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1、2022脑出血周围水肿（全 文）脑 出 血 是 临 床 常 见 疾 病，易 出 现 血 肿 周 围 水 肿（perihematomaledema,PHE）0严重的PHE可引起显著的占位效应和导致严重颅高压，增加患者死亡风险。血肿清除术已被证实是治疗PHE的有效措施。MISTIEH试验显示微创手术联合组织型纤溶酶原激活剂可有效减少PHE体积。此 外，持续输注高渗盐已被确定为一种安全的方法来控制脑出血早期的PHE进 展，它似乎不影响血脑屏障（BBB）。对神经内科医生而言，了解脑出血PHE生长的时间过程和机制尤为重要。患者女，49岁，因“突发头痛、左侧肢体无力、言语不清3h”入院。I现病史患者于3h
2、前（清 晨6:00）起床干农活后突发头痛，为额顶部胀痛,呈持续性，程度尚可忍受。随即出现左侧肢体无力、言语不清，逐渐加重至下肢不能站立行走，左上肢握持、抬举费力。伴精神状态下降、反应力下降、睡眠增多。既往有高血压病史5年，测得最高血压为180/?mmHg,平素规律服用苯磺酸氨氯地平（安内真5m g q d）,血压控制情况不详。否认其他疾病史。否认吸烟、酗酒。否认家族遗传性疾病史。I入 院 查 体：T:36.6;P:65 次/分;R:19 次/分;BP:169/90mmHg;心肺及腹部查体阴性。I神 经 系 统 查 体：嗜 睡，言 语 不 清，认知查体不合作。左 侧 同向性偏盲，双侧瞳孔等大等圆
3、，对光反应灵敏。双 侧 额 纹 对 称，左侧鼻唇沟 变浅，示齿口角向右偏斜。构 音 不 清，余颅神经查体不合作。左侧肢体痛触觉减退。右 侧 肢 体 肌 力5级，左 侧 肢 体 肌 力3级，肌张力适中。双侧腱反射对称存在。左侧 Babinski 巡+、颈稍抵抗，双侧 KernigB-)OGCS(E3+V3+M6)12分。图1.发病3h急诊颅脑CT示右侧壳核出血，出 血 量V)=1.787x4.635x2.5/210mlI入院血常规白 细 胞19.30*1071,中性粒细胞百分比76.4%;血生化：谷丙转氨酶66IU/L,血 钾2.7mmol/L,甘油三酯1.95mmol/L;凝血全套:D-二 聚
4、 体O.31mg/L;甲状腺功能、肿瘤标记物、风湿四项、抗核抗体谱未见异常。胸 部CT提示坠积性肺炎。患者中年女性，既往有高血压病史，颅 脑 CT提示高密度影位于基底节区（壳 核），为高血压性脑出血的常见部位。既往否认外伤、手术史。否认抗栓药物使用。入院血常规、凝血检查、血管炎抗体检杳未见异常，头颈部CTA排除血管畸形、动脉瘤。脑出血病因考虑高血压性。治疗方案：乌拉地尔控制血压、哌拉西林他嗖巴坦抗感染、奥美拉嗖护胃、奥拉西坦改善脑代谢、补充电解质及营养支持治疗。入 院 第 2天加用脱水药物：20%甘露醇125ml q 8ho发病3小时：（发病笫2天）：（发病第4天）图 2.患者从发病3h至发病
5、4 天，血肿未见扩大，而周围水肿逐渐增多。患者发病3 天后头痛减轻，意识恢复清醒状态。降压药改为口服并启动神经康复训练。发病第9 天自诉前额和后枕部胀痛，持续性，程度较重。伴夜间睡眠障碍和视幻觉，偶尔答非所问、定向力障碍。发病笫4天发病笫9天图3.与发病第4天对比，发病第9天患者血肿体积稍有减少，周围水肿进一步扩大。发病第9天时给予白蛋白100ml qd+吠塞米，10ml q 12h+3%高渗盐195ml q 8h继续之前甘露醇脱水。4天后患者头痛症状逐渐减轻，夜间睡眠改善，无视幻觉。出院时（发 病1个 月）患者言语功能恢复，记忆力下降，可家属辅助行走。随访2个月患者可独立行走，日常生活可自理
6、。问题思考患者住院1个 月，血肿体积无扩大，周围水肿体积生长明显。就该病例而言，发 病3h就可见血肿周围水肿，水肿高峰期为发病第9天。水肿虽然扩大，但患者神经功能缺损症状未见加重，随访时预后相对较好。那 么，血肿周围水肿高峰期具体是多久、持续多长时间？血肿周围水肿形成机制是什么？PHE是邻近脑实质出血的脑组织中水含量增加。它的发展被认为是继发性脑损伤的标志，与脑出血后凝血酶活化、炎性免疫反应、BBB破坏、血红蛋白细胞毒性有关。PHE可引起显著的占位效应和导致严重颅内高压。在脑出血实验模型中，PHE通常在2 h 内发生，第 3 天达到高峰，并持 续 7 天。然 而，在脑实质内注入凝血酶和输注红细
