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1、第第 四四 十十 章章大环内酯类、林可霉素类大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素及多肽类抗生素吴宜艳吴宜艳一、大环内酯类一、大环内酯类 macrolides14元环 红霉素、红霉素、克拉霉素、罗红霉素克拉霉素、罗红霉素15元环 阿齐霉素阿齐霉素16元环 乙酰螺旋霉素、麦迪霉素乙酰螺旋霉素、麦迪霉素 红霉素红霉素(erythromycin)麦迪霉素麦迪霉素(medecamycin)吉他霉素吉他霉素(kitasamycin)交沙霉素交沙霉素(josamycin)乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)阿奇霉素阿奇霉素(azithromycin)罗红霉素罗红霉素(roxithro
2、mycin)克拉霉素克拉霉素(clarithromycin)大环内酯的共性大环内酯的共性l(一一)抗菌作用抗菌作用 1.G（+）：）：金葡菌、肺炎球菌、白喉杆菌等金葡菌、肺炎球菌、白喉杆菌等 2.部分部分G（-）：脑膜炎球菌、流感杆菌、百：脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌日咳杆菌 3.厌氧球菌：厌氧球菌：4.非典型病原体非典型病原体：军团菌、弯曲菌、支原体、军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫衣原体、弓形虫.5.阿米巴原虫阿米巴原虫 立克次体立克次体 滴虫滴虫（二）抗菌作用机制（二）抗菌作用机制l不可逆不可逆地与细菌核糖体地与细菌核糖体50S50S亚基结合，亚基结合，14元阻断肽酰基阻断肽酰
3、基t-RNAt-RNA移位移位,16元抑制肽肽酰基转移反应，或促使肽酰基酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNAt-RNA从核从核糖体上解离，阻碍蛋白质合成糖体上解离，阻碍蛋白质合成 结合位点与结合位点与林可霉素、克林霉素和氯霉素林可霉素、克林霉素和氯霉素相同或相近相同或相近 （三）（三）耐药机制耐药机制l产生灭活酶：产生灭活酶：酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶l靶位改变：靶位改变：甲基化甲基化l摄入减少外排增加摄入减少外排增加（四）药代动力学（四）药代动力学l碱性抗生素碱性抗生素l吸收：吸收：红霉素不耐酸红霉素不耐酸po易破坏，克拉、阿奇稳定易易破坏，克拉、阿奇稳定易 吸收吸收l
4、分布：广，进入全身各组织、体液，分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素红霉素可进入可进入前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积，可透过胎盘，不前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积，可透过胎盘，不易透过血脑屏障易透过血脑屏障l肝脏代谢，红霉素影响肝脏代谢，红霉素影响P450抑制药物氧化抑制药物氧化l阿奇胆汁排泄阿奇胆汁排泄常用药物常用药物红霉素红霉素 erythromycinl1 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染和青耐青霉素的轻、中度金葡菌感染和青霉素过敏替代品霉素过敏替代品 l2 首选治疗首选治疗军团菌病、弯曲杆菌所致败军团菌病、弯曲杆菌所致败血症、肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体血症、肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体所致
