧菌都有良好抗菌作用。对革兰阴性菌大都无效。红霉素与林可霉素抗菌作用。对革兰阴性菌大都无效。红霉素与林可霉素能互相竞争结合部位，而呈拮抗作用，故不宜合用。能互相竞争结合部位，而呈拮抗作用，故不宜合用。2.能渗入骨及其他组织，前者的血药浓度约为后者的能渗入骨及其他组织，前者的血药浓度约为后者的2倍，倍，但不透过血脑屏障。但不透过血脑屏障。3.临床应用：主要用于急、慢性敏感菌引起的骨及关节临床应用：主要用于急、慢性敏感菌引起的骨及关节感染。用于治疗厌氧菌也有较好疗效。两药中可林霉素感染。用于治疗厌氧菌也有较好疗效。两药中可林霉素尤为常用。尤为常用
27、。万古霉素（万古霉素（vancomycin）和去甲万古霉和去甲万古霉素（素（demethylvancomycin）1.属多肽类化合物，仅对革兰阳性菌有强大杀菌作用。属多肽类化合物，仅对革兰阳性菌有强大杀菌作用。2.细菌对本品不产生耐药性，且与其他抗生素无交叉耐细菌对本品不产生耐药性，且与其他抗生素无交叉耐药性。药性。3.主要用于治疗耐青霉素金葡萄菌引起的严重感染主要用于治疗耐青霉素金葡萄菌引起的严重感染。第四十一章第四十一章氨基苷类抗生素及多粘菌素氨基苷类抗生素及多粘菌素第一节氨基苷类抗生素第一节氨基苷类抗生素（aminoglycosides）包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、西索米星、新霉素以
28、包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、西索米星、新霉素以及人工半合成的妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等。及人工半合成的妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等。一、氨基苷类抗生素的共性一、氨基苷类抗生素的共性1.体内过程：体内过程：A.口服不吸收，主要分布于细胞外液，口服不吸收，主要分布于细胞外液，B.肾脏肾脏皮质内药物浓度可超过血药浓度皮质内药物浓度可超过血药浓度1050倍。倍。C.氨基苷类可进氨基苷类可进入内耳外淋巴液，浓度与用药量成正比，其入内耳外淋巴液，浓度与用药量成正比，其t1/2较血浆较血浆t1/2长长56倍倍。正常和无尿豚鼠庆大霉素皮下注射正常和无尿豚鼠庆大霉素皮下注射50mg/kg后后血清（血清
29、（A）和外淋巴液（和外淋巴液（B）的药动学的药动学2.抗菌作用抗菌作用：A.对各种需氧革兰阴性菌如大肠杆菌、克雷伯对各种需氧革兰阴性菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属等具高度抗菌活性。菌属、肠杆菌属、变形杆菌属等具高度抗菌活性。B.对革兰对革兰阴性球菌如淋球菌、脑膜炎球菌的作用较差。流感杆菌及肺阴性球菌如淋球菌、脑膜炎球菌的作用较差。流感杆菌及肺炎支原体呈中度敏感，但临床疗效不显著。炎支原体呈中度敏感，但临床疗效不显著。C.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素为最强。为最强。一、氨基苷类抗生
30、素的共性一、氨基苷类抗生素的共性3.作用机制作用机制：A.氨基氨基苷苷类能影响蛋白质合成的许多环节：类能影响蛋白质合成的许多环节：起始阶段，抑制起始阶段，抑制70S始动复合物的形成，始动复合物的形成，延长阶段，选择延长阶段，选择性地与靶蛋白结合（如性地与靶蛋白结合（如P10），使），使mRNA上的密码错译，导致上的密码错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成；异常的、无功能的蛋白质合成；阻碍终止因子（阻碍终止因子（R）与核与核蛋白体蛋白体A位结合，位结合，B.氨基氨基苷苷类通过离子吸附作用附着于细菌类通过离子吸附作用附着于细菌体表面造成胞膜缺损致使胞膜通透性增加，重要物质外漏，体表面造成胞膜缺损致
