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1、湖南中医药大学讲稿课程名称：免疫学基础与病原生物学第五章 免疫细胞第一节 T淋巴细胞T淋巴细胞（T lymphocyte）简称T细胞，因其在胸腺中发育成熟而得名。T细胞离开胸腺后经血流分布于外周免疫器官，主要发挥介导细胞免疫应答、调节机体免疫活动等功能，是重要的免疫细胞。 一、T细胞的表面分子T细胞标志是指存在于T细胞表面的膜分子，它们是T细胞识别抗原、与其他免疫细胞相互作用以及接受信号刺激并产生应答的物质基础，亦是鉴别和分离T细胞的重要依据。 （一）TCR-CD3复合体TCR-CD3是由T细胞（抗原）受体（T cell receptor，TCR）与CD3分子以非共价结合形成的一个稳定的功能复
2、合体，TCR特异性识别抗原产生的信号借助CD3分子转导进入细胞内。TCR为T细胞特异性识别抗原的受体，是由两条肽链以二硫键连接形成的异二聚体。除少数T细胞（约占5%）的TCR分子是由、链组成外，大多数T细胞的TCR分子都是由和二条肽链组成。二条肽链都有胞外区、跨膜区及胞浆区，胞外区包括可变区（V区）及恒定区（C区）。编码人TCR链和链基因重排表达后的组合可形成千万种不同特异性的TCR分子，可识别环境中多种多样的抗原。TCR不能直接识别蛋白质抗原表面的表位，仅能识别抗原提呈细胞（APC）或靶细胞表面与MHC分子结合的抗原肽（p-MHC），这也是与B细胞识别抗原的主要不同之处。CD3表达于所有成熟
3、T细胞表面，它是由、和五条肽链以非共价键结合组成的复合分子，由胞外区、跨膜区和胞浆区组成。CD3具有稳定TCR结构和传递抗原识别信号的作用，但不参与抗原识别过程。（二）共受体CD4和CD8都是TCR的共受体，但分别表达在不同的T细胞群体上。CD4分子是一种单链糖蛋白，其胞外区有4个Ig样结构域，远端的2个结构域能与MHC类分子的非多态区结合；CD8分子是由和肽链组成的异二聚体，其和肽链的胞外区各含一个Ig样结构域，能与MHC类分子的3功能区结合。CD4和CD8分子可增强T细胞与APC或靶细胞之间的作用，并促进CD3的ITAM酪氨酸磷酸化，参与活化信号的转导。CD4也是人类免疫缺陷病毒（HIV）
4、gpl20的受体。 （三）共刺激分子T细胞的活化需要双信号刺激，不仅需要由TCR-CD3复合分子提供的起始信号（第一信号），还必须有共刺激信号（第二信号）。在T细胞膜上已发现有多种分子与共刺激信号的产生有关，如CD28、LFA-1及CD2分子等，这些分子被称为共刺激分子。1CD28 可表达于全部CD4+T细胞及50%CD8+细胞。它是二硫键连接的同源二聚体分子，属Ig超家族。在抗原诱导的T细胞活化中，CD28与B7分子家族（CD80、CD86）结合，为T细胞提供活化的第二信号，刺激T细胞合成IL-2，并促进T细胞的增殖和分化。、CTLA-4结构上和CD28分子高度同源，是由两条肽链经二硫键连接
5、的同源二聚体，主要表达于活化的CD4+T细胞及CD8+T细胞，配体也是B7分子，但是其亲和力显著高于CD28与B7的亲和力。与CD28的作用相反，CTLA-4与B7分子结合，可向活化的T细胞传递抑制信号，下调或终止T细胞活化。三、T细胞亚群及其功能T细胞是高度异质性的群体，按其表面表达的膜分子类型及生物学作用的差别，可将T细胞划分为不同类别和亚群。根据在应答过程所处阶段状态的不同分为初始T细胞（native T cell，Tn）、效应T细胞（effector T cell，Te）和记忆性T细胞（memory T cell，Tm）；根据TCR类型不同分为T细胞和T细胞；根据其表达CD分子不同分为
