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1、Pharmacology Chapter 16颜光美药理学 抗癫痫药 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望The characteristic event of epilepsy is the seizure(often associated with a convulsion),which is caused by abnormal high-frequency discharge of some group of neurons,starting l
2、ocally and spreading to a varying extent to affect other part of the brain.Current drug therapy is effective in 70%80%of patients.第一节第一节抗癫抗癫药药 Epilepsy多种病因引起的多种病因引起的长期反复发作性的大长期反复发作性的大脑功能失调。脑功能失调。其其特征特征为发作时大脑局部病为发作时大脑局部病灶神经元突发性的异常高频放电并向周围灶神经元突发性的异常高频放电并向周围组织扩散，出现短暂的大脑功能失调组织扩散，出现短暂的大脑功能失调。表表现现为突然发作为突然
3、发作性的短暂的运动、感觉、意性的短暂的运动、感觉、意识和植物神经功能异常识和植物神经功能异常,可伴有脑电图改可伴有脑电图改变。癫变。癫的的治疗治疗应长期用药，以减少或防应长期用药，以减少或防止发作，但不能根治。止发作，但不能根治。癫癫Table 16-1(1)Table 16-1(1)Types of Epilepsy and Types of Epilepsy and Anti-epilepticDrugstypes of types of epilepsy epilepsy clinical features clinical features anti-epilepticdrugs(*p
4、referred)partial seizurespartial seizures 1.simple 1.simple partial partial seizures seizures involuntary muscle involuntary muscle contraction and contraction and abnormal sensory abnormal sensory experience without loss experience without loss of consciousnessof consciousness,seizureslastingfor206
5、0sec;carbamazepine*,carbamazepine*,valproate,clonazepam,valproate,clonazepam,phenytoin,phenytoin,phenobarbital,phenobarbital,primidoneprimidone,antiepilepsirine,lamotrigine;plex plex partial partial seizures seizures(psychomotorepilepsy)conscious disturbance conscious disturbance and psychiatric sym
6、ptom and psychiatric symptom withofteninvoluntarymovement,suchasshakehead,lastingfor0.52min;t thesamedrugsmentionedabove;Table 16-1 (2)Table 16-1 (2)Types of Epilepsy and Types of Epilepsy and Anti-epilepticDrugstypes of types of epilepsy epilepsy clinical features clinical features anti-epilepticdr
7、ugs(*preferred)3.partial 3.partial seizures with seizures with followingtonic-clonicseizurespartial seizures is partial seizures is followedbytonic-clonicseizureswithoutlossofconsciousness,lastingfor12min;t thesamedrugsmentionedabove;generalized seizures generalized seizures 1.tonic-1.tonic-clonic c
8、lonic seizures seizures(grandmal)andstatusepilepticusimmediate loss of immediate loss of consciousness with consciousness with generalized tonic-generalized tonic-clonic convulsion,clonic convulsion,lasting for a few lasting for a few minutes.Seizures minutes.Seizures lasting for longer time lasting
