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1、第第3 3章章 药物效应动力学（药效学）药物效应动力学（药效学）Pharmacodynamics研究药物生理生化作用及其机理药物的基本作用药物剂量与效应关系药物与受体药物作用机制第1页/共51页第1节 药物的基本作用药物的基本作用药物作用与药理效应（Drug action and Pharmacological effect)治疗效果(Therapeutic effect)不良反应（Adverse reaction）第2页/共51页一、药物作用与药理效应药物作用（Drug action）药理效应(Pharmacological effect)基本表现：兴奋与抑制选择性（Selectivity）
2、治疗效果不良反应第3页/共51页药物作用的方式局部作用与吸收作用药物未吸收入血流之前在用药部位出现的作用称为局部作用（local actionlocal action）；当药物吸收入血流后分布到有关部位发挥的作用称为吸收作用（absorptive actionabsorptive action）或全身作用（general actiongeneral action）、系统作用（systemic systemic actionaction）。第4页/共51页药物作用的临床效果（二重性）药物作用的临床效果（二重性）治疗效果：对因治疗（Etiological treatmentEtiological
3、treatment）对症治疗（Symptomatic treatmentSymptomatic treatment）补充治疗 (替代治疗，Replacement Replacement therapy)therapy)不良反应：与防治目的无关甚至有害的的作用F第5页/共51页不良反应不良反应 Adverse reactionAdverse reaction1.副反应副反应(Side reaction)：指药物在治疗量时，引起的与防治疾病目的无关甚至有害、但对组织器官无损害作用。与选择性有关，能预知，无法避免。2.毒性反应毒性反应(Toxic reaction)：指药物过量或久用产生严重的功能紊
4、乱、组织损伤的作用，机体在某些特殊状态及联合用药时也容易发生。分为急性毒性与慢性毒性、三致。第6页/共51页3.后遗效应(Residual effect)：停药后血药浓度已降至阈浓度以下仍残存的生物效应。4.停药反应停药反应(Withdrawal reaction)：长期应用某种药物，突然停药时发生，原疾病复发或加剧。5.变态反应变态反应(Allergic reaction)：过敏反应，是指个别特异质机体接触某些药物时所引起的病理性异常免疫反应。这种反应与特异质有关，与药理作用和剂量无关。难预知。不良反应 Adverse reaction第7页/共51页6.特异质反应特异质反应(Idiosyn
5、cracy)：个体对药物极为敏感，一般不可预测。7.继发反应继发反应(治疗矛盾，Secondary reaction)：如二重感染。F第8页/共51页依赖性（dependencedependence）生理依赖性（physical dependencephysical dependence）成瘾性：是指长期用药停药后有戒断症状戒断综合征精神依赖性（psychologic dependencepsychologic dependence）习惯性：是指长期用药停药后有继续用药的欲望。致畸作用（teratogenesisteratogenesis）：沙利度胺事件致癌作用（carcinogenesisc
6、arcinogenesis）与致突变作用（mutagenesismutagenesis）第9页/共51页药物作用的双重性防治作用（治病）不良反应（致病）预防作用 如接种乙肝疫苗治疗作用 如抗菌，降压副作用、毒性反应、变态反应、后遗效应、继发反应、特异质反应、依赖性等小 结第10页/共51页第第2 2节节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系药理效应与剂量在一定范围内成比例，这就是剂量-效应关系（dose-response dose-response relationshiprelationship）。一、量效曲线 剂量效应曲线 浓度效应曲线二、基本概念第11页/共51页作用强度最小有效量最大治
7、疗量最小中毒量致死量常用量无效量剂量安全范围 治疗量中毒量极量最小致死量第12页/共51页第13页/共51页第14页/共51页F第15页/共51页二、基本概念 1.量反应量反应 graded response 质质 反反 应应 all-or-none response,quantal response.ED50与EC50、TD50与TC50、3.LD50 (median lethal dose)第16页/共51页基本概念4.治治疗疗指指数数（therapeutic therapeutic index,index,TITI）与安全范围安全范围（margin of safetymargin of
