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1、湖南中医药大学讲稿课程名称：免疫学基础与病原生物学第六章 免疫应答适应性免疫应答（adaptive immune response）是机体受抗原刺激后，抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化，进而表现出生物学效应的全过程。根据参与免疫应答的细胞种类和介导免疫效应组分的不同，适应性免疫应答可分为T细胞介导的细胞免疫应答和B细胞介导的体液免疫应答。免疫应答通常发生于外周免疫器官，其过程分为三个阶段：抗原识别阶段：T/B细胞特异性识别抗原（T细胞识别的抗原需经APC加工和提呈）。淋巴细胞活化和增殖分化阶段：T/B细胞活化、增殖、分化，产生效应细胞、效应分子和记忆性T/B细胞。效应阶段：免疫
2、效应细胞和效应分子发挥作用。一、T细胞介导的细胞免疫应答第五章讲过，未与特异性抗原接触的成熟T细胞叫做初始T细胞,进入外周淋巴器官的初始T细胞，若识别了APC所提呈的特异性抗原，则产生应答；反之则在血液和外周淋巴组织间进行再循环。（一）T细胞对抗原的识别1APC对抗原的加工、处理和提呈（1）外源性抗原：如病原体及其产物等，被APC摄取后，经溶酶体途径被加工处理为抗原肽-MHC类分子复合物，表达于APC细胞膜表面，供CD4+T细胞的TCR识别。（2）内源性抗原：如肿瘤和病毒感染细胞内合成的抗原等。经胞质溶胶途径被加工处理为抗原肽-MHC类分子复合物，表达于细胞膜表面供CD8+T细胞的TCR识别。
3、2T细胞与APC间的相互作用 进入淋巴结深皮质区的初始T细胞与集中在此处的APC接触时，首先通过表面的黏附分子（LFA-1/ICAM-1、CD2/LFA-3等）发生短暂、可逆性的非特异性结合，利于TCR从APC表面的抗原肽-MHC复合物(p-MHC)中筛选特异性抗原肽。识别了特异性抗原肽-MHC复合物的T细胞与APC发生特异性结合，TCR-CD3复合体向细胞内导入的信号可通过诱导黏附分子变构进一步增强黏附分子间亲和力，并通过细胞骨架运动促使膜分子重新分布，在APC与T细胞间形成免疫突触。TCR-p-MHC、共受体、共刺激分子位于突触中心，外周环形分布黏附分子（如LFA-1/ICAM-1等）。此
4、结构有助于增强TCR与p-MHC相互作用的亲和力，从而启动T细胞的抗原识别和活化。T细胞的TCR识别APC提呈的抗原肽时，必须同时识别与抗原肽形成复合物的MHC分子，此即T细胞的双识别，称为MHC限制性。（二）T细胞的活化、增殖和分化1T细胞活化 T细胞完全活化有赖于双信号和细胞因子。（1）CD4+T细胞的活化1）第一信号：CD4+T细胞的TCR特异性识别APC提呈的p-MHC，由此产生活化的第一信号。该信号经CD3转导入胞内，共受体CD4分子与MHC类分子结合，参与第一信号的启动和转导。2）第二信号：APC和T细胞表面多对黏附分子，即共刺激分子的结合，如B7/CD28、ICAM-1/ LFA
5、-1、LFA-3/CD2等，共同为T细胞活化提供第二信号。T细胞的CD28与APC表达的B7是最重要的一对共刺激分子，其主要作用是增强T细胞的IL-2基因转录和稳定IL-2mRNA。T细胞识别抗原后，如果没有共刺激分子提供第二信号，则呈无能状态（anergy）或者凋亡。除上述双信号外，T细胞充分活化还有赖于多种细胞因子参与。活化的T细胞和APC分泌IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12和IFN-等多种细胞因子，在T细胞活化中发挥重要作用。 （2）CD8+T细胞的活化：初始CD8+T细胞的激活主要有两种方式： CD4+Th细胞非依赖性：当提呈内源性抗原的靶细胞本身就是专职