5、婴儿肺炎及结肠炎、白喉带菌者的所致婴儿肺炎及结肠炎、白喉带菌者的首选药首选药 不良反应不良反应 1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛2.2.肝损害肝损害：胆汁郁积、转氨酶升高等胆汁郁积、转氨酶升高等3.3.过敏性药疹等过敏性药疹等 乳糖酸红霉素：乳糖酸红霉素：5%5%葡萄糖稀释葡萄糖稀释 依托红霉素依托红霉素 无味红霉素，耐酸无味红霉素，耐酸 肝肝损害强：损害强：琥乙红霉素琥乙红霉素 无味，耐酸无味，耐酸.交沙霉素交沙霉素 克拉霉素（甲红霉素）克拉霉素（甲红霉素）l抗抗G（+）、嗜肺军团菌、肺炎衣原体的作用）、嗜肺军团菌、肺炎衣原体的作用在大环内酯中最强在大环内酯中最强
6、l耐酸，耐酸，po 不受进食影响不受进食影响,分布广分布广l首过消除大首过消除大阿奇霉素阿奇霉素 唯一唯一15元环元环n nG(-)G(-)红霉素红霉素红霉素红霉素4 4倍倍倍倍n npopo吸收快，分布广，吸收快，分布广，吸收快，分布广，吸收快，分布广，t t1/2 1/2=3548h=3548h 最长最长最长最长n n对某些细菌快速杀菌对某些细菌快速杀菌对某些细菌快速杀菌对某些细菌快速杀菌l 对流感菌、卡他莫拉菌、淋球菌作用增强对流感菌、卡他莫拉菌、淋球菌作用增强l 对支原体、衣原体等作用明显增强对支原体、衣原体等作用明显增强l 耐酸、生物利用度高、血药浓高、耐酸、生物利用度高、血药浓高、
7、t t1/21/2延长延长 新一代大环内酯类特点新一代大环内酯类特点二、林可霉素类抗生素二、林可霉素类抗生素l林可霉素林可霉素(洁霉素洁霉素)、克林霉素、克林霉素l抗菌作用抗菌作用1.G1.G（+）球菌球菌 需氧需氧2.2.对各类厌氧菌有强大的抗菌作用对各类厌氧菌有强大的抗菌作用l抗菌作用机制抗菌作用机制l与红霉素相似，与与红霉素相似，与50s50s亚基结合亚基结合,抑制肽酰抑制肽酰机转移酶机转移酶,阻止肽链延伸阻止肽链延伸l耐药机制耐药机制 两药有交叉耐药两药有交叉耐药 与红霉素有与红霉素有部分耐药部分耐药 机制相同可拮抗机制相同可拮抗l体内过程体内过程l1 1 吸收：林可霉素吸收：林可霉素
8、popo吸收差，吸收差，克林霉素克林霉素popo完全吸收完全吸收，l2 2 分布：广，在分布：广，在骨组织骨组织中浓度尤高中浓度尤高 为血为血1/31/21/31/2l3 3 肝脏代谢肝脏代谢 克林在肠道抑菌作用可持续克林在肠道抑菌作用可持续5d5dl4 4 可通过胎盘可通过胎盘 但不易入脑但不易入脑 l临床应用临床应用 1 1.首选药：金葡菌所致急、慢性首选药：金葡菌所致急、慢性骨髓炎和关节感染骨髓炎和关节感染 2.2.厌氧菌，口腔、腹腔和妇科感染厌氧菌，口腔、腹腔和妇科感染 3.3.需氧需氧G G（+）呼吸道、骨、软组织、胆道感染、败血症、）呼吸道、骨、软组织、胆道感染、败血症、心内膜炎等
9、心内膜炎等 毒性大毒性大 不首选不首选l不良反应不良反应1.1.胃肠道反应胃肠道反应2.2.严重的伪膜性肠炎严重的伪膜性肠炎 难辨梭状芽孢杆菌大量难辨梭状芽孢杆菌大量繁殖，产生外毒素，需用繁殖，产生外毒素，需用万古霉素和甲硝唑万古霉素和甲硝唑治疗治疗3.3.过敏反应过敏反应4.4.黄疸、肝损害黄疸、肝损害三、多肽类抗生素三、多肽类抗生素l万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁（壁霉素）万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁（壁霉素）l抗菌作用抗菌作用1.窄谱窄谱 G（+）菌）菌，尤其是，尤其是MRSA和和MRSE有强大有强大的抗菌作用的抗菌作用 多数多数G（-）耐药）耐药2.厌氧菌：厌氧菌：难辨梭状芽孢杆
