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1、神经心理生物学研究强迫症认知行为治疗的神经影像学研究(综述)*张宗凤范青肖泽萍(上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海 200030通信作者:肖泽萍 )【摘要】本文回顾了强迫症患者认知行为治疗前后脑变化的神经影像学研究，分别从强迫症患者认知行为治疗前后脑功能、脑代谢及脑结构三方面进行了阐述，认知行为治疗可能是通过减弱眶额回、前扣带回的功能，增加 N-乙酰天门冬氨酸的浓度及减少眶额回灰质体积的生物学机制来改善强迫症状，为其临床治疗提供依据。【关键词】强迫症;认知行为治疗;神经影像学;功能磁共振成像;综述中图分类号:749.79，445.2文献标识码:A文章编号:1000 6729(2018)0
2、11 0959 05doi:10.3969/j.issn.1000 6729.2018.11.013(中国心理卫生杂志，2018，32(11):959 963.)A review of neuroimaging study of cognitive behavioraltherapy for obsessive-compulsive disorderZHANG Zongfeng，FAN Qing，XIAO ZepingShanghai Mental Health Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 2
3、00030，ChinaCorrespondence author:XIAO Zeping，【Abstract】This paper reviews the neuroimaging studies pre-and post-the cognitive behavioral therapy，from brain function，neurochemistry and structure respectively，in obsessive-compulsive disorder，to explore theneurobiological mechanism of cognitive behavio
4、ral therapy.esults show that cognitive behavioral therapy can im-prove clinical symptoms through decreasing the activity in orbitofrontal gyrus and anterior cingulate cortex，in-creasing the N-acetylaspartate concentration and reducing the orbital frontal gray matter volume，which will providethe evid
5、ences for clinical therapy.【Key words】obsessive-compulsive disorder;cognitive behavioral therapy;neuroimaging;functionalmagnetic resonance imaging(fMI);review(Chin Ment Health J，2018，32(11):959 963.)强迫症(obsessive-compulsive disorder，OCD)以强迫思维和强迫行为为主要临床表现，常伴有焦虑、抑郁情绪，严重影响患者社会功能及生活质量1。目前强迫症一线推荐治疗方式包括认知
6、行为治疗以及药物治疗(主要是选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂)，大量研究表明认知行为治疗对强迫症患者的有效率与药物治疗相似2。认知行为治疗(cognitive behavioral therapy，CBT)技术广泛应用于治疗许多疾病和心理障碍。强迫症患者存在两种主要的认知模式，即对危险的959中国心理卫生杂志2018 年第 32 卷第 11 期*基金项目:国家自然科学基金资助(No.81771460)，上海市卫生和计划生育委员会科研课题计划(201740086)，上海市科学技术委员会“科技创新行动计划”医学和农业领域科技支撑项目子课题(No.15411950203)，上海交通大学医学院转化医学协