6、性APC时（如病毒感染的DC等），其表达的共刺激分子，可直接提供第二信号，使初始CD8+T细胞活化。CD4+Th细胞依赖性：当靶细胞不表达或低表达B7等共刺激分子时，则需CD4+Th细胞的辅助。活化CD4+Th细胞分泌的IFN-可诱导靶细胞表达B7等共刺激分子；也可通过分泌的IL-2直接使CD8+T细胞活化、增殖和分化。2T细胞的增殖和分化 T细胞活化后迅速进入分裂周期，在数天内T细胞克隆扩增1000倍以上。T细胞增殖过程有多种细胞因子参与，其中最重要的是IL-2。激活的T细胞可表达大量高亲和力IL-2R并分泌IL-2，经自分泌及旁分泌作用，诱导T细胞增殖和分化。T细胞大量增殖后分化为效应T细
7、胞，部分分化为记忆性T细胞。（1）CD4+T细胞：经历短暂的Th0阶段后，在周围环境细胞因子调控下，可分化为Th1、Th2、Th17、Treg等不同亚群。（2）CD8+T细胞：则多数分化为具有细胞毒作用的CTL。记忆T细胞寿命长，可在体内长期存在。当再次遇到相同抗原时，记忆性T细胞迅速激活，产生更为强烈、有效的再次应答。记忆细胞是预防接种及机体抵抗病原微生物再感染的细胞学基础。 （三）T细胞应答的效应及其机制T细胞介导的免疫效应有两种基本形式：一种是CD4+T细胞介导的效应，另一种是CD8+T细胞介导的效应。1CD4+T细胞介导的效应 效应CD4+Th细胞通过分泌的多种细胞因子发挥免疫效应。（
8、1）Th1细胞的效应：Th1细胞可分泌IFN-、IL-2、IL-3、TNF-、GM-CSF等细胞因子，发挥多种免疫作用。诱生并募集巨噬细胞：IL-3和GM-CSF可促进骨髓造血干细胞分化为巨噬细胞，TNF-/、MCP-1能募集巨噬细胞至感染病灶发挥作用；激活巨噬细胞：IFN-能使感染了胞内病原体（如分枝杆菌、原虫、真菌）的巨噬细胞活化，增强其杀伤病原体和抗原提呈能力；放大细胞免疫效应：IL-2等细胞因子能促进Th1细胞、CTL等增值，从而放大其免疫效应。此外，TNF-还可活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体。（2）Th2细胞的效应通过分泌IL-4等细胞因子辅助B细胞介导的体液免疫应答；分泌的细胞因
9、子可激活肥大细胞、嗜酸性粒细胞，参与超敏反应的发生和抗寄生虫感染。2CD8+T细胞介导的效应 CTL对靶细胞的杀伤作用具有抗原特异性，一个CTL可循环往复、连续、高效地杀伤靶细胞。该杀伤过程包括：（1）效-靶细胞结合：CTL的TCR特异性识别靶细胞表面的抗原肽-MHC类分子复合物，并在黏附分子对的高亲和力结合下，效-靶细胞紧密接触。（2）CTL极化：CTL-靶细胞间形成免疫突触，CTL内骨架系统（如肌动蛋白、微管）及胞浆颗粒均朝向与靶细胞结合部位分布，以保证CTL释放的非特异性效应分子定向作用于靶细胞。（3）致死性攻击：CTL主要通过以下途径导致靶细胞裂解和凋亡：穿孔素/颗粒酶途径：CTL释放
10、胞质颗粒，其中穿孔素（perforin）可插入靶细胞膜中，聚合形成穿膜孔道，导致靶细胞在数分钟内裂解死亡。颗粒酶（granzyme）是一类丝氨酸蛋白酶，其经穿孔素在靶细胞膜上形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶系统诱导靶细胞凋亡。死亡受体途径：CTL活化后高表达FasL，并分泌TNF-、TNF-，它们分别与靶细胞表面相应的死亡受体（Fas、TNFR）结合，转导一系列死亡信号，引起caspase级联反应，导致靶细胞凋亡。CTL杀死靶细胞后即与其分离，并再次杀伤表达相同抗原的靶细胞。当抗原被效应细胞清除后，活化的T细胞发生凋亡使免疫应答水平得以有效控制，使其恢复到静息状态。（四）细胞免疫应答
11、的生物学意义抗感染：主要针对细胞内寄生的病原体，如病毒、某些胞内细菌、真菌及寄生虫等；抗肿瘤：CTL特异性杀伤瘤细胞，M及NK细胞活化发挥杀瘤效应，产生的细胞因子直接或间接杀瘤等；免疫损伤作用：迟发型超敏反应、移植排斥反应、某些自身免疫病等的发生和发展，均主要由细胞免疫应答介导。二、B细胞介导的体液免疫应答外周淋巴组织中的初始B细胞识别抗原后，进一步活化、增殖、分化为浆细胞，并由其分泌的抗体发挥特异性免疫效应。抗体主要存在于体液中，故将此类应答称为体液免疫应答。B细胞对TD抗原和TI抗原的应答机制、应答过程及其产生抗体的性质等均不相同。（一）B细胞对TI抗原的应答TI抗原能直接使初始B细胞活化