31、使胞膜通透性增加，重要物质外漏，从而导致细菌死亡。氨基从而导致细菌死亡。氨基苷苷类与类与内酰胺类都是杀菌药，但它内酰胺类都是杀菌药，但它与后者不同，对静止期细菌有较强的作用。与后者不同，对静止期细菌有较强的作用。一、氨基苷类抗生素的共性一、氨基苷类抗生素的共性4.不良反应不良反应：1）耳毒性）耳毒性分为二类：一为前庭功能损害，有眩晕、恶分为二类：一为前庭功能损害，有眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍；另一为耳蜗神经损害，心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍；另一为耳蜗神经损害，表现为听力减退或耳聋，表现为听力减退或耳聋，“亚临床耳毒性亚临床耳毒性”。卡那霉素卡那霉素链霉素链霉素西索卡星西索卡星庆大霉
32、素庆大霉素妥布霉素妥布霉素2）肾毒性氨基甙类主要经肾排泄并在肾（皮质部）蓄）肾毒性氨基甙类主要经肾排泄并在肾（皮质部）蓄积，主要损害近曲小管上皮细胞，但不影响肾小球。积，主要损害近曲小管上皮细胞，但不影响肾小球。阿米卡星阿米卡星链霉素或妥布霉素链霉素或妥布霉素庆大霉素庆大霉素卡那霉素卡那霉素新霉素新霉素3）神经肌肉阻断作用）神经肌肉阻断作用4）过敏反应尤其是链霉素）过敏反应尤其是链霉素 一、氨基苷类抗生素的共性一、氨基苷类抗生素的共性二、各种氨基苷类抗生素药理特点及应用二、各种氨基苷类抗生素药理特点及应用1.链霉素（链霉素（streptomycin）因毒性与耐药性问题，限制因毒性与耐药性问题，
33、限制了它的临床应用。目前临床主要用于：了它的临床应用。目前临床主要用于：鼠疫与兔热病，鼠疫与兔热病，首选药；首选药；布氏杆菌病，与四环素合用；布氏杆菌病，与四环素合用；感染性心内感染性心内膜炎，与青霉素合用；膜炎，与青霉素合用；结核病，为最早的抗结核药，结核病，为最早的抗结核药，但必须与其他抗结核药联合应用，以延缓耐药性的发生；但必须与其他抗结核药联合应用，以延缓耐药性的发生；链霉素与青霉素或氨苄西林合用，可用于预防常发的链霉素与青霉素或氨苄西林合用，可用于预防常发的细菌性心内膜炎及呼吸、胃肠道及泌尿系统手术后感染。细菌性心内膜炎及呼吸、胃肠道及泌尿系统手术后感染。对肾脏的毒性为氨基苷类中最轻
34、者对肾脏的毒性为氨基苷类中最轻者 2.庆大霉素（庆大霉素（gentamicin）是目前临床最为常用的广谱氨基苷是目前临床最为常用的广谱氨基苷类。广泛用于治疗敏感菌的感染：类。广泛用于治疗敏感菌的感染：严重革兰阴性杆菌的感染严重革兰阴性杆菌的感染如败血症、骨髓炎等；如败血症、骨髓炎等；铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌感染，常与羧苄西林合感染，常与羧苄西林合用可获协同作用，但两药不可同时混合滴注，因后者可使本药用可获协同作用，但两药不可同时混合滴注，因后者可使本药的活力降低；的活力降低；病因未明的革兰阴性杆菌混合感染，与广谱半病因未明的革兰阴性杆菌混合感染，与广谱半合成青霉素类或头孢菌素联合应用；合成青霉
35、素类或头孢菌素联合应用；与青霉素联合治疗肠球与青霉素联合治疗肠球菌心内膜炎；与羧苄西林、氯霉素联合治疗革兰阴性杆菌心内菌心内膜炎；与羧苄西林、氯霉素联合治疗革兰阴性杆菌心内膜炎；膜炎；口服可用于肠道感染或肠道术前准备。口服可用于肠道感染或肠道术前准备。不良反应较链霉素少见，对肾脏毒性则较多见。不良反应较链霉素少见，对肾脏毒性则较多见。3.卡那霉素（卡那霉素（kanamycin）其抗菌谱与链霉素相似，但对其抗菌谱与链霉素相似，但对铜铜绿假单胞菌绿假单胞菌无效。无效。4.妥布霉素（妥布霉素（tobramycin）与庆大霉素相似，最突出的是与庆大霉素相似，最突出的是对对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌作用较
36、庆大霉素强作用较庆大霉素强24倍。倍。5.阿米卡星（阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）丁胺卡那霉素）其突出优点是对其突出优点是对许多肠道革兰阴性菌和许多肠道革兰阴性菌和铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌所产生的钝化酶稳所产生的钝化酶稳定。定。三、药物相互作用三、药物相互作用 1.氨基苷类与两性霉素、杆菌肽、头孢噻吩、氨基苷类与两性霉素、杆菌肽、头孢噻吩、多粘菌素或万古霉素合用能增加多粘菌素或万古霉素合用能增加肾脏毒性肾脏毒性。2.氨基苷类与呋塞米（速尿）、利尿酸及甘露氨基苷类与呋塞米（速尿）、利尿酸及甘露醇等能增加氨基醇等能增加氨基苷苷类的类的耳毒性耳毒性。3.氨基苷类能增强骨骼肌松弛药及全身麻
