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1、抗结核病药及抗麻风病药抗结核病药及抗麻风病药 一一 抗结核病药抗结核病药 antituberculous drugs 2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一1 1Mycobacterium tuberculosis2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一2 2Mycobacterium tuberculosis in lung2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一3 3 分类分类n n第一线抗结核病药：疗效高、不良反应较第一线抗结核病药：疗效高、不良反应较少、患者较易接受。少、患者较易接受。异烟肼、利福平、乙异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素胺丁
2、醇、吡嗪酰胺、链霉素等。等。n n第二线抗结核病药：毒性较大、疗效较差，第二线抗结核病药：毒性较大、疗效较差，用于一线药耐药或与其它抗结核病药配伍。用于一线药耐药或与其它抗结核病药配伍。对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、卡那霉素、对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、卡那霉素、卷曲霉素、环丝氨酸卷曲霉素、环丝氨酸等。等。n n新一代抗结核病药：疗效较好，不良反应新一代抗结核病药：疗效较好，不良反应较少。较少。利福喷汀、利福定、司帕沙星利福喷汀、利福定、司帕沙星等。等。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一4 4异烟肼异烟肼 isoniazid（雷米封，（雷米封，rimifon）抗菌作用及机制抗菌作用
3、及机制n n对结核杆菌有高度选择性，抗菌力强，对繁对结核杆菌有高度选择性，抗菌力强，对繁殖期细菌有强大的杀灭作用，是殖期细菌有强大的杀灭作用，是治疗活动性治疗活动性结核的首选药。结核的首选药。n n对静止期结核菌仅有抑菌作用。对静止期结核菌仅有抑菌作用。n n作用强度与渗入病灶的浓度有关，低浓度抑作用强度与渗入病灶的浓度有关，低浓度抑菌，高浓度杀菌。菌，高浓度杀菌。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一5 5 抗菌机制：抗菌机制：n n抑制抑制TB杆菌杆菌DNA合成；合成；n n抑制分枝菌酸（抑制分枝菌酸（mycolic acid）的合成，使）的合成，使细菌丧失耐酸性、疏水性和增
4、殖力而死亡。细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。分枝菌酸是结核杆菌细胞所特有的重要成分枝菌酸是结核杆菌细胞所特有的重要成分，因此异烟肼对其他细菌无作用；分，因此异烟肼对其他细菌无作用；n n与对异烟肼敏感的分枝杆菌菌株中的一种与对异烟肼敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合酶结合TB杆菌代谢紊乱杆菌代谢紊乱死亡。死亡。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一6 62021/7/19 2021/7/19 星期一星期一7 7 耐药性耐药性 耐药的机制尚不清。耐药的机制尚不清。单用时结核杆菌易产生耐药性，但与单用时结核杆菌易产生耐药性，但与其他抗结核药无交叉耐药性，与其他抗结其他抗结核药无交
5、叉耐药性，与其他抗结核病联用，则能延缓耐药性的发生并增强核病联用，则能延缓耐药性的发生并增强疗效。疗效。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一8 8体内过程体内过程n n口服吸收快而完全，口服吸收快而完全，广泛分布广泛分布于全身体液于全身体液和组织中，当脑膜发炎时，脑脊液中的浓和组织中，当脑膜发炎时，脑脊液中的浓度可与血浆浓度相近。度可与血浆浓度相近。n n穿透力强穿透力强，可渗入关节腔，胸、腹水以及，可渗入关节腔，胸、腹水以及纤维化或干酪化的结核病灶中，也易透入纤维化或干酪化的结核病灶中，也易透入细胞内，作用于已被吞噬的结核杆菌。细胞内，作用于已被吞噬的结核杆菌。n n大部分在
