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1、第四十章第四十章 大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素掌握大环内酯类作用机制及其代表掌握大环内酯类作用机制及其代表药物的抗菌谱药物的抗菌谱熟悉林可霉素和克林霉素的抗菌谱熟悉林可霉素和克林霉素的抗菌谱熟悉万古霉素的抗菌谱熟悉万古霉素的抗菌谱第一节第一节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素基本结构：基本结构：是是由由一一个个多多元元碳碳的的内内酯酯大大环环附附着着一一个个或多个或多个脱氧糖脱氧糖所组成的一类抗生素。所组成的一类抗生素。特特点点：抗抗菌菌谱谱与与青青霉霉素素相相似似，但但抗抗菌菌强强度度较弱。较弱。代表药物代表药物：14元环内酯：元环内酯：红霉素红霉素、
2、克拉霉素、罗红霉素、克拉霉素、罗红霉素 15元环内酯：元环内酯：阿齐霉素阿齐霉素 16元环内酯：乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交元环内酯：乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交 沙霉素沙霉素作用机制作用机制 与与敏敏感感菌菌的的核核蛋蛋白白体体50s亚亚基基结结合合，抑抑制制移移位位酶酶：抑抑制制新新合合成成的的氨氨酰酰基基-tRNA分分子子从从核核糖糖体体受受体体部部位位A位位移移至至肽肽酰酰基基结结合合部部位位P位位，从从而而抑抑制制细细菌菌蛋蛋白白质质合成。合成。耐药性耐药性耐药性耐药性耐药性耐药性 易易易易产产产产生生生生，但但但但停停停停药药药药数数数数月月月月后后后后可可可可恢恢恢恢复复复复敏敏敏敏
3、感感感感性性性性，同同同同类药物之间有部分或完全交叉耐药性。类药物之间有部分或完全交叉耐药性。类药物之间有部分或完全交叉耐药性。类药物之间有部分或完全交叉耐药性。耐药性产生原因耐药性产生原因耐药性产生原因耐药性产生原因 1 1产生灭活酶；产生灭活酶；产生灭活酶；产生灭活酶；2 2甲基酶形成物改变了核蛋白体靶位甲基酶形成物改变了核蛋白体靶位甲基酶形成物改变了核蛋白体靶位甲基酶形成物改变了核蛋白体靶位 3 3摄入减少摄入减少摄入减少摄入减少 4 4、外排增多、外排增多、外排增多、外排增多红霉素红霉素 erythromycin 19521952年年年年从从从从链链链链霉霉霉霉菌菌菌菌代代代代谢谢谢谢
4、产产产产物物物物中中中中发发发发现现现现的的的的一一一一种种种种口口口口服抗生素。服抗生素。服抗生素。服抗生素。特点特点特点特点：不耐酸不耐酸不耐酸不耐酸口服制剂口服制剂口服制剂口服制剂：肠衣片肠衣片肠衣片肠衣片：在十二指肠溶出吸收在十二指肠溶出吸收在十二指肠溶出吸收在十二指肠溶出吸收 无味红霉素无味红霉素无味红霉素无味红霉素（红霉素丙酸酯的十二烷基硫（红霉素丙酸酯的十二烷基硫（红霉素丙酸酯的十二烷基硫（红霉素丙酸酯的十二烷基硫 酸盐）：儿童用酸盐）：儿童用酸盐）：儿童用酸盐）：儿童用 琥乙红霉素琥乙红霉素琥乙红霉素琥乙红霉素（红霉素琥珀酸乙酯）：（红霉素琥珀酸乙酯）：（红霉素琥珀酸乙酯）：（
