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1、抗结核病药及抗麻风病药 一 抗结核病药 antituberculous drugs 第一页，共五十七页。Mycobacterium tuberculosis第二页，共五十七页。Mycobacterium tuberculosis in lung第三页，共五十七页。分类n n 第一线抗结核病药：疗效高、不良反应较少、患者较易接受。异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等。n n 第二线抗结核病药：毒性较大、疗效较差，用于一线药耐药或与其它抗结核病药配伍。对氨基(nj)(nj)水杨酸、乙硫异烟胺、卡那霉素、卷曲霉素、环丝氨酸等。n n 新一代抗结核病药：疗效较好，不良反应较少。利福喷汀、利福定
2、、司帕沙星等。第四页，共五十七页。异烟肼 isoniazid（雷米封，rimifon）抗菌作用及机制n n 对结核杆菌有高度选择性，抗菌力强，对繁殖期细菌有强大(qingd)(qingd)的杀灭作用，是治疗活动性结核的首选药。n n 对静止期结核菌仅有抑菌作用。n n 作用强度与渗入病灶的浓度有关，低浓度抑菌，高浓度杀菌。第五页，共五十七页。抗菌机制：n n 抑制TB杆菌DNA合成；n n 抑制分枝菌酸（mycolic acid）的合成，使细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。分枝菌酸是结核杆菌细胞所特有的重要(zhngyo)(zhngyo)成分，因此异烟肼对其他细菌无作用；n n 与对异烟肼
3、敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合 TB杆菌代谢紊乱 死亡。第六页，共五十七页。第七页，共五十七页。耐药性 耐药的机制尚不清。单用时结核杆菌易产生(chnshng)(chnshng)耐药性，但与其他抗结核药无交叉耐药性，与其他抗结核病联用，则能延缓耐药性的发生并增强疗效。第八页，共五十七页。体内(t ni)(t ni)过程n n 口服吸收快而完全，广泛分布于全身体液和组织中，当脑膜发炎时，脑脊液中的浓度可与血浆浓度相近。n n 穿透力强，可渗入关节腔，胸、腹水以及纤维化或干酪化的结核病灶中，也易透入细胞内，作用于已被吞噬的结核杆菌。n n 大部分在肝中通过乙酰转移酶乙酰化为无活性的代谢产物(ch
4、nw)(chnw)，与少量原型药一起由肾排出，第九页，共五十七页。n n 乙酰化的速度有明显的人种和个体差异。表现为快代谢型和慢代谢型。n n 慢代谢型者肝中缺少乙酰化酶，服药后异烟肼血药浓度较高，t1/2长，约3小时。快代谢型的t1/2为70min。n n 慢代谢型者在白种人中占50%60%，在中国(zhn u)(zhn u)人中约占26%，快代谢型者约占50%。第十页，共五十七页。临床(ln chun)(ln chun)应用n n 适用于各种类型的结核病，除早期轻症肺结核或预防应用外，均宜与其他(qt)(qt)第一线药联合应用。n n 对急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增大剂量，必要时采用静
5、脉滴注。第十一页，共五十七页。不良反应1.神经系统毒性 n n 周围神经炎 多见于营养不良及慢代谢型患者，表现为手、脚震颤、麻木，同服维生素B6可治疗及预防。n n 中枢神经系统毒性 用药过量所致，出现头痛、头晕、兴奋和视神经炎，严重可致中毒性脑病或精神病。是由于维生素B6的排泄(pixi)(pixi)体内VB6，GABA（中枢抑制性递质）生成减少 中枢过度兴奋所致。第十二页，共五十七页。2.肝毒性 肝细胞损伤 转氨酶，少数者出现黄胆，严重时有肝小叶坏死，甚至死亡。应定期检查肝功，肝病患者慎用。快代谢型者较多见。3.其他(qt)(qt)各种皮疹、发烧、胃肠道反应、粒细胞减少、血小板减少和溶血性
6、贫血。药物相互作用 1.本身为肝药酶抑制剂 2.饮酒、利福平 3.糖皮质激素、肼屈嗪第十三页，共五十七页。利福平 rifampicin（甲哌力复霉素，rifampin）人工半合成的力复霉素类衍生物，为砖红色结晶性粉末。具有高效(o xio)(o xio)低毒、口服方便等优点。第十四页，共五十七页。抗菌作用(zuyng)(zuyng)n n 抗菌谱广 对繁殖期和静止期的结核杆菌、麻风杆菌(gnjn)(gnjn)、G+球菌、耐药金葡菌等有强大 的抗菌作用，对G-菌、某些病毒和沙眼衣 原体也有抑制作用。n n 抗菌作用强大，低浓度抑菌，高浓度杀菌，与异烟肼相近，大于链霉素。n n 抗菌机制 特异性地