6、肝中通过乙酰转移酶乙酰化为无大部分在肝中通过乙酰转移酶乙酰化为无活性的代谢产物，与少量原型药一起由肾活性的代谢产物，与少量原型药一起由肾排出，排出，2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一9 9n n乙酰化的速度有明显的人种和个体差异。乙酰化的速度有明显的人种和个体差异。表现为表现为快代谢型快代谢型和和慢代谢型慢代谢型。n n慢代谢型者肝中缺少乙酰化酶，服药后异慢代谢型者肝中缺少乙酰化酶，服药后异烟肼血药浓度较高，烟肼血药浓度较高，t t1/21/2长，约长，约3 3小时。快小时。快代谢型的代谢型的t t1/21/2为为7070min。n n慢代谢型者在白种人中占慢代谢型者在白种人
7、中占50%50%60%60%，在中，在中国人中约占国人中约占26%26%，快代谢型者约占，快代谢型者约占50%50%。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一1010临床应用临床应用n n适用于各种类型的结核病，除早期轻症适用于各种类型的结核病，除早期轻症肺结核或预防应用外，均宜与其他第一肺结核或预防应用外，均宜与其他第一线药联合应用。线药联合应用。n n对急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增对急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增大剂量，必要时采用静脉滴注。大剂量，必要时采用静脉滴注。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一1111不良反应不良反应1.神经系统毒性神经系统毒性
8、n n周围神经炎周围神经炎 多见于营养不良及慢代谢型多见于营养不良及慢代谢型患者，表现为手、脚震颤、麻木，同服维患者，表现为手、脚震颤、麻木，同服维生素生素B B6 6可治疗及预防。可治疗及预防。n n中枢神经系统毒性中枢神经系统毒性 用药过量所致，出现用药过量所致，出现头痛、头晕、兴奋和视神经炎，严重可致头痛、头晕、兴奋和视神经炎，严重可致中毒性脑病或精神病。是由于维生素中毒性脑病或精神病。是由于维生素B B6 6的排的排泄泄 体内体内VBVB6 6，GABA（中枢中枢抑制性抑制性递质）生成减少递质）生成减少中枢过度兴奋所致中枢过度兴奋所致。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期
9、一1212 2.2.肝毒性肝毒性 肝细胞损伤肝细胞损伤转氨酶转氨酶，少，少数者出现黄胆，严重时有肝小叶坏死，甚数者出现黄胆，严重时有肝小叶坏死，甚至死亡。至死亡。应定期检查肝功，肝病患者慎用。应定期检查肝功，肝病患者慎用。快代谢型者较多见。快代谢型者较多见。3.3.其他其他 各种皮疹、发烧、胃肠道反应、各种皮疹、发烧、胃肠道反应、粒细胞减少、血小板减少和溶血性贫血。粒细胞减少、血小板减少和溶血性贫血。药物相互作用药物相互作用 1.1.本身为肝药酶抑制剂本身为肝药酶抑制剂 2.2.饮酒、利福平饮酒、利福平 3.3.糖皮质激素、肼屈嗪糖皮质激素、肼屈嗪2021/7/19 2021/7/19 星期一
10、星期一1313利福平利福平 rifampicin（甲哌力复霉素甲哌力复霉素，rifampin）人工半合成的力复霉素类衍生物，为人工半合成的力复霉素类衍生物，为砖红色结晶性粉末。具有高效低毒、口服砖红色结晶性粉末。具有高效低毒、口服方便等优点。方便等优点。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一1414抗菌作用抗菌作用n n抗菌谱广抗菌谱广 对繁殖期和静止期的结核杆菌、对繁殖期和静止期的结核杆菌、麻风杆菌、麻风杆菌、G G+球菌、耐药金葡菌等有强大球菌、耐药金葡菌等有强大 的抗菌作用，对的抗菌作用，对G G-菌、某些病毒和沙眼衣菌、某些病毒和沙眼衣 原体也有抑制作用。原体也有抑制作用
11、。n n抗菌作用强大抗菌作用强大，低浓度抑菌，高浓度杀菌，低浓度抑菌，高浓度杀菌，与异烟肼相近，大于链霉素。与异烟肼相近，大于链霉素。n n抗菌机制抗菌机制 特异性地抑制细菌依赖于特异性地抑制细菌依赖于DNA 的的RNA多聚酶多聚酶 亚单位亚单位，阻碍，阻碍mRNA合成。合成。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一15152021/7/19 2021/7/19 星期一星期一1616体内过程体内过程n n口服吸收迅速完全，分布于全身各组织，口服吸收迅速完全，分布于全身各组织，穿透力强穿透力强，能进入细胞、结核空洞、痰液，能进入细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内。脑膜炎时，脑脊液中浓度可