5、红霉素琥珀酸乙酯）：在体内释出酯和游离碱两部分。在体内释出酯和游离碱两部分。在体内释出酯和游离碱两部分。在体内释出酯和游离碱两部分。药动学药动学吸吸收收 红红红红霉霉霉霉素素素素碱碱碱碱在在在在小小小小肠肠肠肠上上上上段段段段吸吸吸吸收收收收不不不不完完完完全全全全，但但但但足足足足够够够够抑抑抑抑菌菌菌菌，易易易易被被被被胃胃胃胃酸酸酸酸破破破破坏坏坏坏，制制制制成成成成肠肠肠肠包包包包衣衣衣衣片片片片或或或或含含含含肠肠肠肠包包包包衣颗粒的胶囊。衣颗粒的胶囊。衣颗粒的胶囊。衣颗粒的胶囊。分布分布 分布广，易扩散进细胞内液，组织浓度高分布广，易扩散进细胞内液，组织浓度高分布广，易扩散进细胞内
6、液，组织浓度高分布广，易扩散进细胞内液，组织浓度高代谢代谢 肝肝肝肝排泄排泄 随胆汁分泌排泄，胆汁中浓度高。随胆汁分泌排泄，胆汁中浓度高。随胆汁分泌排泄，胆汁中浓度高。随胆汁分泌排泄，胆汁中浓度高。活性形式：活性形式：活性形式：活性形式：红霉素碱红霉素碱红霉素碱红霉素碱 抗菌作用抗菌作用1.对需氧的对需氧的G+球球菌和菌和G+杆杆菌强大抑菌；菌强大抑菌；2.对大多需氧的对大多需氧的G-杆菌无效杆菌无效 但对但对脑膜炎球菌脑膜炎球菌、淋球菌淋球菌、流感嗜血杆流感嗜血杆菌、多杀巴氏菌菌、多杀巴氏菌、梅毒螺旋体梅毒螺旋体、百日咳杆菌百日咳杆菌、空肠弯曲菌空肠弯曲菌、嗜肺军团菌嗜肺军团菌、肺炎支原体肺
7、炎支原体、沙沙眼衣原体眼衣原体有效。有效。3.对病毒、酵母菌及真菌无效。对病毒、酵母菌及真菌无效。属速效抑菌剂，窄谱抗生素属速效抑菌剂，窄谱抗生素临床应用临床应用1.白喉急慢性感染及带菌状态的治疗、百日咳带菌白喉急慢性感染及带菌状态的治疗、百日咳带菌白喉急慢性感染及带菌状态的治疗、百日咳带菌白喉急慢性感染及带菌状态的治疗、百日咳带菌者的预防、支原体肺炎、衣原体感染、嗜肺军团者的预防、支原体肺炎、衣原体感染、嗜肺军团者的预防、支原体肺炎、衣原体感染、嗜肺军团者的预防、支原体肺炎、衣原体感染、嗜肺军团菌病菌病菌病菌病的首选。的首选。的首选。的首选。2.青霉素过敏者青霉素过敏者青霉素过敏者青霉素过敏
8、者链球菌、破伤风感染链球菌、破伤风感染链球菌、破伤风感染链球菌、破伤风感染的替换药；的替换药；的替换药；的替换药；3.耐青霉素的耐青霉素的耐青霉素的耐青霉素的金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌引起的严重感染。引起的严重感染。引起的严重感染。引起的严重感染。4.拔牙或呼吸道手术后继发细菌性心内膜炎的预防拔牙或呼吸道手术后继发细菌性心内膜炎的预防拔牙或呼吸道手术后继发细菌性心内膜炎的预防拔牙或呼吸道手术后继发细菌性心内膜炎的预防，现已用克林霉素，用于青霉素过敏者。现已用克林霉素，用于青霉素过敏者。现已用克林霉素，用于青霉素过敏者。现已用克林霉素，用于青霉素过敏者。不良反应不良
9、反应严重不良反应少见严重不良反应少见1.胃肠道反应胃肠道反应 大剂量口服时大剂量口服时2.肝肝损损害害（如如无无味味红红霉霉素素）长长期期服服用用时时，转转氨酶升高，肝肿大、黄疸，停药后可恢复氨酶升高，肝肿大、黄疸，停药后可恢复3.少少数数患患者者：过过敏敏性性药药疹疹、耳耳鸣鸣、暂暂时时性性耳耳聋聋为红霉素的甲基衍生物；为红霉素的甲基衍生物；口服有首关消除，生物利用度口服有首关消除，生物利用度50-55%。代谢物。代谢物有活性。有活性。抗菌谱：抗菌谱：红霉素敏感的链球菌、葡萄球菌作用比红霉红霉素敏感的链球菌、葡萄球菌作用比红霉素强；与红霉素有交叉耐药性素强；与红霉素有交叉耐药性淋球菌、流感嗜
