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1、第二章第二章 药效学药效学(pharmacodynamiacs,PD)内容概述：内容概述：1.药物的基本作用2.药物作用的基本原理一、药物的基本作用一、药物的基本作用1.药物作用与药物效应药物作用与药物效应l药物作用药物作用:药物与机体组织间的原发作用。l药物效应药物效应:药物的原发作用引起机体器官功能的改变。血管收缩血压升高药物作用药物作用药物效应药物效应NA-R2.药物作用分类药物作用分类l按用药目的 l对因治疗 (化疗杀菌)l对症治疗 (降温药)l按作用部位l局部作用 (硫酸镁)l吸收作用 (地高辛)l按作用先后顺序l原发作用直接作用l继发作用间接作用l按作用机制l调节 (去甲肾上腺素、
2、阿托品)l抗病原体及抗肿瘤(抗菌药)l补充不足“急则治其标，缓则治其本急则治其标，缓则治其本急则治其标，缓则治其本急则治其标，缓则治其本”3.药物作用的选择性药物作用的选择性l含义含义：药物对不同组织器官在作用性质和作用强度上的差异l原因：原因：药物因素、生理因素、药物与机体的作用l意义：意义：是药物分类的基础和临床选择用药的依据药物选择性药物选择性应用针对性应用针对性不良反应不良反应应用范围应用范围高高较强较强较少较少较窄较窄低低较弱较弱较多较多较广较广4.药物作用的效果药物作用的效果两重性两重性药物作用副作用毒性反应变态反应后遗效应继发反应调节抗病原体及抗肿瘤补充(替代)治疗作用(符合用药
3、目的达到防治效果)不良反应(对机体不利、不符用药目的)副作用副作用（side reaction）定义：定义：治疗剂量下发生的与治疗目的无关的效应。治疗剂量下发生的与治疗目的无关的效应。特点：特点：（1）常用剂量下发生。常用剂量下发生。（2）一般不太严重。一般不太严重。（3）难以避免。难以避免。（4）可以预知。可以预知。举例：举例：阿托品阿托品 M受体受体阻阻断断口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛l定义：定义：剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应l分类：分类：（1）急性毒性反应急性毒性反应 （2）慢性毒性反应慢性毒性
4、反应 （3）特殊毒性反应特殊毒性反应l特点：特点：（1）剂量过大时发生）剂量过大时发生 （2）一般比较严重一般比较严重 （3）可以避免可以避免 （4）可以预知可以预知毒性反应毒性反应（toxic reaction）举例举例1：氯仿：氯仿(CHCL3)的肝毒性的肝毒性氯仿氯仿(CHCL3)应用历史及其肝毒性应用历史及其肝毒性注：注：*证实证实CHCL3具有毒性后仍继续延用了半个世纪具有毒性后仍继续延用了半个世纪l二硝基酚 加速动物新陈代谢 减肥l1935年前后，在欧美、巴西等地广泛应用l使用后发现白内障者大大增加。1935年春至1937年前后报告177例，其中死亡9例，并报告有1有失明危险。l当
5、1937年被禁用。举例举例2：减肥药二硝基酚引起白内障：减肥药二硝基酚引起白内障定义定义:机体对某些药物产生的病理性免疫反应。分类分类:变态反应变态反应（allergic reaction）(1).过敏反应：青霉素、链霉素过敏性休克(2).溶细胞反应：奎宁等引起红细胞自溶(3).免疫复合物反应：类风湿(4).迟发型变态反应：磺胺、氯霉素引起接触性皮炎特点：特点：致敏物：致敏物：药物 代谢产物 杂质 (1).免疫反应，半抗原(2).与剂量无关，不可预知(3).与药物原有效应无关(4).药理性拮抗药无效变态反应变态反应（allergic reaction）定义：定义：由于药物治疗效果引起的不良反应
6、举例：举例：“二重感染”继发性效应继发性效应（secondary reaction）l定义定义:停药后，血药浓度已降到阈水平以下时残留的药理效应。l举例举例1 1：长期使用糖皮质激素停药后的肾上腺皮质功能低下l举例举例2 2：巴比妥类“宿醉”后遗效应后遗效应（residual effect）特异质反应：特别敏感或特殊反应，遗传异常药物依赖性：生理（成瘾性）精神（习惯性）耐受性：机体对药物不敏感。耐药性：病原体或肿瘤细胞对药物不敏感。其他其他 药物即毒物，利弊并存，药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用必须权衡，正确应用5.药物作用的构药物作用的构-效关系效关系化学结构与效应立体结构与效应(左
7、旋)药效的发挥往往与给药剂量存在一定的相关性。6.药物作用的量药物作用的量-效关系效关系有效作用有效作用最最小小有有效效量量（阈阈剂剂量量）致致死死量量 最最大大有有效效量量（极极量量）最最小小致致死死量量最最小小中中毒毒量量无无效效量量常用量常用量（治疗量）（治疗量）剂量剂量效应效应致死作用致死作用中毒中毒作用作用（1）量反应含义含义：药理效应强弱为连续增减的量变。可以用具体数值表示。半数有效量半数有效量（EDED5050）药物的药物的强度（效价）强度（效价）和和效能效能l强度强度 表示药物达到一定效应时所需要的剂量。药物间比较时，是指在等效时的量效关系曲线横坐标上各药的剂量。l效能 是表示