8、safety）TILD50ED50 或 TC50EC50安安全全范范围围：ED95 ED95-LD5 LD5 或或 TD5 TD5 之之间间的的距距离离5.可靠安全系数可靠安全系数（Certain safety factorCertain safety factor）CSFCSFLD1LD1ED99ED99，CSFCSF应大于应大于第17页/共51页F2第18页/共51页6.治疗量、常用量 极量：药药典典对对剧剧、毒毒药药物物规规定定的的临临床床用用药药的的最最大大剂剂量量，具具有有法法律律约束力。约束力。7.效能 maximum efficacy 药物作用所能达到的最大效应；药物作用所能达到
9、的最大效应；8.强度(效价、等效剂量)potency 药物达到一定效应时所需要的剂量。药物达到一定效应时所需要的剂量。F第19页/共51页哪个药的效能最大？哪个药效价最高？F第20页/共51页第三节 药物作用机制药物作用机制1.1.理化反应理化反应：抗酸药、脱水药抗酸药、脱水药2.2.参与或干扰细胞代谢参与或干扰细胞代谢：铁剂、胰岛素、抗代谢药铁剂、胰岛素、抗代谢药3.3.影响生理物质转运影响生理物质转运：利尿药利尿药4.4.对酶的影响对酶的影响：ChEIChEI、OmeprazoleOmeprazole5.5.作用于细胞的离子通道作用于细胞的离子通道：钙拮抗剂钙拮抗剂第21页/共51页药物作
10、用机药物作用机制制6.6.影响核酸代谢影响核酸代谢：喹诺酮类、利福平喹诺酮类、利福平7.7.影响免疫机制影响免疫机制：IFNIFN、皮质激素、皮质激素8.8.非特异性作用非特异性作用：消毒防腐药消毒防腐药9.9.作用于受体作用于受体：多数药物多数药物第22页/共51页第四节 药物与受体药物与受体一、受体研究的由来一、受体研究的由来二、受体的概念和特性二、受体的概念和特性三、受体与药物的相互作用三、受体与药物的相互作用四、作用于受体的药物分类四、作用于受体的药物分类五、受体类型五、受体类型六、第二信使六、第二信使七、受体的调节七、受体的调节结束第23页/共51页受体研究的由来受体研究的由来Ehr
11、lich:Ehrlich:发现抗寄生虫药的特异性结合发现抗寄生虫药的特异性结合;Langley:Langley:发现箭毒阻断尼古丁的作用，提出发现箭毒阻断尼古丁的作用，提出 receptive substance receptive substance 概念概念(1878)(1878)19081908年，年，EhrlichEhrlich提出提出receptorreceptor概念概念19331933年，年，ClarkClark实验推测受体的存在实验推测受体的存在19481948年，年，AhlquistAhlquist提出肾上腺素受体分类提出肾上腺素受体分类19711971年，年，N N2 2受
12、体被分离重组受体被分离重组近二十年，各种受体被分离、纯化、克隆近二十年，各种受体被分离、纯化、克隆第24页/共51页受体的概念和特性受体的概念和特性受体受体（Receptor）细胞或生物体上的功能蛋白组分，细胞或生物体上的功能蛋白组分，能识别并结合相应的配体（第一信使）能识别并结合相应的配体（第一信使），通过中介信号转导放大系统，从而，通过中介信号转导放大系统，从而启动一系列的生理生化过程。启动一系列的生理生化过程。第25页/共51页1.能与配体（Ligand）特异性结合；2受体的量及与药物的亲和力决定药物剂量(浓度)与药理效应的定量关系；3受体类型决定药物作用的选择性；4受体与药物结合可通过
13、离子键、氢键、疏水键、范德华引力和共价键等。受体的概念和特性受体的概念和特性F第26页/共51页受体与药物的相互作用受体与药物的相互作用D+R DR EKD=DRDR RT=R+DREEmax=RTDKD+DDR=当 D=KD时,DR=1/2 RT,E=50%Emax当 D=0时，E=0；当 D KD时，E=Emax第27页/共51页受体与药物的相互作用受体与药物的相互作用1.1.亲和力亲和力(affinity)(affinity)，用PD2及PA2表示PD2=Log KD PD2值越大，亲和力强。PA2用于表示拮抗剂亲和力，意义相同。2.2.内内在在活活性性(intrinsic(intrin
14、sic activityactivity，效效 应应 力力)，用 表 示 (01)F第28页/共51页作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类药物类型 亲和力 内在活性激动药激动药 +=1=1(部分激动药部分激动药)+)+0101拮抗药拮抗药 +=0=0(部分拮抗药部分拮抗药)+)+0101F第29页/共51页激动药 Agonist完全激动药 full agonist 如 pilocarpine,adrenaline,morphine部分激动药 partial agonist 如 pentazocine第30页/共51页full agonist:x、y、z第31页/共51页full agoni