7、抑制细菌依赖于DNA 的RNA多聚酶 亚单位，阻碍mRNA合成。第十五页，共五十七页。第十六页，共五十七页。体内过程n n 口服吸收迅速完全，分布于全身各组织，穿透力强，能进入细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内。脑膜炎时，脑脊液中浓度可达血浓度的20%。n n 主要在肝内代谢成去乙酰基利福平。n n 诱导肝药酶，加快自身及其他药物代谢。n n 主要从胆汁(dnzh)(dnzh)排泄，形成肝肠循环，约60%经粪与尿排泄，患者的尿、粪、泪液、痰等均可染成桔红色。第十七页，共五十七页。临床应用 易产生耐药性，不宜单用。n n 主要与其他结核病药合用，治疗各种结核病及重症患者。n n 对耐药性金葡菌及其他
8、细菌所致(su zh)(su zh)的感染也有效。n n 还用于治疗麻风病。n n 局部用药治疗沙眼、急性结膜炎、病毒性角膜炎。第十八页，共五十七页。不良反应 1.胃肠道刺激症状；2.少数病人可见肝脏损害而出现黄疸，慢性 肝病、酒精中毒、老人单用或与异烟肼合 用时易发生。严重肝病、胆道阻塞和早期(zoq)(zoq)妊娠者禁用；3.少数有皮疹、药热过敏反应，偶见疲乏、头晕、运动失调等；第十九页，共五十七页。4.大剂量间隔疗法，常出现“流感综合征”（发热、头痛、肌肉酸痛等症状）。n n 利福平是肝药酶的强诱导剂，可加速许多药物的代谢，影响与其同时应用(yngyng)(yngyng)的药物的作用。第
9、二十页，共五十七页。乙胺丁醇 ethambutol 抗菌作用n n 抑制繁殖期结核杆菌的作用较强。对链霉 素或异烟肼等有耐药性的结核杆菌仍有效(yuxio)(yuxio)。n n 单用可产生耐药性，目前无交叉耐药性。n n 抗菌机制：与二价金属离子如Mg2+结合，阻 止菌体内亚精胺与Mg2+结合，干扰细菌RNA 的合成，达到抑菌作用。第二十一页，共五十七页。临床应用 各型肺结核，与异烟肼、利福平合用治疗初始者，与利福平和卷曲霉素合用治疗复治者；特别适用(shyng)(shyng)于链霉素和异烟肼治疗无效者。不良反应 球后视神经炎，表现为弱视、视野缩小，紅绿色盲。胃肠道不适，恶心、呕吐及肝功能损
10、害等。第二十二页，共五十七页。吡嗪酰胺 pyrazinamide，PZAn n 酸性环境中抑制和杀灭抗菌作用增强。n n 单独应用易产生耐药性，与其他抗结核药无交叉耐药。与异烟肼和利福平合用用协同作用，是短程(dun chn)(dun chn)、联合用药的重要成分。n n 大剂量、时间长可出现肝损害和抑制尿酸排泄诱发痛风。第二十三页，共五十七页。链霉素 streptomycin 第一个抗结核药，体内仅有抑菌作用，疗效弱于利福平和异烟肼。穿透力弱，不易进入细胞、纤维化和干酪化病灶，不易通过血脑屏障和细胞膜；易产生耐药性，长期(chngq)(chngq)用耳毒性发生率较高。多作为联合用药的成分之一
11、。第二十四页，共五十七页。对氨基(nj)(nj)水杨酸（para-aminosalicylic acid，PAS）n n 口服吸收(xshu)(xshu)快而完全。分布于全身组织、体液及干酪样病灶中，但不易进入脑脊液及细胞内。n n 只有抑菌作用，引起耐药性缓慢，与异烟肼和链霉素合用，可延缓耐药性产生，不宜与利福平合用，因可影响利福平吸收。n n 常见不良反应：胃肠道反应，长期大量损害肝脏。第二十五页，共五十七页。n n 乙硫异烟胺（ethionamide）单用易发生耐药性，不良反应多，仅用于一线耐药者。n n 卷曲霉素（capreomycin）多肽类抗生素，抑制(yzh)(yzh)细胞蛋白质
12、合成。与新霉素和卡那霉素有交叉耐药性，用于复治者。n n 环丝氨酸（cycloserine）阻碍细菌细胞壁合成，抗G+、G-菌，抗结核菌弱于异烟肼和链霉素。优点是不易产生耐药性和交叉耐药性。不良反应有CNS毒性、胃肠道反应和发热。用于复治的耐药结核和与其他抗结核药合用。第二十六页，共五十七页。新一代抗结核病药n n 利福定（rifandin）抗结核菌和麻风杆菌的作用强于利福平，二者有交叉耐药性。一般与一线药合用，现已少用。n n 利福喷汀（rifapentine）抗菌强度是利福平的7倍，t1/2长，每周用药2次，有一定的抗艾滋病能力。n n 司帕沙星（sparfloxacin）第三代喹诺酮类的
13、代表药，广谱，对多种耐药菌株有效。光敏反应(fnyng)(fnyng)为其严重不良反应(fnyng)(fnyng)。第二十七页，共五十七页。抗麻风病药n n 氨苯砜（dapsone，DDS）治疗麻风的首选。单用易产生耐药性，与利福平合用。常见不良反应是溶血性贫血和发绀，其次是高铁血红蛋白血征，肝脏(gnzng)(gnzng)有一定的毒性。第二十八页，共五十七页。抗恶性肿瘤(xng zhng li)(xng zhng li)药n n 三大手段：化疗、外科手术和放射治疗n n 化疗从姑息性目的向根治目标迈进n n 抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向针对机制的多环节(hunji)(hunji)作用