37、醉药氨基苷类能增强骨骼肌松弛药及全身麻醉药引起的肌肉松弛作用，可导致引起的肌肉松弛作用，可导致呼吸抑制呼吸抑制。第二节多粘菌素类第二节多粘菌素类包括多粘菌素包括多粘菌素B（polymyxinB）及多粘菌素及多粘菌素E（polymyxinE；粘菌素，粘菌素，colistin）是多肽类抗生素是多肽类抗生素，对多数革兰，对多数革兰阴性杆菌阴性杆菌有杀灭作用。有杀灭作用。由于由于严重肾毒性严重肾毒性现已少用。现已少用。临床用于临床用于铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染全身、局部全身、局部第四十二章四环素类及氯霉素第四十二章四环素类及氯霉素抗菌谱极广抗菌谱极广，包括革兰氏阳性和阴性菌、立克次体、衣原，包括
38、革兰氏阳性和阴性菌、立克次体、衣原体、支原体和螺旋体，故常称为广谱抗生素。体、支原体和螺旋体，故常称为广谱抗生素。第一节四环素类第一节四环素类天然品：土霉素、四环素和去甲金霉素等天然品：土霉素、四环素和去甲金霉素等半合成品两类：多西环素和米诺环素半合成品两类：多西环素和米诺环素1.与细菌核蛋白体与细菌核蛋白体30S亚单位亚单位在在A位特异性结合，阻位特异性结合，阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成。止肽链延伸和细菌蛋白质合成。2.四环素类四环素类还可引起细胞膜通透性改变，使胞内的核还可引起细胞膜通透性改变，使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏。苷酸和其他重要成分外漏。四环素类属四环素类属快速抑菌剂快速抑菌
39、剂，在高浓度时也有杀菌作用。，在高浓度时也有杀菌作用。抗菌机制：抗菌机制：对立克次体感染和斑疹伤寒、恙虫病以及支原体引起的肺对立克次体感染和斑疹伤寒、恙虫病以及支原体引起的肺炎有良效，为首选药物。炎有良效，为首选药物。临床应用临床应用 1.胃肠道反应胃肠道反应2.二重感染二重感染有：有：真菌病，致病菌以白色念珠菌最多见。真菌病，致病菌以白色念珠菌最多见。表现为口腔鹅口疮、肠炎、可用抗真菌药治疗。表现为口腔鹅口疮、肠炎、可用抗真菌药治疗。葡萄球葡萄球菌引起的假膜性肠炎，此时葡萄球菌产生强烈的外毒素，菌引起的假膜性肠炎，此时葡萄球菌产生强烈的外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出、剧烈腹泻、导致失水或休克
40、等引起肠壁坏死，体液渗出、剧烈腹泻、导致失水或休克等症状，有死亡危险。此种情况必须停药并口服万古霉素。症状，有死亡危险。此种情况必须停药并口服万古霉素。3.对骨、牙生长的影响四环素类能与新形成的骨、牙中所对骨、牙生长的影响四环素类能与新形成的骨、牙中所沉积的钙相结合。沉积的钙相结合。4.其他其他肝脏损害、药热和皮疹等过敏反应。肝脏损害、药热和皮疹等过敏反应。不良反应不良反应 使用注意使用注意 1.不能与富含不能与富含Ca2+、Fe3+、Mg2+等食物和药物合用等食物和药物合用2.孕妇、哺乳妇女和孕妇、哺乳妇女和8岁以下儿童禁用。岁以下儿童禁用。第二节氯霉素第二节氯霉素氯霉素对革兰阳性、阴性细菌
41、均有抑制作用，且对后者的氯霉素对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用，且对后者的作用较强。其中对伤寒杆菌、流感杆菌、副流感杆菌和百作用较强。其中对伤寒杆菌、流感杆菌、副流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生素强，对革兰阳性球菌的作用日咳杆菌的作用比其他抗生素强，对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素。不及青霉素和四环素。抗菌作用：抗菌作用：与核蛋白体与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制蛋白质合成。转移酶，从而抑制蛋白质合成。作用机制：作用机制：因对造血系统有严重不良反应，故对其临床应用现已做因对造血系统有严重不良反应，故对其临床应用现已做出严格控制。出严格控制。1.