12、并产生抗体。根据TI抗原结构和激活B细胞方式的不同，可将其分为TI-1和TI-2两种抗原。B细胞对TI抗原的应答不需Th细胞辅助，故不能诱导抗体类型转换、抗体亲和力成熟及记忆性B细胞形成，所以产生的抗体主要为低亲和力IgM，也不能引起再次应答。但因其应答发生迅速，使机体在感染初期，即依赖T细胞的免疫应答发生之前就能产生特异性抗体，发挥抗感染作用。 （二）B细胞对TD抗原的应答1B细胞对TD抗原的识别 BCR能直接识别天然抗原表面的抗原决定簇，而无需APC对其加工和提呈。B细胞特异性识别抗原，通过内化作用将抗原摄入并形成抗原肽-MHC类分子复合物，向抗原特异性Th细胞提呈，由此获得Th细胞的辅助
13、。2B细胞的活化、增殖和分化（1）B细胞的活化：B细胞活化同样需要双信号，其充分活化和增殖也需要细胞因子参与。B细胞活化的第一信号：由BCR结合特异性抗原表位产生，并由Ig/Ig传入B细胞内。BCR共受体复合物（CD21-CD19-CD81）使B细胞对抗原刺激的敏感性明显增强。B细胞活化的第二信号：由Th细胞提供。初始Th细胞特异性识别DC提呈的抗原肽-MHC类分子复合物而被激活，并增殖和分化为效应Th细胞。效应Th细胞识别并结合B细胞提呈的抗原肽-MHC类分子复合物后，表达的CD40L与B细胞表面的CD40结合，产生最强的共刺激信号（第二信号）。细胞因子的作用：除上述双信号外，此阶段还必须有
14、Th细胞提供的IL-1、IL-4等多种细胞因子参与，B细胞才能活化。 （2）B细胞的增殖与分化：活化的B细胞可表达多种细胞因子受体，在Th细胞分泌的相应细胞因子的作用下增殖分化。其中：IL-2、IL-4和IL-5可促进B细胞增殖；IL-4、IL-5、IL-6等可促进B细胞分化为浆细胞。最终分化为分泌各类高亲和力抗体的浆细胞及长寿命的记忆性B细胞（memory B cell，Bm）。浆细胞迁移至骨髓，可高效率、长时间、持续性分泌高亲和力抗体；Bm多数进入淋巴细胞再循环，介导再次体液免疫应答。3体液免疫应答的效应 抗体是体液免疫应答的效应分子，抗体识别结合抗原后，通过下列作用清除抗原。（1）中和作
15、用（2）激活补体（3）调理作用（4）阻抑黏附（5）ADCC作用三、体液免疫应答抗体产生的一般规律某一TD抗原初次刺激机体发生的免疫应答称初次免疫应答（primary immune response）；经初次应答后，当同一抗原再次刺激机体发生的免疫应答称为再次免疫应答（secondary immune response）。由于初次应答后记忆性B细胞和T细胞存在于体内，当相同抗原再次进入，记忆性淋巴细胞可产生迅速、高效的特异性应答。因而初次应答和再次应答时，抗体的产生各有不同的规律。1初次免疫应答 抗体产生过程可分为四个期，各期长短与抗原的性质、剂量、进入途径及机体状态等有关。潜伏期（lag ph
16、ase）删：从抗原进入机体始至血清中出现特异性抗体止，约12周；对数期（log phase）删：抗体滴度呈指数增长；平台期（plateau phase）：删抗体滴度相对稳定；下降期（decline phase）：删体内抗体被降解或与抗原结合而被清除，抗体水平逐渐下降。初次应答产生的抗体主要是IgM类，IgG出现迟于IgM，而且抗体滴度低、维持时间短、亲和力低。2再次免疫应答 抗体产生的特点为：潜伏期：明显缩短；对数期：抗体滴度更快增长，迅速到达平台期；平台期：抗体水平比初次应答高数倍至数十倍，且持续时间长；下降期：平缓，抗体持续存在。再次应答的抗体类别主要是IgG，其滴度、维持时间、亲和力均显著高于初次应答。免疫应答这一规律在医学实践中得到广泛应用。例如某些疫苗在初次免疫一段时间后，进行再次免疫，其目的就是刺激机体产生再次应答，获得对某种传染病的更强更持久的免疫力。8 年 月 日