15、st:a;partial agonist:b、c第32页/共51页拮抗药拮抗药 Antagonist竞争性拮抗药竞争性拮抗药(competitive antagonist)(competitive antagonist)如如 atropine,naloxone,propranololatropine,naloxone,propranolol非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist)(noncompetitive antagonist)如如phenoxybenzaminephenoxybenzamine部分拮抗药部分拮抗药(partial antagoni
16、st)如pindolol第33页/共51页F第34页/共51页配体与受体相互作用的学说配体与受体相互作用的学说占领学说(Occupation theory)：储备受体(Spare receptor)假说作为补充，但仍不能解释激动药与拮抗药的差别；二态模型学说(Two model theory)：能解释激动药与拮抗药的差别，但不能解释量效关系；速率学说(Rate theory)：认为药物的作用主要与单位时间内药物的结合速率常数（k1）及解力速率常数（k2）有关第35页/共51页第36页/共51页受体的类型1 1门控离子通道型受体门控离子通道型受体2 2G-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体3 3具有酪
17、氨酸激酶活性的受具有酪氨酸激酶活性的受体体4 4细胞内受体细胞内受体F第37页/共51页门控离子通道型受体(Ligand-gated channels)：单一肽链反复4次穿越细胞膜形成一个亚基,由45个亚基组成离子通道。如：N乙酰胆碱受体、氨基酸受体等。第38页/共51页Nicotinic Receper第39页/共51页G-蛋白偶联受体(G-Protein coupled receptor)需要G-蛋白介导其细胞作用。由单一肽链形成7个-螺旋来回穿越细胞膜，N端在外(与药物结合)，C端在胞内(与G-蛋白结合)。如：神经递质受体、多肽激素受体等。第40页/共51页 具有酪氨酸激酶活性的受体(L
18、igand-regulated transmembrane including protein tyrosine kinase)：由细胞外、胞膜内及细胞内三部分组成。使酪氨酸磷酸化、激活胞内蛋白激酶，促进DNA、RNA和蛋白质的合成。如：胰岛素及一些细胞因子受体第41页/共51页细胞内受体(Intracellular receptors for lipid-soluble agents)：在胞浆内，与相应甾体结合后分出一个磷酸化蛋白，暴露与DNA结合区域。如甾体激素、甲状腺素受体第42页/共51页第二信使 作用：增强、分化、整合、传递信息。第二信使的作用：增强、分化、整合、传递信息第二信使的作
19、用：增强、分化、整合、传递信息第43页/共51页第二信使1.1.环磷腺苷环磷腺苷(cAMP)(cAMP)2.2.环磷鸟苷环磷鸟苷(cGMP)(cGMP)3.3.肌醇磷脂肌醇磷脂(Phosphatidylinositol)(Phosphatidylinositol)4.4.钙离子钙离子(Calcium ion)(Calcium ion)F第44页/共51页第45页/共51页G-蛋白与第二信使间的关系F第46页/共51页受体的调节受体的调节脱敏（脱敏（DesensitizationDesensitization）向下调节向下调节(Down regulation)(Down regulation)增
20、敏（增敏（HypersensitizationHypersensitization）向上调节向上调节(Up regulation)(Up regulation)1.2.第47页/共51页脱敏：脱敏：长期使用激动剂，受体敏感性和反应性下降的现象。特异性脱敏；非特异性脱敏；向下调节向下调节：只涉及受体密度降低。：只涉及受体密度降低。增敏：增敏：长期使用拮抗剂或激动剂水平低于正常，受体敏感性和反应性增强的现象。向上调节向上调节：只涉及受体密度增大。：只涉及受体密度增大。F第48页/共51页需要熟悉和掌握的内需要熟悉和掌握的内容容一.基本概念：1.药物的基本作用基本作用:兴奋与抑制 2.药物的选择性选择性及其与副作用之间的关系 3.治疗效果治疗效果和各种不良反应不良反应 4.ED50 LD50 TI 安全范围 CSF 极量 5.受体受体 储备受体储备受体 激动剂激动剂与拮抗剂拮抗剂 6.pD2与pA2的意义 7.第二信使第二信使与G-蛋白蛋白第二章第49页/共51页二.问题：1.受体有哪几种类型？2.用什么参数可以比较药物作用的大小？3.TI值能完全反映药物的安全性吗?4.哪些不良反应能够通过主观努力使其避免或减轻？5.竞争性与非竞争性拮抗剂的区别？6.受体的调节有何临床意义？需要熟悉和掌握的内需要熟悉和掌握的内容容第二章第50页/共51页感谢您的观看！第51页/共51页