42、用于有特效作用的伤寒、副伤寒和立克次体病等及敏用于有特效作用的伤寒、副伤寒和立克次体病等及敏感菌所致的严重感染。感菌所致的严重感染。2.用于治疗其他药物疗效较差的脑膜炎。用于治疗其他药物疗效较差的脑膜炎。3.眼部感染眼部感染临床应用：临床应用：不良反应不良反应：1.抑制骨髓造血机能抑制骨髓造血机能症状有二：一为可逆的各类血细胞减症状有二：一为可逆的各类血细胞减少，其中粒细胞首先下降，这一反应与剂量和疗程有关。少，其中粒细胞首先下降，这一反应与剂量和疗程有关。一旦发现，应及时停药，可以恢复；二是不可逆的再生障一旦发现，应及时停药，可以恢复；二是不可逆的再生障碍性贫血，虽然少见，但死亡率高。碍性贫
43、血，虽然少见，但死亡率高。2.灰婴综合征（灰婴综合征（gray baby syndrome）多发生于多发生于新生儿和早产儿，肝肾功能发育不全所致的氯霉素蓄积中新生儿和早产儿，肝肾功能发育不全所致的氯霉素蓄积中毒。出现呕吐、低体温、呼吸困难、发绀、心血管虚脱等。毒。出现呕吐、低体温、呼吸困难、发绀、心血管虚脱等。死亡率极高。死亡率极高。药物相互作用药物相互作用 1.使氯霉素作用减弱使氯霉素作用减弱A与苯巴比妥、苯妥英钠等肝药酶诱与苯巴比妥、苯妥英钠等肝药酶诱导剂合用；导剂合用；B与红霉素、林可霉素同时服用。与红霉素、林可霉素同时服用。2.增加口服抗凝药、口服降糖药的作用增加口服抗凝药、口服降糖药
44、的作用。3.与青霉素合用治疗细菌性脑膜炎与青霉素合用治疗细菌性脑膜炎先用青霉素再用氯霉先用青霉素再用氯霉素。素。第四十三章人工合成抗菌药第四十三章人工合成抗菌药第一节喹诺酮类药物第一节喹诺酮类药物人工合成的含人工合成的含4-喹诺酮基本结构。目前发展迅速，临床广喹诺酮基本结构。目前发展迅速，临床广为使用。为使用。第一代：第一代：萘啶酸萘啶酸G-第二代：第二代：吡哌酸吡哌酸广谱，铜绿假单胞菌，血浓度低广谱，铜绿假单胞菌，血浓度低第三代（含氟）：第三代（含氟）：诺氟沙星、氧氟沙星（诺氟沙星、氧氟沙星（G+）、环丙沙星（）、环丙沙星（G-）等；）等；第四代：第四代：克林沙星、莫西沙星、加替沙星（对克林
45、沙星、莫西沙星、加替沙星（对G+作用增加）作用增加）抗菌作用：抗菌作用：抗菌作用机制抗菌作用机制:喹诺酮类通过抑制喹诺酮类通过抑制DNA回旋酶作用，阻回旋酶作用，阻碍碍DNA复制、转录而导致细菌死亡。复制、转录而导致细菌死亡。喹诺酮类通过抑制喹诺酮类通过抑制DNA拓扑异构酶（拓扑异构酶（I、II、III、IV）。）。I、III参与参与DNA松解（对松解（对喹诺酮不敏感）喹诺酮不敏感）；II即即DNA回旋酶，参与细菌回旋酶，参与细菌DNA负超螺旋，负超螺旋，II、IV是是喹喹诺酮的作用部位。诺酮的作用部位。抗菌作用机制抗菌作用机制喹诺酮类药物-DNA结合抑制DNA螺旋酶活性的示意图 喹诺酮类作用
46、在喹诺酮类作用在A亚基，形成亚基，形成DNA-回旋酶回旋酶-喹诺酮类复合物，喹诺酮类复合物，抑制切口、封口抑制负超螺旋抑制切口、封口抑制负超螺旋结构形成。结构形成。耐药机制耐药机制常见耐药菌有铜绿假单胞菌、肠球菌、金葡菌等常见耐药菌有铜绿假单胞菌、肠球菌、金葡菌等。1）靶位改变，回旋酶）靶位改变，回旋酶A亚基变异亚基变异；2）外排蛋白增加）外排蛋白增加（多重耐药，（多重耐药，MDR）氟喹诺酮类药理学共同特性氟喹诺酮类药理学共同特性:抗菌谱广抗菌谱广，对革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌有强大的，对革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌有强大的杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌较好抗菌作用；某些对杀菌作用，对金葡菌