7、同创新中心合作研究项目(No.TM201614)过高评价;认知过程中的障碍，如注意，记忆，信息的接受和处理。具体来说:包括过高的不适当的责任感、对威胁的评估过高、完美主义、过分关注和控制自己的思维、过分要求控制环境、万事要求确定3。强迫症的认知行为治疗方式主要是 CBT中暴露反应预防技术(exposure response preven-tion，EP)，要求患者逐级重复暴露于能引发焦虑情绪的场景中，而坚持不实施强迫行为。在没有实际危险的情况下这种重复暴露会使人产生适应，焦虑将不可避免地降低，从而使强迫行为对强迫观念的负性强化得以弱化，甚至消退。治疗师需与患者简单讨论在真实或想象暴露中发生的情
8、况，让患者意识到灾难性事件并不会因为没有实施强迫行为而发生，从而中断强迫症状的强化过程，达到缓解症状的目的。近年来，CBT 治疗强迫症疗效的研究越来越多，个体 CBT、团体 CBT 越 来 越 多 的 用 于 临床4。CBT 是否引起脑结构、功能的改变以及是如何变化的目前尚无一致性的结论5。既往研究证明 CBT 影响患者神经水平，在抑郁症的研究中显示患者临床症状或不合适的想法的显著改善是与相关脑环路的功能改变有关，且认知治疗与药物治疗可能是不同的机制6。随着影像学技术的发展，越来越多的研究发现强迫症患者存在脑功能、结构及脑代谢的异常7。既往研究证实前额叶 纹状体 丘脑 皮层(cor-tico-
9、striato-thalamo-cortical，CSTC)环路在强迫症发病机制中的作用，主要集中于眶额回、前扣带回、丘脑、纹状体脑区的异常8，此外杏仁核、海马、顶叶、小脑等也被发现在强迫症患者存在异常9。有学者认为强迫症患者的认知功能的损害，抑制功能异常以及强迫检查、排列的症状与腹侧额叶 纹状体环路的过度活跃及背侧额 顶叶环路自上而下认知控制异常有关10。接下来将从脑功能，脑代谢及脑结构三方面来探讨 CBT 对于强迫症患者的改变。1文献检索资源和检索策略文献检索日期截止到 2017 年 9 月，以中文主题词“强迫症”“认知行为治疗”“功能磁共振成像”为检索条件，在国内权威数据库中国知网(Ch
10、ina National Knowledge Infrastructure，CNKI)中进行检索，命中文献 0 篇;以英文主题词“ob-sessive-compulsive disorder”“cognitive behavioraltherapy”“functional magnetic resonance imaging”为基本条件，检索 PubMed 数据库，命中 63 篇，综述 4 篇，近 5 年发表文献 32 篇(检索条件:(obsessive-compulsive disorder All fields)ANDcognitive behavioral therapy All fie
11、lds)and func-tional magnetic resonance imaging All fields)AND published in the last 5 years;检索 Web of Sci-ence 数据库命中 74 篇(检索条件:主题=obsess-ive-compulsive disorder AND cognitive behavioraltherapyAND functional magnetic resonance ima-ging)。通过标题和摘要进一步选取符合本文主题的文献，纳入文献标准如下:强迫症患者，性别、年龄不限，接受 CBT，治疗前后均进行功能磁共振
12、成像数据采集，最终纳入文献 20 篇。2神经影像学研究2.1.脑功能研究CBT 可以改善异常脑功能。一项静息态功能磁共振成像(resting state functional magnetic reso-nance imaging，rs-fMI)研 究 12 周 行 为 治 疗(EP)11 例强迫症患者，且同时采用 stroop 任务测量治疗前后脑功能变化，结果显示强迫症患者临床症状显著改善。治疗前强迫症患者在前扣带回及小脑功能显著低于健康对照，治疗后小脑、枕叶功能增加，眶额回、额中回、颞叶功能减少。研究结果脑区包括经典 CSTC 环路以及边缘系统，为强迫症病理生理机制提供证据11。近年来，小