12、及胎儿体内。脑膜炎时，脑脊液中浓度可达血浓度的达血浓度的20%20%。n n主要在肝内代谢成去乙酰基利福平。主要在肝内代谢成去乙酰基利福平。n n诱导肝药酶诱导肝药酶，加快自身及其他药物代谢。，加快自身及其他药物代谢。n n主要从胆汁排泄，形成肝肠循环，约主要从胆汁排泄，形成肝肠循环，约60%60%经粪与尿排泄，患者的尿、粪、泪液、痰经粪与尿排泄，患者的尿、粪、泪液、痰等均可染成桔红色。等均可染成桔红色。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一1717临床应用临床应用 易产生耐药性，不宜单用。易产生耐药性，不宜单用。n n主要与其他结核病药合用，治疗各种结主要与其他结核病药合用，治
13、疗各种结核病及重症患者。核病及重症患者。n n对耐药性金葡菌及其他细菌所致的感染对耐药性金葡菌及其他细菌所致的感染也有效。也有效。n n还用于治疗麻风病。还用于治疗麻风病。n n局部用药治疗沙眼、急性结膜炎、病毒局部用药治疗沙眼、急性结膜炎、病毒性角膜炎。性角膜炎。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一1818不良反应不良反应 1.1.胃肠道刺激症状胃肠道刺激症状；2.2.少数病人可见少数病人可见肝脏损害肝脏损害而出现黄疸，慢性而出现黄疸，慢性 肝病、酒精中毒、老人单用或与异烟肼合肝病、酒精中毒、老人单用或与异烟肼合 用时易发生。严重肝病、胆道阻塞和早期用时易发生。严重肝病、胆道
14、阻塞和早期 妊娠者禁用；妊娠者禁用；3.3.少数有皮疹、药热过敏反应，偶见疲乏、少数有皮疹、药热过敏反应，偶见疲乏、头晕、运动失调等；头晕、运动失调等；2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一19194.4.大剂量间隔疗法，常出现大剂量间隔疗法，常出现“流感综合征流感综合征”（发热、头痛、肌肉酸痛等症状）。（发热、头痛、肌肉酸痛等症状）。n n利福平是肝药酶的强诱导剂，可加速许多利福平是肝药酶的强诱导剂，可加速许多药物的代谢，影响与其同时应用的药物的药物的代谢，影响与其同时应用的药物的作用。作用。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一2020乙胺丁醇乙胺丁醇 etha
15、mbutol 抗菌作用抗菌作用n n抑制繁殖期结核杆菌的作用较强。对链霉抑制繁殖期结核杆菌的作用较强。对链霉 素或异烟肼等有耐药性的结核杆菌仍有效。素或异烟肼等有耐药性的结核杆菌仍有效。n n单用可产生耐药性，目前无交叉耐药性。单用可产生耐药性，目前无交叉耐药性。n n抗菌机制抗菌机制：与二价金属离子如：与二价金属离子如MgMg2+2+结合，阻结合，阻 止菌体内亚精胺与止菌体内亚精胺与MgMg2+2+结合，干扰细菌结合，干扰细菌RNARNA 的合成，达到抑菌作用。的合成，达到抑菌作用。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一2121临床应用临床应用 各型肺结核，与异烟肼、利福平合用
16、治疗各型肺结核，与异烟肼、利福平合用治疗初始者，与利福平和卷曲霉素合用治疗复初始者，与利福平和卷曲霉素合用治疗复治者；治者；特别适用于链霉素和异烟肼治疗无效者特别适用于链霉素和异烟肼治疗无效者。不良反应不良反应 球后视神经炎球后视神经炎，表现为弱视、视野缩小，表现为弱视、视野缩小，紅绿色盲。紅绿色盲。胃肠道不适，恶心、呕吐及肝功能损害等。胃肠道不适，恶心、呕吐及肝功能损害等。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一2222吡嗪酰胺吡嗪酰胺 pyrazinamide，PZAn n酸性环境中抑制和杀灭抗菌作用增强。酸性环境中抑制和杀灭抗菌作用增强。n n单独应用易产生耐药性，与其他抗结
17、核药单独应用易产生耐药性，与其他抗结核药无交叉耐药。与异烟肼和利福平合用用协无交叉耐药。与异烟肼和利福平合用用协同作用，同作用，是短程、联合用药的重要成分是短程、联合用药的重要成分。n n大剂量、时间长可出现肝损害和抑制尿酸大剂量、时间长可出现肝损害和抑制尿酸排泄诱发痛风。排泄诱发痛风。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一2323链霉素链霉素 streptomycin 第一个抗结核药，体内仅有抑菌作用，第一个抗结核药，体内仅有抑菌作用，疗效弱于利福平和异烟肼。穿透力弱，不疗效弱于利福平和异烟肼。穿透力弱，不易进入细胞、纤维化和干酪化病灶，不易易进入细胞、纤维化和干酪化病灶，不易
18、通过血脑屏障和细胞膜；通过血脑屏障和细胞膜；易产生耐药性，长期用耳毒性发生率较易产生耐药性，长期用耳毒性发生率较高。高。多作为联合用药的成分之一。多作为联合用药的成分之一。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一2424对氨基水杨酸对氨基水杨酸（para-aminosalicylic acid，PAS）n n口服吸收快而完全。分布于全身组织、体口服吸收快而完全。分布于全身组织、体液及干酪样病灶中，但不易进入脑脊液及液及干酪样病灶中，但不易进入脑脊液及细胞内。细胞内。n n只有抑菌作用，引起耐药性缓慢，与异烟只有抑菌作用，引起耐药性缓慢，与异烟肼和链霉素合用，可延缓耐药性产生，不肼和