10、血杆菌中等活性；淋球菌、流感嗜血杆菌中等活性；肺炎衣原体、支原体、军团菌有活性肺炎衣原体、支原体、军团菌有活性鸟分枝杆菌和某些原虫活性高于红霉素鸟分枝杆菌和某些原虫活性高于红霉素每日给药每日给药2次次克拉霉素克拉霉素 clarithromycin阿齐霉素阿齐霉素 azithromycin1515元环元环元环元环药动学特点药动学特点药动学特点药动学特点 组织分布广，细胞内浓度高，每组织分布广，细胞内浓度高，每组织分布广，细胞内浓度高，每组织分布广，细胞内浓度高，每日给药日给药日给药日给药1 1次；次；次；次；抗菌谱抗菌谱抗菌谱抗菌谱 较红霉素广较红霉素广较红霉素广较红霉素广 对对对对GG-菌活性
11、升高菌活性升高菌活性升高菌活性升高 对流感嗜血杆菌、弯曲菌属活性更高；对流感嗜血杆菌、弯曲菌属活性更高；对流感嗜血杆菌、弯曲菌属活性更高；对流感嗜血杆菌、弯曲菌属活性更高；肺炎衣原体、支原体、军团菌有活性肺炎衣原体、支原体、军团菌有活性肺炎衣原体、支原体、军团菌有活性肺炎衣原体、支原体、军团菌有活性第二节第二节 林可霉素与克林霉素林可霉素与克林霉素 林可霉素（洁霉素）林可霉素（洁霉素）克林霉素（氯林可霉素，氯洁霉素）克林霉素（氯林可霉素，氯洁霉素）共同特点：共同特点：共同特点：共同特点：（1 1）口服吸收好，体内分布广泛，渗入骨组）口服吸收好，体内分布广泛，渗入骨组）口服吸收好，体内分布广泛，
12、渗入骨组）口服吸收好，体内分布广泛，渗入骨组织较强，但不易过血脑屏障。织较强，但不易过血脑屏障。织较强，但不易过血脑屏障。织较强，但不易过血脑屏障。（2 2）抗菌谱相同，与红霉素相似。后者抗菌抗菌谱相同，与红霉素相似。后者抗菌抗菌谱相同，与红霉素相似。后者抗菌抗菌谱相同，与红霉素相似。后者抗菌作用强，毒性小。作用强，毒性小。作用强，毒性小。作用强，毒性小。（3 3）不良反应为胃肠道反应，林可霉素可引）不良反应为胃肠道反应，林可霉素可引）不良反应为胃肠道反应，林可霉素可引）不良反应为胃肠道反应，林可霉素可引起伪膜性肠炎，用万古霉素或甲硝唑治起伪膜性肠炎，用万古霉素或甲硝唑治起伪膜性肠炎，用万古霉
13、素或甲硝唑治起伪膜性肠炎，用万古霉素或甲硝唑治疗。疗。疗。疗。机制和应用机制和应用作用机制作用机制作用机制作用机制：与细菌核蛋白体与细菌核蛋白体与细菌核蛋白体与细菌核蛋白体5050S S亚基结合，抑制亚基结合，抑制亚基结合，抑制亚基结合，抑制肽酰基转移酶肽酰基转移酶肽酰基转移酶肽酰基转移酶，从，从，从，从而抑制蛋白质合成。（与红霉素、氯霉素有交叉耐药）而抑制蛋白质合成。（与红霉素、氯霉素有交叉耐药）而抑制蛋白质合成。（与红霉素、氯霉素有交叉耐药）而抑制蛋白质合成。（与红霉素、氯霉素有交叉耐药）抗菌谱抗菌谱抗菌谱抗菌谱：与红霉素相似，对与红霉素相似，对与红霉素相似，对与红霉素相似，对厌氧菌厌氧菌
14、厌氧菌厌氧菌作用好作用好作用好作用好。对对对对GG-杆菌和肺炎支原体无效。杆菌和肺炎支原体无效。杆菌和肺炎支原体无效。杆菌和肺炎支原体无效。应用应用1.1.厌氧菌感染厌氧菌感染厌氧菌感染厌氧菌感染 腹腔、盆腔感染，并与氨基糖苷类合用消除腹腔、盆腔感染，并与氨基糖苷类合用消除腹腔、盆腔感染，并与氨基糖苷类合用消除腹腔、盆腔感染，并与氨基糖苷类合用消除需氧病原菌；需氧病原菌；需氧病原菌；需氧病原菌；2.2.敏感敏感敏感敏感GG+菌感染菌感染菌感染菌感染 呼吸道、关节、软组织、骨组织、胆道感呼吸道、关节、软组织、骨组织、胆道感呼吸道、关节、软组织、骨组织、胆道感呼吸道、关节、软组织、骨组织、胆道感染