13、脑作为重要脑区越来越受到研究者的重视，Nakao 等12 的研究也发现小脑和顶叶在强迫症患者接受 12 周CBT 后进行 stroop 任务时激活增加。Freyer 等13 采用功能磁共振技术结合概率反转学习(reversallearning，L)任务比较强迫症患者 CBT 前后及与对照组额 纹状体环路功能变化，结果显示两组在任务错误率及反应时间上均无显著差异，但连续错误的个数与耶鲁布朗强迫量表得分负相关;治疗前强迫症患者在双侧眶额回及右侧壳核减弱的功能，治疗后眶额回脑区仍存在减弱的功能，壳核两组无差异，组和时间之间交互作用检验显示尾状核存在异常的启动，提示尾状核、壳核在强迫症发病机制069C
14、hinese Mental Health Journal，Vol 32，No.11，的作用。Olatunji 等14 研究 12 例以清洗为主要症状的强迫症患者，通过看与污染相关图片进行症状唤起的任务，在 12 周 CBT 前后分别进行，且同时采集MI 数据，结果显示治疗后症状唤起时脑活动与耶鲁 布朗强迫量表(Yale-Brown Obsessive-Com-pulsive Scale，YBOCS)评分降低显著相关，特别是一些与情绪加工相关的脑区如前颞极和杏仁核，与治疗有效率显著正相关，但是与情绪调控相关的脑区如背外侧前额叶，与治疗有效率是负相关的。结果证明了边缘系统的参与更有利于 CBT 疗
15、效，但背 外 侧 前 额 叶(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)过多活动可能会抑制其反应。当然结果仍需讨论，因样本例数少，且有很多存在共病。Morgive 等15 的研究则发现暴露任务时双侧前扣带回及眶额回的功能减弱。另外的研究也证实了杏仁核在强迫症患者 CBT 疗效中的预测作用16。功能网络效率可能是 CBT 疗效在人脑的生物学标记。研究纳入 17 例强迫症患者接受 4 周 CBT并随访 12 月，采用图论方法分析强迫症患者的脑网络拓扑属性，结果显示强迫症患者治疗后小世界特性和聚类系数显著下降，且模态下降与临床平均降低正相关;治疗前高的小世界连接与随访
16、中临床症状恶化显著相关，且 CBT 治疗前患者存在高的小世界效率可能有较差的缓解率17。强迫症患者较健康对照相比在计划任务上更多地依赖于腹外侧前额叶、额中回、岛叶及前扣带回脑区，而在CBT 结束后两组比较结果不显著，提示强迫症患者存在突显网络(岛叶、前扣带回)异常。突显网络被认为与计划，错误监测等重要功能相关，CBT 可以改善其功能18。国内学者 2015 年的研究显示强迫症患者在接受 CBT 后在眶额回、双侧额中回、小脑显著减少的局部一致性(regional homogeneity，eHo)，尾状核显著增加的 eHo 值，且眶额回减少的 eHo值与临床症状的改善显著相关。研究证实了强迫症患者
17、经典 CSTC 环路功能异常，CBT 可选择性的调节环路中脑区的功能19。功能磁共振研究主要集中于症状激发和认知功能，提示强迫症患者眶额回、前扣带回的活动过度及神经功能的效率减低，进而过度活跃的皮层自上而下调控皮层下环路，与强迫症患者反复的强迫症状相关，治疗后临床症状改善与功能减弱相关。小脑、DLPFC、杏仁核、顶叶、辅助运动区20 也被发现，结果验证了 CSTC 环路在强迫症发病机制中作用，同时提示小脑、背侧环路及情绪加工脑区在强迫症病理生理机制中的作用，为治疗提供新思路。2.2 脑代谢研究ONeill 等21 研究显示与正常对照相比，强迫症患者接受 4 周高强度 CBT(每周 5 次，每次
18、 90min)后，右侧前扣带回前膝部 N-乙酰天门冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)较基线显著增加，且基线 NAA 与治疗后强迫症临床症状相关;左侧前扣带回前部谷氨酸复合物较基线(glutamate+glutamine，Glx)显著下降。结果显示 CBT 可以改善强迫症患者脑代谢，且主要作用于 NAA、Glx等。同一研究团队纳入 49 例 7 17 岁青少年强迫症患者，测量其前扣带回膝部(pregenual anteriorcingulate cortex，pACC)及腹侧后扣带回(ventralposterior cingulate cortex，vPCC)脑区谷氨酸浓度;
19、患者随机分配接受 12 14 周 CBT 或者 8 周等待治疗后再进入 CBT，结果显示治疗前患者组与对照组谷氨酸浓度无显著差异，治疗后 CBT 组在pACC 脑区谷氨酸显著减少 19.5%，CBT+等待组减少 16.2%，且治疗前低谷氨酸浓度治疗后症状改善更明显。研究证明谷氨酸在强迫症病理机制中作用且可能是 CBT 起效的生理因素22。研究者比较 12 例强迫症患者 CBT 前后海马脑区物质浓度，显示治疗前强迫症患者 NAA/ChO 浓度显著低于正常对照，治疗后显著增加，CBT 后NAA 的增加可能是神经元完整性的标志23。同样有研究发现 CBT 后强迫症患者左侧尾状核头部NAA 增加24。