9、 for longer time is termed as status is termed as status epilepticus;epilepticus;carbamazepine*,carbamazepine*,phenytoin,valproate,phenytoin,valproate,phenobarbital,phenobarbital,primidoneprimidone,vigabatrin,lamotrigine,antiepilepsirine;statusepilepticus:diazepam*(i.v.);Table 16-1 (3)Table 16-1 (3)
10、Types of Epilepsy and Types of Epilepsy and Anti-epilepticDrugstypes of types of epilepsy epilepsy clinical features clinical features anti-epilepticdrugs(*preferred)2.2.absenceseizures(petitmal)patient abruptly patient abruptly ceases whatever he or ceases whatever he or she is doing,and she is doi
11、ng,and stares vacantly for a stares vacantly for a few seconds,with few seconds,with unaware of unaware of surroundings;surroundings;ethosuximide*,ethosuximide*,clonazepam,valproateclonazepam,valproate,nitrazepam,clobazam;3.atypical3.atypicalabsenceseizuresThis seizures occurs This seizures occurs a
12、nd recovers more and recovers more slowly than absence slowly than absence seizures;seizures;ethosuximide*,ethosuximide*,clonazepam,valproate,clonazepam,valproate,nitrazepam,clobazam;nitrazepam,clobazam;Table 16-1 (4)Table 16-1 (4)Types of Epilepsy and Types of Epilepsy and Anti-epilepticDrugs types
13、 of types of epilepsy epilepsy clinical features clinical features anti-epilepticdrugs(*preferred)4.myoclonic 4.myoclonic seizures seizures local myoclonia local myoclonia lasts for a few lasts for a few seconds;seconds;valproate,valproate,clonazepam,clobazam;clonazepam,clobazam;5.infant 5.infant my
14、oclonic myoclonic seizures seizures generalized rhythmic generalized rhythmic myoclonia with myoclonia with unconsciousness in unconsciousness in infant.infant.clonazepam,clonazepam,valproate,clobazam,valproate,clobazam,glucocorticoid glucocorticoid ethosuximidecarbamazepinevalproatesodium phenytoin
15、phenobarbitalprimidoneFig.16-1Molecularstructuresofantiepilepticdrugs抑制癫抑制癫病灶神经元的过度放电，或作用于病病灶神经元的过度放电，或作用于病灶周围正常神经元，抑制异常放电的扩散。这些作灶周围正常神经元，抑制异常放电的扩散。这些作用的基础与其增强用的基础与其增强GABA介导的突触抑制作用有关，介导的突触抑制作用有关，如如:1.苯二氮苯二氮类类(benzodiazepines)和苯巴比妥和苯巴比妥(phenobarbital)激动激动GABAA受体、促进受体、促进GABA介介导的氯导的氯通道开放。通道开放。2.噻加宾噻加宾(
16、tiagabine)抑制抑制GABA的摄取、增加突的摄取、增加突触后膜的触后膜的GABA的浓度。的浓度。3.氨己烯酸氨己烯酸(vigabatrin)抑制抑制GABA转氨酶活性、转氨酶活性、减少减少GABA的灭活。的灭活。【抗癫【抗癫药物的作用机制】药物的作用机制】4.一些药物的作用与阻滞离子通道有关，如一些药物的作用与阻滞离子通道有关，如phenytoin，carbamazepine，valproate和和lamotrigine可通过阻滞细胞膜电压依赖性钠可通过阻滞细胞膜电压依赖性钠通道通道(valtage-dependentNa+channels)，抑，抑制制Na+的内流而降低膜的兴奋性。的
17、内流而降低膜的兴奋性。5.某些药物如某些药物如氟桂利嗪氟桂利嗪(flunarizine)，phenytoin和和ethosuximide的效应可能还与阻的效应可能还与阻滞滞T型钙通道有关型钙通道有关6.抗痫灵抗痫灵(antiepilepsirine)与增加脑内与增加脑内5-HT含量有关含量有关(表表16-2)。【抗癫【抗癫药物的作用机制】药物的作用机制】【体内过程】【体内过程】1.口服吸收慢而不规则，连续服用治疗量口服吸收慢而不规则，连续服用治疗量需经需经610天才能达到有效血药浓度。因此，天才能达到有效血药浓度。因此，常先用常先用phenobarbital等作用较快的药物控等作用较快的药物控