19、链霉素合用，可延缓耐药性产生，不宜与利福平合用，因可影响利福平吸收。宜与利福平合用，因可影响利福平吸收。n n常见不良反应：胃肠道反应，长期大量损常见不良反应：胃肠道反应，长期大量损害肝脏。害肝脏。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一2525n n乙硫异烟胺乙硫异烟胺（ethionamide）单用易发生单用易发生耐药性，不良反应多，仅用于一线耐药者。耐药性，不良反应多，仅用于一线耐药者。n n卷曲霉素卷曲霉素（capreomycin）多肽类抗生素，多肽类抗生素，抑制细胞蛋白质合成。与新霉素和卡那霉抑制细胞蛋白质合成。与新霉素和卡那霉素有交叉耐药性，用于复治者。素有交叉耐药性，用
20、于复治者。n n环丝氨酸环丝氨酸（cycloserine）阻碍细菌细胞壁合阻碍细菌细胞壁合成，抗成，抗G+G+、G-G-菌，抗结核菌弱于异烟肼和菌，抗结核菌弱于异烟肼和链霉素。链霉素。优点优点是不易产生耐药性和交叉耐是不易产生耐药性和交叉耐药性。不良反应有药性。不良反应有CNSCNS毒性、胃肠道反应和毒性、胃肠道反应和发热。发热。用于用于复治的耐药结核和与其他抗结复治的耐药结核和与其他抗结核药合用。核药合用。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一2626新一代抗结核病药新一代抗结核病药n n利福定利福定（rifandin）抗结核菌和麻风杆菌抗结核菌和麻风杆菌的作用强于利福平，二者
21、有交叉耐药性。的作用强于利福平，二者有交叉耐药性。一般与一线药合用，现已少用。一般与一线药合用，现已少用。n n利福喷汀利福喷汀（rifapentine）抗菌强度是利福抗菌强度是利福平的平的7 7倍，倍，t t1/21/2长，每周用药长，每周用药2 2次，有一定的次，有一定的抗艾滋病能力。抗艾滋病能力。n n司帕沙星司帕沙星（sparfloxacin）第三代喹诺酮类第三代喹诺酮类的代表药，广谱，对多种耐药菌株有效。的代表药，广谱，对多种耐药菌株有效。光敏反应为其严重不良反应。光敏反应为其严重不良反应。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一2727抗麻风病药抗麻风病药n n氨苯砜氨
22、苯砜（dapsone，DDS）治疗麻风的首治疗麻风的首选。单用易产生耐药性，与利福平合用。选。单用易产生耐药性，与利福平合用。常见不良反应是溶血性贫血和发绀，其次常见不良反应是溶血性贫血和发绀，其次是高铁血红蛋白血征，肝脏有一定的毒性是高铁血红蛋白血征，肝脏有一定的毒性。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一2828抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药n n三大手段：化疗、外科手术和放射治疗三大手段：化疗、外科手术和放射治疗n n化疗从姑息性目的向根治目标迈进化疗从姑息性目的向根治目标迈进n n抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向针对机制的多环节作用的新型
23、抗恶性肿瘤针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展药发展n n肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗方向发展合治疗方向发展2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一2929一、抗恶性肿瘤药的药理学基础一、抗恶性肿瘤药的药理学基础一、抗恶性肿瘤药的药理学基础一、抗恶性肿瘤药的药理学基础 （一）药物分类（一）药物分类1.根据药物化学结构和来源根据药物化学结构和来源：烷化剂，抗代谢物，抗肿瘤抗生素，烷化剂，抗代谢物，抗肿瘤抗生素，抗肿瘤植物药，激素，杂类抗肿瘤植物药，激素，杂类2.根据抗肿瘤作用的生化机制根据抗肿瘤作用的生化机制：干扰核酸生物合成的
24、药物，直接影响干扰核酸生物合成的药物，直接影响 DNA结构与功能的药物，干扰转录过结构与功能的药物，干扰转录过2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一3030 程和阻止程和阻止RNA合成的药物，干扰蛋白合成的药物，干扰蛋白 质合成与功能的药物，影响激素平衡质合成与功能的药物，影响激素平衡 的药物，其他的药物，其他3.根据药物作用的周期或时相特异性根据药物作用的周期或时相特异性：细胞周期非特异性药物（细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA）细胞周期特异性药物（细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents
25、,CCSA）2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一3131（二）药理作用机制（二）药理作用机制1.1.细胞生物学机制细胞生物学机制 肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，与细胞分化有关的基基因被开启或激活，与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。故诱导肿瘤细胞分化，因被关闭或抑制。故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。发挥抗肿瘤的作用。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一32322021/7/19 2021/7/19 星期一星期一3333 肿瘤细胞
26、群包括增殖细胞群和静止细胞群。肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群。生长比率生长比率（growth fraction，GF）：）：增殖增殖细胞群与细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。全部肿瘤细胞群的比值。GF增殖细胞群增殖细胞群增殖细胞群增殖细胞群全部肿瘤细胞群全部肿瘤细胞群全部肿瘤细胞群全部肿瘤细胞群CCNSA：能杀灭增殖周期各期细胞。能杀灭增殖周期各期细胞。CCSA：仅能杀灭增殖周期某个期的细胞。仅能杀灭增殖周期某个期的细胞。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一3434 2.2.生化机制生化机制 干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成 在不同环节阻止在不同环节阻止DNA 的生物合成，属
27、抗代谢药。的生物合成，属抗代谢药。直接影响直接影响DNA结构与功能结构与功能 干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成合成 属于属于 DNA嵌入剂嵌入剂 干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能 影响激素平衡影响激素平衡 抑制某些激素依赖性肿瘤抑制某些激素依赖性肿瘤2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一3535（三）耐药性机制（三）耐药性机制（三）耐药性机制（三）耐药性机制 天然耐药性天然耐药性（natural resistance）获得耐药性获得耐药性（acquired resistance）多药耐药性多药耐药性（multidrug resistance，MDR）耐药性的
28、遗传学基础耐药性的遗传学基础 肿瘤细胞在增殖肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率，每次突变都可过程中有较固定的突变率，每次突变都可导致耐药性菌株的出现，因此分裂次数越导致耐药性菌株的出现，因此分裂次数越多，耐药菌株出现的机会越大。多，耐药菌株出现的机会越大。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一3636 耐药的生化机制耐药的生化机制 多个方面：瘤细胞内活性药物减少（摄多个方面：瘤细胞内活性药物减少（摄 取减少，活化降低，灭活增加，外排增取减少，活化降低，灭活增加，外排增 加）、药物作用受体或靶酶的改变、利加）、药物作用受体或靶酶的改变、利 用更多的替代代谢途径、瘤细胞的用更多的替
29、代代谢途径、瘤细胞的DNA 修复增加修复增加2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一3737 多药耐药性的共同特点多药耐药性的共同特点：一般为亲脂性药物，药物进入细胞是一般为亲脂性药物，药物进入细胞是 被动扩散，耐药细胞中的药物蓄积少被动扩散，耐药细胞中的药物蓄积少 于敏感细胞，耐药细胞膜上常有一种于敏感细胞，耐药细胞膜上常有一种 称为称为P-P-糖蛋白（糖蛋白（P-glucoprotein，P-gp）的跨膜蛋白，降低胞内药物浓度，又的跨膜蛋白，降低胞内药物浓度，又 称称药物外排泵药物外排泵（drug efflux pump）2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一38