47、及产酶金葡菌较好抗菌作用；某些对结核杆菌，支原体，衣原体及厌氧菌也有作用；结核杆菌，支原体，衣原体及厌氧菌也有作用；与其他与其他抗菌药物间无交叉耐药性；抗菌药物间无交叉耐药性；口服吸收好口服吸收好，某些可静脉给，某些可静脉给药；药；体内分布广体内分布广，组织和尿中浓度高；，组织和尿中浓度高；适用于敏感病适用于敏感病原菌所致的呼吸道感染、尿路感染、前列腺炎，淋病及革原菌所致的呼吸道感染、尿路感染、前列腺炎，淋病及革兰阴性杆菌所致各种感染，骨、关节、皮肤软组织感染；兰阴性杆菌所致各种感染，骨、关节、皮肤软组织感染；不良反应少而轻微，不良反应少而轻微，偶有抽搐精神症状，停药可消退。偶有抽搐精神症状，
48、停药可消退。诺氟沙星（诺氟沙星（norfloxacin）又名氟哌酸又名氟哌酸氧氟沙星（氧氟沙星（ofloxacin）又名氟嗪酸又名氟嗪酸依诺沙星（依诺沙星（enoxacin）又名氟啶酸又名氟啶酸环丙沙星（环丙沙星（ciprofloxacin）又名环丙氟哌酸又名环丙氟哌酸洛美沙星（洛美沙星（lomefloxacin）氟罗沙星（氟罗沙星（fleroxacin）又名多氟沙星又名多氟沙星 克林沙星（克林沙星（clinfloxacin）加替沙星（加替沙星（gatifloxacin）莫西沙星（莫西沙星（moxifloxacin）曲伐沙星（曲伐沙星（trovafloxacin）临床应用临床应用 泌尿系统感染
49、泌尿系统感染对革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌和肠杆对革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌和肠杆菌科的细菌所致的泌尿系统感染；菌科的细菌所致的泌尿系统感染；肠道感染；肠道感染；呼吸道感染呼吸道感染，肺炎球菌、流感杆菌、大肠杆菌、假单胞，肺炎球菌、流感杆菌、大肠杆菌、假单胞菌、金葡菌、结核杆菌；菌、金葡菌、结核杆菌；其他其他败血症、骨骼系统、皮肤以及软组织感染。败血症、骨骼系统、皮肤以及软组织感染。三、应用注意事项三、应用注意事项 1.对幼年动物可引起软骨组织损害对幼年动物可引起软骨组织损害，故不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统，故不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全的小儿。药物可分泌于乳汁，乳妇应用时应停止哺
50、乳。未发育完全的小儿。药物可分泌于乳汁，乳妇应用时应停止哺乳。2.可引起中枢神经系统损害可引起中枢神经系统损害，不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是，不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。有癫痫病史的患者。3.可抑制茶碱类、咖啡因和口服抗凝血药在肝中代谢可抑制茶碱类、咖啡因和口服抗凝血药在肝中代谢，使上述药物浓度，使上述药物浓度升高引起不良反应。升高引起不良反应。4.肾功能减退者肾功能减退者应用主要经肾排的药物如氧氟沙星和依诺沙星应减量。应用主要经肾排的药物如氧氟沙星和依诺沙星应减量。5.心脏毒性心脏毒性Q-T间期延长，避免与间期延长，避免与Q-T间期延长的药物合用。间期延长的