14、的新型抗恶性肿瘤药发展n n 肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗方向发展第二十九页，共五十七页。一、抗恶性肿瘤一、抗恶性肿瘤(xng zhng li)(xng zhng li)(xng zhng li)药的药理学基础药的药理学基础（一）药物(yow)(yow)分类1.根据药物化学结构和来源：烷化剂，抗代谢物，抗肿瘤抗生素，抗肿瘤植物药，激素，杂类2.根据抗肿瘤作用的生化机制：干扰核酸生物合成的药物，直接影响(yngxing)(yngxing)DNA结构与功能的药物，干扰转录过第三十页，共五十七页。程和阻止RNA合成的药物，干扰蛋白 质合成与功能的药物，影响激素平衡 的药物，其他3.根据
15、(gnj)(gnj)药物作用的周期或时相特异性：细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA）细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents,CCSA）第三十一页，共五十七页。（二）药理作用机制(jzh)(jzh)1.细胞(xbo)(xbo)生物学机制 肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。第三十二页，共五十七页。第三十三页，共五十七页。肿瘤细胞群包括增殖(zngzh)(zngzh)细胞群和静止细胞
16、群。生长比率（growth fraction，GF）：增殖细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。GF 增殖(zngzh)(zngzh)细胞群全部全部(qunb)(qunb)肿瘤细胞群肿瘤细胞群CCNSA：能杀灭增殖周期各期细胞。CCSA：仅能杀灭增殖周期某个期的细胞。第三十四页，共五十七页。2.生化(shn hu)(shn hu)机制 干扰核酸生物合成 在不同环节阻止DNA 的生物合成，属抗代谢药。直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 属于 DNA嵌入剂 干扰蛋白质合成与功能 影响激素平衡 抑制某些激素依赖性肿瘤第三十五页，共五十七页。（三）耐药性机制（三）耐药性机制(jzh)(jz
17、h)(jzh)天然耐药性（natural resistance）获得耐药性（acquired resistance）多药耐药性（multidrug resistance，MDR）耐药性的遗传学基础 肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变(tbin)(tbin)率，每次突变(tbin)(tbin)都可导致耐药性菌株的出现，因此分裂次数越多，耐药菌株出现的机会越大。第三十六页，共五十七页。耐药的生化机制 多个方面：瘤细胞内活性药物减少（摄 取减少，活化降低，灭活增加(zngji)(zngji)，外排增 加）、药物作用受体或靶酶的改变、利 用更多的替代代谢途径、瘤细胞的DNA 修复增加第三十七页，共五十
18、七页。多药耐药性的共同特点：一般为亲脂性药物，药物进入细胞是 被动扩散，耐药细胞中的药物蓄积少 于敏感(mngn)(mngn)细胞，耐药细胞膜上常有一种 称为P-糖蛋白（P-glucoprotein，P-gp）的跨膜蛋白，降低胞内药物浓度，又 称药物外排泵（drug efflux pump）第三十八页，共五十七页。二、常用抗恶性肿瘤(xng zhng li)(xng zhng li)药物（一）干扰核酸生物合成的药物 这类药物的化学结构与核酸代谢的必需(bx)(bx)物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，属作用于S期的周期特异性药。1.二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（methotrexate