30、38二、常用抗恶性肿瘤药物二、常用抗恶性肿瘤药物（一）干扰核酸生物合成的药物（一）干扰核酸生物合成的药物 这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，抗代谢药，属作用于属作用于S期的周期特异性药。期的周期特异性药。1.二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化学化学结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使还原酶，使FH2 FH4 DNA合成受阻；合成受阻；2021/7/19 2021/7/19 星期
31、一星期一3939 也能干扰嘌呤核苷酸的合成也能干扰嘌呤核苷酸的合成蛋白质合成蛋白质合成障碍。障碍。2.胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂 氟脲嘧啶氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU）在细胞在细胞内转变成内转变成5F-dUMP，从而抑制脱氧胸苷酸合从而抑制脱氧胸苷酸合成酶成酶影响影响DNA合成。合成。3.嘌呤核苷酸互变抑制药嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌阻止肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻，对代谢，核酸合成受阻，对S期最显著期最显著。2021/7/19 2021/7/1
32、9 星期一星期一4040 4.4.核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲羟基脲（hydroxycarbamide，HU）阻止阻止胞苷酸胞苷酸脱氧胞苷酸脱氧胞苷酸抑制抑制DNA合成。对合成。对S期期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1期，故可用做同步化治疗。对慢性粒细胞性期，故可用做同步化治疗。对慢性粒细胞性白血病疗效显著。白血病疗效显著。5.DNA多聚酶抑制药多聚酶抑制药 阿糖胞苷阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影响影响DNA合成，也渗入到合成，也渗入到DNA中干扰其复制中干扰其复制细细胞死亡。胞死亡。2021/7/19 2021/7/
33、19 星期一星期一4141（二）直接影响（二）直接影响DNADNA结构与功能的药物结构与功能的药物 1.1.烷化剂烷化剂（alkylating agents）所含烷基所含烷基与细胞的与细胞的DNADNA、RNARNA或蛋白质中的亲核基团起或蛋白质中的亲核基团起烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤DNA链链断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造成成DNA结构和功能损害。结构和功能损害。属周期非特异性药属周期非特异性药。氮芥氮芥 双功能基团烷化剂双功能基团烷化剂2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一4242 环磷酰胺环磷酰
34、胺（cyclophosphamide，CTX）经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。噻替哌噻替哌（thiotepa，TSPA）白消胺白消胺（busulfan）卡莫司汀卡莫司汀（carmustine）透过血脑屏障透过血脑屏障 2.破坏破坏DNA的铂类配合物的铂类配合物 顺铂顺铂（cisplatin）属周期非特异性药属周期非特异性药 卡铂卡铂（carboplatin）2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一4343 3.3.破坏破坏DNA的抗生素类的抗生素类 丝裂霉素丝裂霉素（mi
35、tomycin C）具有烷化作用，具有烷化作用，抑制抑制DNA复制，也使部分复制，也使部分DNA链断裂，属周链断裂，属周期非特异性药。期非特异性药。博莱霉素博莱霉素（bleomycin，BLM）与铜或铁离与铜或铁离子络合子络合氧分子转成氧自由基氧分子转成氧自由基DNA链断裂链断裂阻止阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对胞周期非特异性药，但对G2期作用强。期作用强。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一4444 4.4.拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂 周期非特异性药周期非特异性药 喜树碱类喜树碱类（camptothecine，C