15、及败血症、心内膜炎；染及败血症、心内膜炎；染及败血症、心内膜炎；染及败血症、心内膜炎；3.3.金葡菌骨髓炎金葡菌骨髓炎金葡菌骨髓炎金葡菌骨髓炎 首选克林霉素首选克林霉素首选克林霉素首选克林霉素第三节第三节 万古霉素等其他药物万古霉素等其他药物抗菌谱：抗菌谱：抗菌谱：抗菌谱：G G+球菌球菌球菌球菌:金葡菌、表葡菌金葡菌、表葡菌金葡菌、表葡菌金葡菌、表葡菌(包括甲氧西林耐药包括甲氧西林耐药包括甲氧西林耐药包括甲氧西林耐药 株株株株)、链球菌、多数肠球菌高度敏、链球菌、多数肠球菌高度敏、链球菌、多数肠球菌高度敏、链球菌、多数肠球菌高度敏 感，有强大杀菌效。感，有强大杀菌效。感，有强大杀菌效。感，有
16、强大杀菌效。G G-菌及分枝菌属均对万古霉素耐药。菌及分枝菌属均对万古霉素耐药。菌及分枝菌属均对万古霉素耐药。菌及分枝菌属均对万古霉素耐药。作用机制作用机制作用机制作用机制 阻碍细菌细胞壁合成。阻碍细菌细胞壁合成。阻碍细菌细胞壁合成。阻碍细菌细胞壁合成。不与不与不与不与PBPsPBPs结合，作用于细菌细胞壁合成的早结合，作用于细菌细胞壁合成的早结合，作用于细菌细胞壁合成的早结合，作用于细菌细胞壁合成的早 期阶段。与细菌期阶段。与细菌期阶段。与细菌期阶段。与细菌N-N-乙酰胞壁酸五肽的氨基乙酰胞壁酸五肽的氨基乙酰胞壁酸五肽的氨基乙酰胞壁酸五肽的氨基 酰酰酰酰-D-D丙氨酰丙氨酰丙氨酰丙氨酰-D-
17、D丙氨酸的尾部结合，阻碍细丙氨酸的尾部结合，阻碍细丙氨酸的尾部结合，阻碍细丙氨酸的尾部结合，阻碍细 菌细胞壁合成而呈杀菌作用。菌细胞壁合成而呈杀菌作用。菌细胞壁合成而呈杀菌作用。菌细胞壁合成而呈杀菌作用。万古霉素，去甲万古霉素万古霉素，去甲万古霉素万古霉素，去甲万古霉素万古霉素，去甲万古霉素临床应用临床应用临床应用临床应用 耳毒性、肾毒性耳毒性、肾毒性耳毒性、肾毒性耳毒性、肾毒性:血浆高浓度药物可导致可血浆高浓度药物可导致可血浆高浓度药物可导致可血浆高浓度药物可导致可逆性的耳聋、耳鸣、听力损害及肾损害。逆性的耳聋、耳鸣、听力损害及肾损害。逆性的耳聋、耳鸣、听力损害及肾损害。逆性的耳聋、耳鸣、听
18、力损害及肾损害。过敏性皮疹过敏性皮疹过敏性皮疹过敏性皮疹注射部位静脉炎注射部位静脉炎注射部位静脉炎注射部位静脉炎耐药性：耐药性：耐药性：耐药性：有耐药株出现。与其他抗生素尚无交叉有耐药株出现。与其他抗生素尚无交叉有耐药株出现。与其他抗生素尚无交叉有耐药株出现。与其他抗生素尚无交叉 耐药性。耐药性。耐药性。耐药性。不良反应不良反应不良反应不良反应 毒性较大毒性较大毒性较大毒性较大耐甲氧西林的葡萄球菌所致严重感染如肺炎、耐甲氧西林的葡萄球菌所致严重感染如肺炎、耐甲氧西林的葡萄球菌所致严重感染如肺炎、耐甲氧西林的葡萄球菌所致严重感染如肺炎、脓胸、心内膜炎、骨髓炎和软组织脓肿。脓胸、心内膜炎、骨髓炎和软组织脓肿。脓胸、心内膜炎、骨髓炎和软组织脓肿。脓胸、心内膜炎、骨髓炎和软组织脓肿。已知对其敏感的耐青霉素肺炎球菌感染及其他已知对其敏感的耐青霉素肺炎球菌感染及其他已知对其敏感的耐青霉素肺炎球菌感染及其他已知对其敏感的耐青霉素肺炎球菌感染及其他抗生素尤其是克林霉素引起的假膜性肠炎。抗生素尤其是克林霉素引起的假膜性肠炎。抗生素尤其是克林霉素引起的假膜性肠炎。抗生素尤其是克林霉素引起的假膜性肠炎。