18、制发作，在改用制发作，在改用phenytoin的同时，一般将的同时，一般将本药与前用的药合用本药与前用的药合用710天。天。2.治疗癫治疗癫持续状态时宜静脉注射。其血持续状态时宜静脉注射。其血浆蛋白结合率约为浆蛋白结合率约为90，大部分经肝药酶，大部分经肝药酶代谢为无活性的羟基苯妥英。代谢为无活性的羟基苯妥英。3.血药浓度的个体差异较大，因而临床用血药浓度的个体差异较大，因而临床用量应注意个体化。量应注意个体化。苯妥英钠苯妥英钠(Phenytoin,大仑丁大仑丁dilantin)1.对对高频异常放电神经元的钠通道具有显著高频异常放电神经元的钠通道具有显著的阻滞作用，降低细胞膜的兴奋性，从而能抑
19、的阻滞作用，降低细胞膜的兴奋性，从而能抑制癫制癫病灶神经元的高频异常放电及其放电的病灶神经元的高频异常放电及其放电的扩散。此外，还与阻滞神经元的扩散。此外，还与阻滞神经元的T型钙通道型钙通道,抑抑制制Ca2+的内流有关的内流有关。2.高浓度时也能抑制神经末梢对高浓度时也能抑制神经末梢对GABA的摄的摄取和诱导取和诱导GABAA受体增多，从而增强受体增多，从而增强GABA介介导的突触后抑制作用。这些作用与其抑制癫导的突触后抑制作用。这些作用与其抑制癫病灶神经元高频放电的产生及其扩散有关。病灶神经元高频放电的产生及其扩散有关。【药理作用】【药理作用】1.抗癫抗癫是常用的抗癫是常用的抗癫药，对癫药，
20、对癫大大发作、单纯部分性发作和对精神运动性发发作、单纯部分性发作和对精神运动性发作疗效较好，但对小发作无效或甚至加重。作疗效较好，但对小发作无效或甚至加重。2.治疗外周神经痛治疗外周神经痛用于治疗三叉神经、用于治疗三叉神经、舌咽神经和坐骨神经等神经性疼痛。其中舌咽神经和坐骨神经等神经性疼痛。其中对三叉神经痛疗效较好，使疼痛明显减轻，对三叉神经痛疗效较好，使疼痛明显减轻，发作次数减少。发作次数减少。3.抗心律失常。抗心律失常。【临床应用】【临床应用】1局部刺激局部刺激口服可引起厌食、恶心、呕吐和腹痛等症状；静脉注射可发生静脉炎。2齿龈增生齿龈增生多见于儿童和青少年，发生率约20，一般停药36个月
21、后可自行消退。3神经系统反应：神经系统反应：量中毒出现为眩晕、共济失调、精神错乱或昏迷等。【不良反应】【不良反应】4血液系统反应血液系统反应抑制folinic acid的吸收并加速其代谢，以及抑制二氢叶酸还原酶活性，长期用药可致巨幼红细胞性贫血。5骨骼系统反应骨骼系统反应诱导肝药酶而加速Vit.D代谢，可致低钙血症、佝偻病样改变和骨软化症。6过敏反应过敏反应可发生皮疹、血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血。7其他反应其他反应偶见男性乳房增大、女性多毛症等。偶致畸胎，故孕妇慎用。久服骤停可使癫发作加剧，甚至诱发癫持续状态。【不良反应】【不良反应】Butazolidin、Sulfanilamid
22、es和和salicylates可与可与phenytoin竞争血浆蛋白竞争血浆蛋白的结合部位。的结合部位。Phenytoin诱导肝药酶而诱导肝药酶而加速多种药物如避孕药的代谢和降低加速多种药物如避孕药的代谢和降低其药效。其药效。Chloromycetin等通过抑制肝等通过抑制肝药酶而提高药酶而提高phenytoin的血药浓度的血药浓度。Phenobarbital诱导肝药酶而加速诱导肝药酶而加速phenytoin的代谢。的代谢。【药物相互作用】【药物相互作用】药物药物 应用应用 不良反应不良反应Phenobarbital大发作、癫大发作、癫持续状态、持续状态、单纯部分性发作、精神运单纯部分性发作、
23、精神运动性发作动性发作 见镇静催眠药见镇静催眠药Primidone Primidone 对大发作疗效优于对大发作疗效优于phenobarbitalphenobarbital，但对部，但对部分性发作疗效不及分性发作疗效不及phenytoinphenytoin和和carbamazepine carbamazepine 嗜睡、共济失调、巨嗜睡、共济失调、巨幼红细胞性贫血、白幼红细胞性贫血、白细胞和血小板减少细胞和血小板减少 Mephenytoin Mephenytoin 主要用于癫主要用于癫大发作，由大发作，由于不良反应较重，仅用于于不良反应较重，仅用于其他药物不能控制的患者其他药物不能控制的患者
24、多形性红斑、高热、多形性红斑、高热、黄疸、中毒性肝炎、黄疸、中毒性肝炎、精神症状精神症状 Ethotoin Ethotoin 对大发作和复杂部分性发对大发作和复杂部分性发作有效。由于作用弱，只作有效。由于作用弱，只作辅助药物与其他药合用作辅助药物与其他药合用 不良反应少见不良反应少见 常用抗癫常用抗癫药的比较药的比较(1)(1)常用抗癫常用抗癫药的比较药的比较(2)药物 应用 不良反应Ethosuximide 对小发作不及氯硝西泮(clonazepam)，但副作用及耐受性较少，故仍为防治小发作的首选药 常见为胃肠道反应，其次为中枢神经系统症状如头痛，偶见粒细胞缺乏症和再障Benzodiaze-
25、pine diazepam是癫持续状态的首选药，nitrazepam主要用于小发作和非典型失神性发作，clonazepam和clobazam对各型癫有效 diazepam静过快可致呼吸抑制，故应缓慢静脉注射。其他见镇静催眠药Valproate 对各型癫均有效。对大发作不及phenytoin和phenobarbital；对小发作疗效优于ethosuximide常见有恶心、呕吐等，CNS反应少，约25%的患者有肝毒性Carbamaze-pine 对各类型癫有效，其中对精神运动性发作和大发作疗效较好 眩晕、恶心、呕吐，少数可有粒细胞和血小板减少。1.合理选择药物和剂量合理选择药物和剂量单纯型癫单纯型