19、，MTX）化学结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使FH2 FH4 DNA合成受阻；第三十九页，共五十七页。也能干扰嘌呤核苷酸的合成 蛋白质合成障碍。2.胸苷酸合成酶抑制剂 氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU）在细胞内转变成5F-dUMP，从而抑制脱氧胸苷酸合成酶 影响DNA合成。3.嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止(zzh)(zzh)肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻，对S期最显著。第四十页，共五十七页。4.核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide，HU）阻止(zzh)(zzh)胞苷酸
20、脱氧胞苷酸 抑制DNA合成。对S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1期，故可用做同步化治疗。对慢性粒细胞性白血病疗效显著。5.DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影响DNA合成，也渗入到DNA中干扰其复制 细胞死亡。第四十一页，共五十七页。（二）直接影响DNA结构(jigu)(jigu)与功能的药物 1.烷化剂（alkylating agents）所含烷基与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起烷化作用，形成交叉(jioch)(jioch)联结或脱嘌呤DNA链断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造成DNA结构和功能损害。属周期非特异性药。氮芥 双功能(gn
21、gnng)(gngnng)基团烷化剂第四十二页，共五十七页。环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞(xbo)(xbo)分解出磷酰胺氮芥发挥作用。噻替哌（thiotepa，TSPA）白消胺（busulfan）卡莫司汀（carmustine）透过血脑屏障 2.破坏DNA的铂类配合物 顺铂（cisplatin）属周期非特异性药 卡铂（carboplatin）第四十三页，共五十七页。3.破坏DNA的抗生素类 丝裂霉素（mitomycin C）具有烷化作用，抑制DNA复制，也使部分DNA链断裂，属周期非特异性药。博莱霉素（bleomycin，B
22、LM）与铜或铁离子络合 氧分子转成氧自由基 DNA链断裂阻止(zzh)(zzh)DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。第四十四页，共五十七页。4.拓扑异构酶抑制剂 周期非特异性药 喜树碱类（camptothecine，CPT）作用靶点是DNA拓扑异构酶（TOPO-），干扰DNA的结构和功能(gngnng)(gngnng)。羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯 鬼臼毒素衍生物 抑制DNA拓扑异构酶，依托泊苷、替尼泊苷第四十五页，共五十七页。（三）干扰转录过程和阻止（三）干扰转录过程和阻止(zzh)(zzh)(zzh)DNADNA合成药物合成药物 放线菌素（dactinom
23、ycin，更生霉素，DACT）嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间，与DNA结合(jih)(jih)成复合体阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。属周期非特异性药。多柔比星（doxorubicin，adriamycin）柔红霉素（daunorubicin，rubidomycin）第四十六页，共五十七页。（四）抑制（四）抑制(yzh)(yzh)(yzh)蛋白质合成与功能的药物蛋白质合成与功能的药物 1.微管蛋白活性抑制药 长春碱类 与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成(xngchng)(xngchng)。属周期特异性药，作用于M期，也能干扰蛋白质合成和RN
24、A多聚酶，对G1期也有作用。长春碱（vinblastine）长春新碱（vincristin）长春地辛（vindesine）长春瑞宾第四十七页，共五十七页。紫杉醇类 促进微管聚合，同时抑制微管解聚 防锤体失去正常功能 细胞有丝分裂(yu s fn li)(yu s fn li)停止。M期 紫杉醇（paclitaxel）紫杉特尔（taxotere）2.干扰核蛋白体功能药物 三尖杉生物碱类 抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解。周期非特异性药。三尖杉紫碱（harringtonine）高三尖杉紫碱（homoharringtonine）第四十八页，共五十七页。3.影响氨基酸供应(gngyng)(gn