6、CD4+T细胞和CD8+T细胞两大亚群；根据功能不同分为辅助性T细胞（help T cell，Th）、细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell，CTL或Tc）和调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）等。（一）初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞1初始T细胞（Tn） 是指从未接受过抗原刺激的成熟T细胞。T细胞发育成熟后离开胸腺，转移到外周淋巴组织或器官，在没有接触到任何抗原刺激时处于相对静止状态，表达CD45RA和高水平的L-选择素（CD62L），参与淋巴细胞再循环。初始T细胞在外周淋巴器官内接受抗原刺激而活化，并最终分化为效应T细胞和记忆性T细胞。2效应T细胞（T
7、e） 为初始T细胞分化而来的具有免疫效应功能的T细胞，表达高水平、高亲和力IL-2受体，还表达黏附分子（整合素和CD44）和CD45RO。效应T细胞与初始T细胞不同，不参与淋巴结细胞再循环，而是向外周炎症组织迁移。在炎症组织内，效应T细胞识别接触带特异p-MHC的靶细胞，不需CD28与B7相互作用（第二信号）就可发挥免疫效应。3记忆性T细胞（Tm） 是维持机体免疫记忆的细胞。记忆性T细胞处于细胞周期的G0期，可存活数年甚至几十年。它是在初始T细胞分化形成效应T细胞过程中形成的，其产生及存活机制尚不清楚。记忆性T细胞介导再次免疫应答，其接受APC提呈抗原的刺激后可迅速活化，并分化为效应T细胞和新
8、生记忆性T细胞。（二）T细胞和T细胞1T细胞根据表达的TCR类型，T细胞可分为TCRT细胞和TCRT细胞。它们分别可简称为T细胞及T细胞。在外周血中，T细胞占成熟T细胞的90%95%，主要为CD4+或CD8+单阳性，即一般所说的T细胞，是适应性免疫应答的主要细胞。2T细胞T细胞主要分布在皮肤和黏膜上皮层中，表型多为CD4、CD8双阴性，部分细胞可为CD8单阳性。T细胞发挥固有免疫功能。（三）CD4+T细胞和CD8+T细胞根据T细胞表面CD分子表型的不同，可将成熟的T细胞分为CD4+T细胞和CD8+T细胞。1.CD4+T细胞 识别由1317个氨基酸残基组成的外源性抗原肽，其识别、活化过程受MHC
9、类分子的限制。活化后，分化的效应细胞主要为辅助性T细胞（Th）。2.CD8+T细胞 识别由810个氨基酸残基组成的内源性抗原肽，受MHC类分子的限制。活化后，分化的效应细胞主要为细胞毒性T细胞（CTL或Tc），具有细胞毒作用，可特异性杀伤靶细胞。（四）辅助性T细胞、细胞毒性T细胞和调节性T细胞T细胞根据其功能，可分为辅助性T细胞（Th）、细胞毒性T细胞（CTL）和调节性T细胞（Treg）。1Th细胞 多为CD4+T细胞，按激活后分泌细胞因子的不同，Th又可分为：Thl：分泌IL-2、IFN-、IL-12和TNF-/等类型的细胞因子，辅助或促进CTL、NK细胞、巨噬细胞的活化和增殖，形成以细胞毒
10、作用为主导的细胞免疫效应，所分泌的某些细胞因子可抑制Th2的活化及其生物学效应。Th2：分泌IL-4IL-6、IL-10等类型的细胞因子，辅助B细胞增殖并产生不同类别的抗体。所分泌的某些细胞因子可抑制Th1的活化及效应作用。2CTL细胞 CTL膜分子表型多为CD8+T细胞，经抗原受体介导产生特异性细胞毒作用，其机制为：分泌穿孔素（perforin）及颗粒酶（granzyme）介导靶细胞裂解或凋亡；通过高表达FasL导致Fas阳性的靶细胞凋亡。3Treg细胞 膜分子表型多为CD4+T细胞，以表达转录因子Foxp3为特征，具有抑制性免疫调节功能。胸腺形成的称为天然调节T（nTreg）细胞，在自身免
11、疫耐受中起重要作用。外周由初始T细胞分化形成的称为诱导性调节T细胞（iTreg），可抑制性调节其他效应T细胞的活化与增殖，其调节机制主要与分泌抑制性细胞因子、诱导T细胞表面负调节分子表达及调控APC作用有关。第二节 B淋巴细胞B淋巴细胞（B lymphocyte）简称B细胞，按其表面膜分子表达的不同，分为B1和B2两个亚群。前者主要参与固有免疫应答，后者介导体液免疫应答。 二、B细胞的表面分子B细胞表面的膜分子，也是B细胞的标志性分子，这些分子在B细胞识别抗原、活化增殖、分化及产生抗体等方面有重要作用。（一）BCR复合物BCR复合物是由B细胞（抗原）受体（B cell receptor，BCR