8、药物的最大效应，纵坐标上最大治疗量时的效应。强度：环戊噻嗪强度：环戊噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪呋塞米呋塞米效能：呋塞米效能：呋塞米最大最大（1）质反应含义含义：药理效应为阴性/阳性、全/无的质变。半数有效量半数有效量（EDED5050）/半数中毒量（半数中毒量（TDTD5050）/半数致死量（半数致死量（LDLD5050）药物安全性指标药物安全性指标l治疗指数（TI）:TI=LD50/ED50l安全指数（SI）:SI=LD5/ED95l安全界限=（LD1-ED99）/ED99效应效应死亡死亡二、药物作用的机制二、药物作用的机制l理化性质(抗酸药、脱水药、解毒药)l参与或干扰机体的代谢过程(铁剂、胰岛
9、素)l作用于细胞膜离子通道(钙拮抗剂、局麻药、抗心律失常药)l干扰微生物核酸代谢(利福平、氟喹诺酮类)l影响免疫抑制(皮质激素类)l非特异性作用(消毒防腐药)l受体机制(绝大多数药物)受体机制受体机制l1878 年，Langley 发现箭毒阻断尼古丁的作用，提出“受体物质”的概念。l1908年，Ehrlich正式提出受体概念。l1933年，Clark实验推测受体的存在。l1948年，Ahlquist提出肾上腺素受体分类。l1971年，N胆碱受体被分离重组。l近二十年，各种受体被分离、纯化、克隆。1、受体的起源与发展、受体的起源与发展2、受体的含义、受体的含义细胞或生物体上的功能蛋白组分，能识别
10、并结合相应的配体（第一信使），通过中介信号转导放大系统，从而启动一系列的生理生化过程。3、受体的特征、受体的特征相对的特异性高亲和力饱和性可逆性竞争性4、受体的分布、受体的分布l细胞膜l细胞浆l细胞核5、药物与受体的作用、药物与受体的作用（1）结合的方式）结合的方式（2）药物与受体结合产生效应的条件）药物与受体结合产生效应的条件u亲和力：与受体结合的能力亲和力：与受体结合的能力 作用强度作用强度u内在活性：激活受体的能力内在活性：激活受体的能力 效能效能 （备用受体学说）（备用受体学说）（3）按与受体结合的反应对药物进行分类）按与受体结合的反应对药物进行分类药物药物亲和亲和力力内在内在活性活性
11、表现表现激动药较强较强受体兴奋拮抗药较强无竞争性拮抗药：激动药Emax不变,量效曲线右移非竞争性拮抗药：激动药Emax下降,量效曲线下移部分激动药较强较弱无激动药：受体弱兴奋有激动药：阻断，似竞争性 Emax下降,量效曲线右移下移（4）第一信使与第二信使）第一信使与第二信使第一信使：第一信使：多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外信使物质。它们与细胞膜表面的特异受体结合，激活受体引起生物学效应。第二信使：第二信使：第一信使作用于靶细胞后在细胞浆内产生的信使分子。比如：G-蛋白、环鸟苷酸（cGMP）、肌醇磷脂、Ca2+。6、受体的分类、受体的分类l门控离子通道受体lG-蛋白耦联受体l酪氨酸激酶受
12、体l调节基因表达的受体（核受体）4-5个亚单位个亚单位（肽链）组成，（肽链）组成，反复反复4次穿过次穿过细胞膜细胞膜受体活化受体活化 离子通道开放离子通道开放 膜去极化膜去极化或超极化或超极化=肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜=氨基酸组成不同导致配体特异性=细胞内部分有GP结合区配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合 构型改变构型改变酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化 残基磷酸化残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速产生生物学效应产生生物学效应Intracellular Mechanism:SteroidEffect7、受体调节、受体调
13、节l受体与配体（比如药物）相互作用的过程中，受体数目和亲和力的变化。l向上调节（增敏）：长期使用拮抗药导致组织细胞对激动药的敏感性和反应性增加。l向下调节（脱敏）：长期使用激动药导致组织细胞对该药物的敏感性下降。l同种调节：配体作用于特异性受体，使其自身的受体发生变化。l异种调节：配体作用于特异性受体，对另一种配体的受体产生调节。8、受体学说、受体学说l占领学说l备用受体学说l速率学说l二态学说或称变构学说（1）占领学说）占领学说l认为药理效应大小与药物占领受体的数量正相关l药物与受体作用是可逆的l药物浓度与效应服从质量作用关系（2）备用学说）备用学说l药物发挥药效与占据受体的数目无明显关系。
14、l药物发挥作用与必须具备两个条件：药物对受体的亲和力和药物受体复合物的内在活性。l药物占领受体引起生物学效应有一定阈值。（3）速率学说）速率学说l药物发挥药效与占据受体的数目无明显关系。l药物发挥作用与单位时间内药物与受体的结合速率常数和解离速率常数有关（4）变构学说）变构学说l受体本身有两种状态：静息态和活化态l药物分子可以诱导受体构象的改变，进而引发效应。药物+受体（活化态）药物-活化态受体复合物 效应药物+受体（静息态）药物-静息态受体复合物 无效应需要熟悉和掌握的内容需要熟悉和掌握的内容药物的基本作用、不良反应（概念），药物药物的基本作用、不良反应（概念），药物作用量效关系的基本理论和术语。作用量效关系的基本理论和术语。药物作用的受体机制（受体定义、分类、作药物作用的受体机制（受体定义、分类、作用机制、激动药、拮抗药）用机制、激动药、拮抗药）1.受体有哪几种类型？2.用什么参数可以比较药物作用的大小？3.TI值能完全反映药物的安全性吗？4.哪些不良反应能够通过主观努力使其避免或减轻？5.竞争性与非竞争性拮抗剂的区别？6.受体的调节有何临床意义？思考题：思考题：