20、Benazon 等25 研究 21 例未用药青少年强迫症患者，年龄6 16 岁，采用1H-MS 技术研究尾状核代谢功能，接受 12 周 CBT，结果显示治疗前后尾状核脑代谢无显著差异。尽管 Y-BOCS 及 HAMD/HAMA 评分显著减少，提示症状的改善可能不是通过改善脑代谢进行，药物对于脑代谢影响可能更大。另一项研究也未发现在接受 3个月结构式 CBT 后强迫症患者眶额回脑区肌醇(mI)浓度存在显著差异26。以上研究显示治疗对于脑代谢改变在不同研究中的结果，较多的研究发现 NAA 的增加，提示强169中国心理卫生杂志2018 年第 32 卷第 11 期迫症患者神经完整性存在异常，NAA 代
21、偿增加。CBT 可能是通过影响神经元完整性进而影响神经活动和脑结构来发挥作用的。2.3.脑结构研究一项研究纳入 15 例未用药青少年强迫症患者和 15 例年龄、性别配对的正常对照，患者接受认知行为指导/暴露反应预防(每周 1 次)，采用基于 体 素 的 形 态 学(voxel-basedmorphometric，VBM)分析方法，结果显示治疗前强迫症患者顶叶灰质和白质体积显著低于对照;治疗后两组灰质和白质体积无显著差异。既往研究也有报导强迫症患者顶叶灰质体积异常，研究者推测治疗疗效可能是通过影响脑结构来发挥疗效的27。osenberg等28 同样是研究青少年强迫症患者，8 17 岁，未用药的，
22、其中 3 名患者合并焦虑障碍，2 名合并恶劣心境，1 例合并注意缺陷，还有 1 例共患拔毛癖，5 例单纯 OCD 患者，12 周 CBT(14 次，60 分钟/次)治疗，结果显示强迫症患者治疗前后丘脑体积差异，这可能与样本量较小，且研究样本合并其他精神科障碍有关。Huyser 等29 纳入 29 例未用药青少年强迫症患者及 29 例对照，性别、年龄配对，采用 VBM 技术，研究 CBT 前后强迫症患者灰质体积变化，结果显示治疗后眶额回脑区灰质体积增加，且与临床症状改善正相关。眶额回灰质体积的增加可能是CBT 的调节效应，因研究样本年龄分布为 8.2 19岁，平均年龄为 13.8 岁，既往研究证
23、明前额叶在10 26 岁发育期灰质体积是减少的趋势，所以有可能是 CBT 引起脑体积与脑发育相反的改变30。并且研究者对这批强迫症患者和对照分别进行随访6 月、2 年研究，结果显示强迫症患者组眶额回灰质体积增加持续至 6 月、2 年随访，但是对照的眶额回灰质体积呈减少趋势31，说明 CBT 长期疗效持续性较好。CBT 对于脑结构改变主要集中在顶叶、眶额回，也有治疗前后无显著改变的结果。一般来说，结构的变化会慢于功能和代谢的变化，我们推测灰质体积的改变可能是通过 CBT 影响其神经元间功能和代谢物质进而影响灰质体积来实现的。3已有研究局限与展望综合来看，尽管对于强迫症的研究初见成效，但仍存在一些
24、问题:研究样本与研究方法:首先样本量不足(多 n 30)，且样本存在共病、合并药物治疗或既往用药等混杂因素;神经影像学研究数据分析表浅，对脑网络研究欠缺，且研究均未能从多模态层面进行数据分析来阐释脑改变机制，未来有待大样本，进一步数据挖掘，结合多模态的数据分析来更好的阐述 CBT 对强迫症患者起效的神经生物学机制。临床亚型:强迫症临床症状存在明显的异质性，不同亚型可能与不同脑区有关，研究未能将强迫症分为不同的临床亚型去比较不同类型强迫症患者对 CBT 疗效是否一致，未来有待分亚型分析CBT 对于强迫症疗效。研究随访时间:既往研究随访时间不足(多12 周)，只有 1 例研究随访时间持续至 2 年
25、，对于 CBT 的长期疗效未进行很好的研究，未来希望更长随访时间来验证 CBT 对强迫症患者的长期疗效。4总结强迫症具有难治性，迁延性，症状多变性的特点，CBT 作为一线治疗强迫症疗效是值得肯定的。从神经影像学的角度分析，单纯 CBT 有明显治疗效果并表现为眶额回、前扣带回的功能减弱，增加NAA 的浓度及眶额回灰质体积减少。可见，谈话治疗可以直接影响脑功能和脑结构，脑影像学研究可以呈现精神活动与脑生物学改变的过程。未来需要跟进精微结构和机制研究。如此，离最终揭示精神活动的机制又进了一步。参考文献 1 Association AAP.Diagnostic and Statistical Manu
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