7、胞的水肿高峰期分别为24-48h和 3-5天。因 此，不同的病理生理机制可能影响PHE形成的时间模式。FIGURE 2|o(PHE vokmes afier intraoerebrai hemorrtiage based on red-wortj dncai research of the natural tistoiy of PHE.Trohasic patterns ol groiMhof PHE(tast-grovvtna Pase:1-3 days;sto-arowina phase and peak penod：1-3 wefks;resorption phase 3 wee*s)w
8、ere observed图 4.PHE形成的时间模式对人体研究而言，PHE的发展分为2 个时期（快速生长期和缓慢生长期）。脑出血后24h内的快速PHE生长期。随 后，PHE生长速胭cm/d）减 慢，与发病时间呈负相关。PHE体积在脑出血发病后1-2周左右达到峰值，少数患者可持续至3 周。ICH1-4 hoursToll-likereceptor 4coagulation cascadeclot retractionplasmaproteinsextravasationNF-KBpathway；cytotoxic edemaHigh ATP SalesNKCCl；SCRI-TRPM4IA ATP
9、 S ionicedemacapillaryinitial osmotic gradient formationmtcrstmaJkpaccROS,TNF-a,IL-Ip,MMPs,etc.microglia/astrocytes activation2-3 dayserythrocytelysischemokines,adhesionmoleculesinfiltration of inilanmiatory cellsred blood cell degradationBBB dysfunctionvasogenicedemaAQPs up-regulatedcomplementactiv
10、ationI图 5.不同的病理生理机制主导了脑出血不同阶段PHE的发展I 第一阶段（细胞毒性水肿主导）在脑出血后的最初几个小时内（l-4h）凝血级联反应被激活，血凝块收缩、细胞凋亡和血肿破坏引起脑萎缩产生一个相对大的血肿周围空间，导致血肿周围静水压下降。血块收缩后血清蛋白被挤出导致间质胶体渗透压增高。这些变化共同导致水最初运输到脑组织，导致水肿。脑出血后由于血液成分的刺激，激活细胞膜Na+和C卜通道，使脑组织间质中水分子进入脑实质。脑组织间质离子含量下降，从而增加毛细血管内和脑组织间质之间的晶体渗透压差，通过跨内皮渗透梯度驱动离子性水肿。I第二阶段(血管源性水肿主导)脑出血4-72h一系列神经
11、炎症反应引起的BBB障碍。凝血酶和血肿的机械破坏激活Toll样受体4和核因子kB(NF-kB)通路。NF-kB激活并调节细胞因子、趋化因子和MMPs的转录；Toll样受体4活化小胶质细胞。活化的凝血酶诱导趋化因子和粘附分子的表达，促进炎症细胞向血肿周围募集和浸润。凝血酶可以通过蛋白酶激活受体4进一步激活星形胶质细胞和小胶质细胞。小胶质细胞的过度活化可能通过释放活性氧、肿瘤坏死因子-a和细胞因子来放大神经炎症反应。BBB开放激活补体级联，增加了过敏性毒素和趋化因子的产生。第三阶段（由红细胞溶解引起的血管源性水肿的延迟阶段）脑出血72h以后虽然红细胞在脑出血后24小时内就开始溶解了。脑出血发病后3天，红细胞溶解并产生的血红蛋白和铁相关毒性主导PHE过程。红细胞通过补体产生的膜攻击复合物溶解为血红蛋白，然后血红蛋白被氧化成高铁血红蛋白，从而迅速释放血红素。然 后，血红素通过血红素加氧酶降解为游离铁。游离铁还能刺激活性氧 和MMP-9的产生，促进炎症反应和BBB损伤。含铁血黄素的沉积可上调AQP-4,从而加重脑水肿，并在第3-7天达到峰值。血红蛋白和血红素也可以直接激活Toll样受体4、小胶质细胞和NF-kB通 路,进一步促进炎症反应