12、）与CD79a/b分子两部分组成。1BCR 即膜免疫球蛋白，为具有跨膜段的免疫球蛋白。成熟B细胞同时表达mIgM和mIgD，活化和记忆B细胞mIgD表达消失。BCR具有高度的多样性，可直接识别具有天然构象的抗原分子。 2CD79a/b 也称为Ig（CD79a）、Ig（CD79b）。两者形成二聚体，其胞浆区含有免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM），作用与TCR-CD3复合体中的CD3分子相似。（二）共受体CD19、CD21和CD81以非共价键形成复合体称为B细胞共受体。CD19是一种跨膜蛋白，其胞浆区可传导活化信号；CD21是补体受体2（CR2），也是EB病毒的受体，可增强BCR识别抗原的信号传导
13、，促进B细胞活化。（三）共刺激分子 1CD40 是B细胞表面最重要的共刺激分子，其配体为表达于活化T细胞表面的CD40L。T细胞活化后，CD40L表达上调，与CD40相互作用，作为B细胞活化的第二信号。2CD80/CD86 表达在活化的B细胞表面，是T细胞CD28和CD152的配体，CD80/CD86与CD28相互作用，提供T细胞活化的第二信号。三、B细胞亚群及其功能根据B细胞是否表达CD5分子，通常把B细胞分为B1（CD5+）细胞和B2（CD5-）细胞。（一）B1细胞B1细胞在个体发育过程中出现较早，由胚胎期或出生后早期的前体细胞分化而来，不依赖于骨髓细胞。B1细胞主要分布于胸腔、腹腔和肠壁
14、固有层中。B1细胞识别的抗原谱较窄，主要为TI抗原的多糖抗原。B1细胞属固有免疫细胞，参与对多种细菌的抗感染免疫。B1细胞免疫应答的特点受到抗原刺激后活化的细胞不发生抗体类别的转换。产生IgM类低亲和力抗体。不形成免疫记忆B细胞。此外，B1细胞也可通过产生IgM类自身抗体参与某些自身免疫性疾病，如全身硬皮病、类风湿关节炎等。（二）B2细胞B2细胞即通常所说的B细胞，主要定居于淋巴器官，由骨髓中多能造血干细胞增殖分化而来，是体液免疫的重要细胞，主要识别TD抗原。B2细胞一般受外源性抗原刺激，经活化后产生高亲和性的特异性抗体。B2细胞免疫应答的特点受到抗原刺激后活化的细胞可发生抗体类别的转换。产生
15、高亲和力抗体。形成免疫记忆B细胞。B2细胞上具有抗原提呈作用；还可以通过产生多种细胞因子参与免疫调节。第三节 抗原提呈细胞抗原提呈细胞（antigen-presenting，APC）是指能捕捉、加工、处理抗原，并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类免疫细胞。APC在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中具有重要作用。根据其表面膜分子表达和功能的差异，可将APC分为两大类：一类是专职性APC（professional APC），包括树突状细胞、单核/巨噬细胞和B细胞，可组成性表达 MHC类分子和T细胞活化的共刺激分子；另一类是非专职性APC（non-professional APC），包括内皮细胞、成
16、纤维细胞、上皮及间皮细胞，嗜酸性粒细胞等，这些细胞在正常情况下不表达MHC类分子，但在炎症过程中或IFN-等细胞因子的作用下，也可表达MHC类分子并处理和提呈抗原，但相对于专职性APC，其作用有限。表达MHC类分子的细胞均能将内源性蛋白抗原处理为抗原肽-MHC类分子复合物，提呈给CD8+CTL细胞而被其识别和杀伤，通常将此类细胞称为靶细胞，属于广义的APC。本节主要介绍三种专职性APC的特点和功能。一、树突状细胞1973年Steinman和Cohn在小鼠脾脏发现具有树枝状突起的独特形态的细胞，并将其命名为树突状细胞（dendritic cell，DC）。树突状细胞能高效地摄取、加工处理和提呈抗