26、癫一般选一般选用一种有效药物，先从小剂量开始，逐量增用一种有效药物，先从小剂量开始，逐量增加至获得理想疗效而不产生严重不良反应的加至获得理想疗效而不产生严重不良反应的有效剂量。若一种药难以奏效或治疗混合型有效剂量。若一种药难以奏效或治疗混合型患者，常需联合用药。患者，常需联合用药。2.合理疗程合理疗程在治疗过程中不宜随便更换药在治疗过程中不宜随便更换药物，必要时采用过渡用药方法，即在原药的物，必要时采用过渡用药方法，即在原药的基础上加用新药，待新药发挥疗效后再逐渐基础上加用新药，待新药发挥疗效后再逐渐停用原药。症状完全控制后，还要维持治疗停用原药。症状完全控制后，还要维持治疗23年再逐渐停药，
27、以防复发。年再逐渐停药，以防复发。3.注意不良反应注意不良反应因为癫因为癫需长期甚至终生需长期甚至终生用药。用药。抗癫抗癫药的合理应用药的合理应用Table16-2(1)SummaryofCharateristicsofSomeNewlyDevelopedAnti-epilepticDrugsdrugscellularmechanismsmainusesmainlyunwantedeffectsantiepilepsantiepilepsirine irine i increaseincontentof5-serotonin;broadtherapeuticprofile;relatively
28、freeofside-effects,drowsinessetc.vigabatrin vigabatrin inhibitionofGABAtransaminase;effectiveinpatientsunresponsivetoconventionaldrugs;drowsiness,behaviourandmoodchangeslamotrigine lamotrigine inhibitionofNa+channels;broadtherapeuticprofile;hypersensitivityreactions(especiallyskinrashes)Table16-2(2)
29、SummaryofCharateristicsofSomeNewlyDevelopedAnti-epilepticDrugsdrugscellularmechanismsmainusesmainlyunwantedeffectsfelbamateunknown;broadtherapeuticprofile;uselimitedtointractabledisease,owingtoriskofhypersensitivityreactionsresultinginaplasticanemiagabapentinunknown;partial partial seizures;seizures
30、;safeinoverdose.relativelyfreeofside-effectsTable16-2(3)SummaryofCharateristicsofSomeNewlyDevelopedAnti-epilepticDrugsdrugscellularmechanismsmainusesmainlyunwantedeffectstiagabineGABAuptakeinhibitor;partial partial seizures in seizures in adults;adults;dizzinessandconfusionflunariziflunarizine ne bl
31、ockofCa2+2+andNa+channels;broadtherapeuticprofile;relativelyfreeofside-effects,drowsiness,increaseinbodyweight惊厥惊厥是由于中枢神经系统过度兴奋而是由于中枢神经系统过度兴奋而引起的全身骨骼肌呈强直性或阵挛性抽搐，引起的全身骨骼肌呈强直性或阵挛性抽搐，常见于高热、破伤风、子痫和中枢兴奋药常见于高热、破伤风、子痫和中枢兴奋药中毒等引起的惊厥。常用的抗惊厥中毒等引起的惊厥。常用的抗惊厥药有药有苯苯二氮二氮类类如如diazepam、巴比妥类、巴比妥类如如phenobarbital、magnes
32、iumsulfate和和水合水合氯醛氯醛(chloralhydrate)。第二节第二节抗惊厥药抗惊厥药【药理作用】药理作用】给药途径不同而产生不同的药理效应。口服给药途径不同而产生不同的药理效应。口服有泻下和利胆作用，注射给药具有抗惊厥和降压有泻下和利胆作用，注射给药具有抗惊厥和降压作用。作用。1.抗惊厥抗惊厥阻断神经肌肉接头的传递阻断神经肌肉接头的传递。因为。因为Mg2+与与Ca2+化学性质相似，它竞争性地与化学性质相似，它竞争性地与Ca2+受受点结合，抑制点结合，抑制Ca2+内流，从而使运动神经末梢内流，从而使运动神经末梢ACh释放减少，产生肌肉松弛作用。当释放减少，产生肌肉松弛作用。当M
33、g2+过过量中毒时同理可用量中毒时同理可用Ca2+来解救。来解救。2.降压降压可使血管扩张和血压下降。可使血管扩张和血压下降。3.中枢抑制中枢抑制大剂量时由于中枢神经系统抑制而大剂量时由于中枢神经系统抑制而出现感觉和意识障碍。出现感觉和意识障碍。硫酸镁硫酸镁(Magnesiumsulfate)【临床应用】本药主要用于治疗子痫、破伤风等惊厥，也用于高血压危象的救治。常以肌内注射、静脉注射或滴注给药。【不良反应】本药过量中毒可引起呼吸抑制、血压剧降和心脏骤停。肌腱反射消失是中毒的先兆表现，因此在用药过程中应注意检查腱反射，且宜缓慢静脉注射给药。中毒时立即进行人工呼吸，并缓慢静脉注射氯化钙或葡萄糖酸钙抢救。第第 16 16 章学习结束章学习结束END！下一章下一章主菜单主菜单前一章前一章