25、gyng)的药物 L-天门冬酰胺酶 可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。（五）调节体内激素平衡(pnghng)的药物雌激素类 治疗(zhlio)前列腺癌和绝经期乳腺癌雄激素类 晚期乳腺癌甲羟孕酮酯 他莫昔芬 雌激素受体的部分激动剂，抗 雌激素药第四十九页，共五十七页。糖皮质激素类 氨鲁米特（aminoglutethimide，AG）特异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶，阻止雄激素转变(zhunbin)(zhunbin)为雌激素。用于绝经后晚期乳腺癌。（六）其他(qt)三氧化二砷（arsenic trioxide，AsT）促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡(dio wn)。剧毒药
26、第五十页，共五十七页。三、抗恶性肿瘤(xng zhng li)(xng zhng li)药的毒性反应 近期毒性：共有的毒性反应 出现较早，多发生在增殖迅速的组织，骨髓抑制、消化道反应、脱发等。特有的毒性反应 出现较晚，发生在长期大量用药(yn yo)(yn yo)后，累及重要脏器。远期毒性：见于长期生存的患者，有第二原发恶性肿瘤、不育、致畸。第五十一页，共五十七页。影响免疫功能影响免疫功能(gngnng)(gngnng)(gngnng)的药物的药物n n 免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和清除异物，以维持机体的内环境稳定。n n 当免疫(miny)(miny)功能异常时，可出现免疫(miny
27、)(miny)病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫(miny)(miny)性疾病、免疫(miny)(miny)缺陷病和免疫(miny)(miny)增殖病等。第五十二页，共五十七页。n n 机体免疫系统在抗原刺激下发生免疫应答反应(fnyng)(fnyng)：感应期 是巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识别抗原阶段；增殖分化期 是免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖并产生免疫活性物质的阶段；效应期 致敏淋巴细胞或抗体与相应靶细胞或抗原接触，可产生细胞免疫或体液免疫效应。n n 正常的免疫应答反应在抗感染、抗肿瘤和抗器官移植排斥方面具有重要意义。药物通过影响以上的环节发挥免疫抑制或增强的作用。第五十
28、三页，共五十七页。一、免疫抑制药一、免疫抑制药n n 共同特点：缺乏选择性和特异性，对正常和异常免疫(miny)(miny)反应均有抑制作用；对初次免疫(miny)(miny)应答反应的抑制作用较强，对再次则弱；药物作用与给药时间、抗原刺激时间间隔和先后顺序密切相关；多数有非特异性抗炎作用。第五十四页，共五十七页。n n 主要(zhyo)(zhyo)药物：环孢素，他克莫司，肾上腺皮质激素类，抗代谢药（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-巯嘌呤），烷化剂（环磷酰胺），抗淋巴细胞球蛋白，霉酚酸酯，莱氟米特。第五十五页，共五十七页。二、免疫增强药二、免疫增强药n n 增强机体特异性免疫功能(gngnng)(gn
29、gnng)，主要用于免疫缺陷病、慢性感染性疾病、肿瘤的辅助治疗药。n n 主要药物：免疫佐剂，干扰素，白细胞介素2，依他西脱，转移因子，胸腺素，左旋咪唑，异丙肌苷。第五十六页，共五十七页。内容(nir ng)总结抗结核病药及抗麻风病药。新一代抗结核病药：疗效较好，不良反应较少。其他抗结核药无交叉耐药性，与其他抗结。粒细胞减少、血小板减少和溶血性贫血。分布于全身组织、体液及干酪样病灶中，但不易进入脑脊液及细胞内。结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸。苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤。药物作用与给药时间(shjin)、抗原刺激时间(shjin)间隔和先后顺序密切相关。主要药物：第五十七页，共五十七页。