17、原，是机体功能最强的专职抗原提呈细胞。目前已了解到成熟的DC是唯一能有效激活初始T细胞的APC，处于启动、调控并维持免疫应答的中心环节。（一）树突状细胞的发育分化DC来自骨髓的两个不同谱系，分别为髓样干细胞和淋巴样干细胞。正常情况下，绝大多数DC处于非成熟状态，表面具有丰富的TLRs和MHC分子，表达低水平的共刺激分子和黏附分子，具有强的摄取、加工处理抗原的能力，但提呈抗原能力弱。在摄取抗原或受到某些刺激后，DC可以分化成熟，其MHC类分子、共刺激分子的表达显著提高，具有很强的提呈抗原和激活初始T细胞的能力，而摄取抗原能力下降。（二）树突状细胞的免疫学功能1抗原提呈和免疫激活作用 DC通过胞饮
18、、吞噬、受体介导的内吞等方式有效摄取抗原，并进行加工处理，形成抗原肽-MHC类分子复合物，DC将抗原提呈给相应的CD4+T细胞，可直接激活T细胞。成熟DC还可以通过高表达CD80、CD86、CD40等共刺激分子，为T细胞充分活化提供第二活化信号。因此，DC是专职性APC中唯一能直接激活初始T细胞的APC。2参与中枢和外周免疫耐受的诱导与维持3免疫调节作用 二、单核/巨噬细胞（一）单核/巨噬细胞的发育和分化 （二）单核/巨噬细胞的免疫学功能单核/巨噬细胞具有重要的生物学作用，不仅参与固有免疫，而且也是适应性免疫应答中的一类重要细胞。1吞噬杀伤病原体作用 病原微生物侵入机体后，在激发免疫应答以前即
19、可被单核/巨噬细胞吞噬并清除，这是机体固有免疫防御机制的重要环节。由于其吞噬能力较强，故有人将单核/吞噬细胞称为机体的清道夫。2抗原提呈功能 作为专职性APC，巨噬细胞可经吞噬、胞饮或受体介导的胞吞作用等方式摄取抗原，并加工处理，提呈给T细胞，激发免疫应答。 3参与和促进炎症反应 巨噬细胞是大量炎症介质的产生细胞，在炎症的形成、维持与修复阶段起重要作用。4免疫调节功能 活化的巨噬细胞可以分泌多种细胞因子参与免疫调节。如分泌IL-1、IFN-可以使APC表达MHC分子，TNF-可促进CTL细胞的活化和分化，IL-12、IL-18可激活NK细胞，IL-10可抑制单核/巨噬细胞和NK细胞的过度激活等
20、。三、B细胞B细胞除介导体液免疫应答外，作为一类专职性APC，主要通过其膜表面受体摄取蛋白抗原并将之加工处理成抗原肽，抗原肽与MHC类分子结合形成复合物表达于B细胞表面，有效地提呈给辅助性T细胞。对低浓度的可溶性抗原，B细胞是一类高效的APC。第四节抗原的加工和提呈1概述抗原处理APC将抗原降解、加工处理成多肽片段，与抗原肽-MHC复合物形式，表达于膜表面的过程。抗原提呈APC与T细胞接触，抗原肽-MHC被T细胞识别，从而将抗原信息传递给T细胞的过程。2APC提呈抗原的分类外源性抗原来自APC外，需被摄入细胞内才能进行加工处理。内源性抗原由APC胞内合成，直接被APC加工处理。3APC加工和提
21、呈抗原的途径1 内源性抗原的提呈（MHC-I类分子途径） 内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解为小分子抗原肽后，与MHC-I类分子结合，形成抗原肽/MHC-I类分子复合物，供CD8+T细胞识别的过程。如病毒抗原、肿瘤抗原，组织抗原等主要经此途径递呈。2 .外源性抗原的提呈（MHC- II 类分子途径） 外源性抗原被APC摄取、加工、处理为抗原肽，与MHC-II类分子形成抗原肽/MHC-II类分子复合物，表达于APC表面，供CD4+T细胞识别的过程。.非经典的抗原提呈途径1、外源性抗原交叉提呈机制。 外源性抗原MHC ICD4+T细胞2、内源性抗原交叉提呈机制。 内源性抗原MHC IICD8+T细胞MHC分子对抗原的交叉提呈现象：有交叉但非主要方式。.脂类抗原的CD1分子提呈途径11 年 月 日