10、菌难辨梭状芽孢杆菌l抗菌作用机制抗菌作用机制 与细菌细胞壁合成前体肽聚糖结合，阻细胞壁的与细菌细胞壁合成前体肽聚糖结合，阻细胞壁的合成合成 繁殖期快速杀菌繁殖期快速杀菌l体内过程体内过程1.吸收：吸收：po不吸收，肌注引起疼痛、坏死；宜不吸收，肌注引起疼痛、坏死；宜iv替替考拉宁考拉宁t1/247h2.分布：广，可透过胎盘分布：广，可透过胎盘3.肾脏排泄肾脏排泄l临床应用临床应用1.严重严重G（+）菌）菌感染感染:MRSA、MRSE和肠球菌感和肠球菌感染染2.对对 内酰胺类过敏者的严重感染内酰胺类过敏者的严重感染3.伪膜性肠炎和消化道感染伪膜性肠炎和消化道感染 pol不良反应不良反应1.1.耳
11、毒性耳毒性 大剂量、肾功能不良者有耳鸣、大剂量、肾功能不良者有耳鸣、耳聋、听力损害，停药可恢复正常耳聋、听力损害，停药可恢复正常2.2.肾毒性肾毒性 肾小管损伤肾小管损伤(氨基糖苷类氨基糖苷类)3.3.过敏反应过敏反应 斑块丘疹、斑块丘疹、iviv万古霉素引起万古霉素引起“红人综合征红人综合征”四、多粘菌素类四、多粘菌素类多粘菌素多粘菌素B B、E E、M M抗菌作用抗菌作用 某些某些G G（-）杆菌）杆菌：铜绿假单孢菌、大肠杆菌、：铜绿假单孢菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、嗜血杆菌等克雷伯杆菌、嗜血杆菌等l抗菌作用机制抗菌作用机制1.1.药物带阳电游离氨基与药物带阳电游离氨基与G G（-）膜磷脂中
12、带负膜磷脂中带负电荷的磷酸根结合，膜面积扩大，通透性增电荷的磷酸根结合，膜面积扩大，通透性增加，胞内物质外漏加，胞内物质外漏2.2.影响核质和核糖体功能影响核质和核糖体功能 l窄谱、窄谱、静止期和繁殖期的慢效杀菌药静止期和繁殖期的慢效杀菌药l不易产生耐药性不易产生耐药性l临床应用临床应用1.1.铜绿假单孢菌感染铜绿假单孢菌感染 败血症、泌尿道感染败血症、泌尿道感染2.G2.G（-）：）：其他抗菌药耐药或疗效不佳的其他抗菌药耐药或疗效不佳的感染感染3.3.局部应用局部应用 五官、皮肤、粘膜感染及烧伤五官、皮肤、粘膜感染及烧伤创面铜绿假单孢菌感染创面铜绿假单孢菌感染4.PO4.PO：肠道术前消毒及
13、大肠杆菌性肠炎和：肠道术前消毒及大肠杆菌性肠炎和菌痢菌痢l不良反应不良反应 毒性大毒性大1.1.肾毒性肾毒性：蛋白尿、血尿蛋白尿、血尿2 2.神经毒性神经毒性：眩晕、乏力、共济失调、：眩晕、乏力、共济失调、神经肌肉阻滞（人工呼吸抢救）神经肌肉阻滞（人工呼吸抢救）3.3.过敏反应过敏反应 杆菌肽抗菌作用抗菌作用1.G（+）：金葡球菌、链球菌属金葡球菌、链球菌属2.G（-）球菌球菌抗菌作用机制抗菌作用机制1.抑制细胞壁合成中的脱磷酸化过程抑制细胞壁合成中的脱磷酸化过程2.损伤细胞膜损伤细胞膜l用于耐青霉素金葡菌所致的感染，败血症、肺炎用于耐青霉素金葡菌所致的感染，败血症、肺炎l肾毒性严重肾毒性严重l局部用于局部用于G（+）引起的皮肤感染引起的皮肤感染总结1掌握大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素的抗菌机制、抗菌谱及临床应用。2掌握新大环内酯类抗生素的作用特点。思考题1为何红霉素不宜与林可霉素合用？2新大环内酯类抗生素的抗菌作用有何特点？谢 谢