36、PT）作用作用靶点是靶点是DNA拓扑异构酶拓扑异构酶（TOPO-TOPO-），干），干扰扰DNADNA的结构和功能。的结构和功能。羟喜树碱羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯、拓扑特肯、依林特肯 鬼臼毒素衍生物鬼臼毒素衍生物 抑制抑制DNA拓扑异构酶拓扑异构酶，依托泊苷、替尼泊苷依托泊苷、替尼泊苷2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一4545（三）干扰转录过程和阻止（三）干扰转录过程和阻止（三）干扰转录过程和阻止（三）干扰转录过程和阻止DNADNADNADNA合成药物合成药物合成药物合成药物 放线菌素放线菌素（dactinomycin，更生霉素，更生霉素，DACTDACT）嵌入到嵌入到D
37、NADNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间，与基之间，与DNA结合成复合体阻碍结合成复合体阻碍RNA多聚多聚酶的功能，阻止酶的功能，阻止RNA尤其尤其mRNA的合成。属的合成。属周期非特异性药。周期非特异性药。多柔比星多柔比星（doxorubicin，adriamycin）柔红霉素柔红霉素（daunorubicin，rubidomycin）2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一4646（四）抑制蛋白质合成与功能的药物（四）抑制蛋白质合成与功能的药物（四）抑制蛋白质合成与功能的药物（四）抑制蛋白质合成与功能的药物 1.1.微管蛋白活性抑制药微管蛋白
38、活性抑制药 长春碱类长春碱类 与微管蛋白相结合，抑制微管与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成。属周期特异性药，聚集，破坏纺锤丝的形成。属周期特异性药，作用于作用于M期，也能干扰蛋白质合成和期，也能干扰蛋白质合成和RNA多多聚酶，对聚酶，对G1 1期也有作用。期也有作用。长春碱长春碱（vinblastine）长春新碱长春新碱（vincristin）长春地辛（长春地辛（vindesine）长春瑞宾长春瑞宾2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一4747 紫杉醇类紫杉醇类 促进微管聚合，同时抑制微管促进微管聚合，同时抑制微管解聚解聚防锤体失去正常功能防锤体失去正常功能 细胞有
39、丝分裂细胞有丝分裂停止。停止。M期期 紫杉醇紫杉醇（paclitaxel）紫杉特尔紫杉特尔（taxotere）2.干扰核蛋白体功能药物干扰核蛋白体功能药物 三尖杉生物碱类三尖杉生物碱类 抑制蛋白合成的起始阶抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解。周期非特异性药。段，并使核蛋白体分解。周期非特异性药。三尖杉紫碱三尖杉紫碱（harringtonine）高三尖杉紫碱高三尖杉紫碱（homoharringtonine）2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一4848 3.3.影响氨基酸供应的药物影响氨基酸供应的药物 L-L-天门冬酰胺酶天门冬酰胺酶 可水解血清门冬酰胺，可水解血清门冬酰胺，
40、使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。（五）调节体内激素平衡的药物（五）调节体内激素平衡的药物雌激素类雌激素类 治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌雄激素类雄激素类 晚期乳腺癌晚期乳腺癌甲羟孕酮酯甲羟孕酮酯 他莫昔芬他莫昔芬 雌激素受体的部分激动剂，抗雌激素受体的部分激动剂，抗 雌激素药雌激素药2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一4949 糖皮质激素类糖皮质激素类 氨鲁米特氨鲁米特（aminoglutethimide，AG）特特异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶，异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶，阻止雄激素转变为雌激素。用于绝
41、经后晚期阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期乳腺癌。乳腺癌。（六）（六）其他其他 三氧化二砷三氧化二砷（arsenic trioxide，AsT）促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡。剧毒药促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡。剧毒药2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一5050三、抗恶性肿瘤药的毒性反应三、抗恶性肿瘤药的毒性反应 近期毒性近期毒性：共有的毒性反应共有的毒性反应 出现较早，多发生在增出现较早，多发生在增殖迅速的组织，骨髓抑制、消化道反应、脱殖迅速的组织，骨髓抑制、消化道反应、脱发等。发等。特有的毒性反应特有的毒性反应 出现较晚，发生在长期出现较晚，发生在长期大量用药后，累及
42、重要脏器。大量用药后，累及重要脏器。远期毒性远期毒性：见于长期生存的患者，有第二：见于长期生存的患者，有第二原发恶性肿瘤、不育、致畸。原发恶性肿瘤、不育、致畸。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一5151影响免疫功能的药物影响免疫功能的药物影响免疫功能的药物影响免疫功能的药物n n免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和清除异物，以维持机体的内环境稳定。清除异物，以维持机体的内环境稳定。n n当免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，当免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性疾病、免
43、疫缺陷病和免疫增殖病等。疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一5252n n机体免疫系统在抗原刺激下发生免疫应答机体免疫系统在抗原刺激下发生免疫应答反应：反应：感应期感应期 是巨噬细胞和免疫活性是巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识别抗原阶段；细胞处理和识别抗原阶段；增殖分化期增殖分化期 是免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖并是免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖并产生免疫活性物质的阶段；产生免疫活性物质的阶段；效应期效应期 致致敏淋巴细胞或抗体与相应靶细胞或抗原接敏淋巴细胞或抗体与相应靶细胞或抗原接触，可产生细胞免疫或体液免疫效应。触，可产生细胞免疫或体液免
44、疫效应。n n正常的免疫应答反应在抗感染、抗肿瘤和正常的免疫应答反应在抗感染、抗肿瘤和抗器官移植排斥方面具有重要意义。药物抗器官移植排斥方面具有重要意义。药物通过影响以上的环节发挥免疫抑制或增强通过影响以上的环节发挥免疫抑制或增强的作用。的作用。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一5353一、免疫抑制药一、免疫抑制药一、免疫抑制药一、免疫抑制药n n共同特点共同特点：缺乏选择性和特异性，对正缺乏选择性和特异性，对正常和异常免疫反应均有抑制作用；常和异常免疫反应均有抑制作用；对初对初次免疫应答反应的抑制作用较强，对再次次免疫应答反应的抑制作用较强，对再次则弱；则弱；药物作用与给药
45、时间、抗原刺激药物作用与给药时间、抗原刺激时间间隔和先后顺序密切相关；时间间隔和先后顺序密切相关；多数有多数有非特异性抗炎作用。非特异性抗炎作用。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一5454n n主要药物主要药物：环孢素，他克莫司，肾上腺皮质激素类，环孢素，他克莫司，肾上腺皮质激素类，抗代谢药（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、抗代谢药（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-6-巯巯嘌呤），烷化剂（环磷酰胺），抗淋巴嘌呤），烷化剂（环磷酰胺），抗淋巴细胞球蛋白，霉酚酸酯，莱氟米特。细胞球蛋白，霉酚酸酯，莱氟米特。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一5555二、免疫增强药二、免疫增强药二、免疫增强药二、免疫增强药n n增强机体特异性免疫功能，主要用于免疫增强机体特异性免疫功能，主要用于免疫缺陷病、慢性感染性疾病、肿瘤的辅助治缺陷病、慢性感染性疾病、肿瘤的辅助治疗药。疗药。n n主要药物：主要药物：免疫佐剂，干扰素，白细胞介素免疫佐剂，干扰素，白细胞介素2 2，依他，依他西脱，转移因子，胸腺素，左旋咪唑，异西脱，转移因子，胸腺素，左旋咪唑，异丙肌苷。丙肌苷。2021/7/19 2021/7/19 星期一星期一5656