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1、联合用药(Drug combination):定义：同时/相隔一定时间使用两种/以上药物意义：提高疗效；减少不良反应；延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生，延长疗程Examples第1页/共48页Example 1 L-dopa and DD inhibitorsDD(peripheral)Action;UptakeCOMTMAODD(CNS)L-dopadopaminedopamineDD(peripheral)第2页/共48页Example2Nitrates+-blockersEffectsNitrates-blockersNitrates+-blockersArteryBPHeartrat
2、eContractilityoftheheartEjectiontimePerfusiontimeduringdiastoleLVDPVolumeoftheheart/NochangeNochangeNochange/Nochange/第3页/共48页PABA+pteridine+glutamicacidsynthetasereducaseFH4FH2SMZTMPExample 3 SMZ +TMP第4页/共48页药物相互作用：Definition:themodificationoftheeffectsofadrugbypriororconcomitantadministrationofano
3、therdrug.Ortheactionofadrugthatmayaffecttheactivity,metabolism,ortoxicityofanotherdrug.Precipitant drug,object drug and interacting pair广义上指联合用药时所发生的疗效变化。结果只有两种可能：作用加强/减弱狭义上是指不良药物相互作用。本章着重于狭义的药物相互作用第5页/共48页药物相互作用的结果与方式结果：从临床角度考虑作用加强可表现为疗效提高或毒性加大作用减弱表现为毒性减轻或疗效降低联合用药应达到提高疗效或减轻毒性的目的，力求避免毒性加大或疗效降低方式：体外药
4、物相互作用药代动力学方面药物相互作用药效学方面药物相互作用第6页/共48页第1 1节 体外药物相互作用体外药物相互作用：用药前药物间发生化学/物理性相互作用，使药性发生变化。即配伍禁忌，又称物理化学性相互作用 形成沉淀：酸、碱性药合用，如盐酸氯丙嗪(酸性)同异戊巴比妥钠(碱性)注射液混合析出结晶：如20%磺胺嘧啶钠注射液与10%葡萄糖注射液混合后，可析出磺胺嘧啶结晶；氢可制成注射剂时需加特殊增溶剂，这些药加到任一静脉输液中，可因增溶剂浓度被稀释而析出氢可结晶第7页/共48页失效：氨基酸液中不得加入任何药物(对酸不稳定的药易降解；能与青霉素形成变态反应性结合体；结合药物形成复合体)葡萄糖液中不能
5、加入下列药物：氨茶碱，氢化可的松，卡那霉素，新生霉素，可溶的磺胺类，华法林有的药只在滴注不超过规定时间时方可加入：如氨苄西林4h，甲氨西林8h生理盐水中不能加入两性霉素B任氏液中不能加入促皮质激素、两性霉素B、间羟胺、去甲肾上腺素及四环素类第8页/共48页第2 2节 药代动力学方面药物相互作用定义：指一种药使另一种并用的药发生药动学改变，使后一种药物的血浓发生变化一、影响吸收(胃肠道)：(一)pH的影响：脂溶性是决定药物吸收的重要因素酸性药在酸性环境、碱性药在碱性环境较易吸收；反之则否。如水杨酸类在酸性环境吸收较好，若同服碳酸氢钠，其吸收将减少第9页/共48页(二)离子的作用金属离子影响四环素
6、类的吸收：含二价或三价金属离子(钙、镁、铁、铋、铝)的化合物能与四环素类抗生素形成难溶络合物考来烯胺影响其他药物的吸收：考来烯胺是一种阴离子交换树脂，对酸性分子亲和力强，很易和阿司匹林、保泰松、洋地黄毒苷、地高辛、华法林、甲状腺素等结合成难溶复合物，妨碍其吸收第10页/共48页(三)胃肠运动的影响胃肠蠕动加快，药物起效快，但排出也快，可能吸收不全胃肠蠕动减慢，起效慢，但在小肠停留久，吸收可能较完全甲氧氯普胺(灭吐灵)对乙酰氨基酚的吸收泻药 药物的吸收抗胆碱药丙胺太林(普鲁苯辛)对乙酰氨基酚的吸收第11页/共48页(四)肠吸收功能的影响一些药物如新霉素、对氨基水杨酸和环磷酰胺等能损害肠粘膜的吸收
7、功能，引起吸收不良新霉素/环磷酰胺与地高辛合用，后者的吸收减少，血浓降低对氨基水杨酸可使利福平血浓降低一半第12页/共48页二、影响药物的分布(一)竞争蛋白结合部位结合型药物有以下特性：无药理活性不能通过血脑屏障不被肝代谢灭活不被肾排泄同用两种/多种药物时，可能在蛋白结合部位发生竞争，使某一药物被置换出来，加大其游离型比例剂量不变，毒性加大第13页/共48页阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、水合氯醛及长效磺胺类等都有蛋白置换作用如：阿司匹林加大甲氨蝶呤的毒性保泰松和水合氯醛可延长华法林抗凝作用长效磺胺类加强甲磺丁脲的降糖作用低蛋白血症者在用常量药物时，其游离型增多，可能发生不良反应。如：血浆蛋白低于
8、2.5g者泼尼松的ADR发生率高出正常者一倍第14页/共48页The events following displacement20%20%10%第15页/共48页An example of a displacement interactionWarfarin(5mg/d)Chloral hydrate(500mg/d)第16页/共48页表1药物在血浆蛋白结合部位的置换作用被置换药置换药结果甲磺丁脲水杨酸盐、保泰松、磺胺类低血糖华法林水杨酸盐、氯贝丁酯、水合氯醛出血甲氨蝶呤水杨酸盐、磺胺类粒细胞缺乏症硫喷妥钠磺胺类麻醉时间延长胆红素磺胺类新生儿核黄疸第17页/共48页(二)改变组织分布量去甲肾
9、上腺素 肝血流，使利多卡因的血浓 异丙肾 肝血流，使利多卡因血浓 三、影响生物转化过程大部分药物主要被微粒体酶代谢，使脂溶性药物转化为水溶性代谢物，再经肾排出其他组织如血浆或肾中的酶对药物也有转化作用，但为次要途径肝药酶活性高低直接影响许多药物的代谢第18页/共48页Cytochrome P450 isoenzymesCYP450 systemcomprises40-50isoenzymes,eachderivedfromtheexpressionofanindividualgene.Classification:Subfamilies:CYP1,CYP2,CYP3,CYP4Subfamily
10、 members:CYP1A2;CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6;CYP3A3,CYP3A4第19页/共48页(一)酶诱导：一些药物能增加肝药酶合成双香豆素与苯巴比妥同用，抗凝作用减弱患儿久服苯巴比妥、苯妥英钠抗癫痫，易致佝偻病泼尼松已控制了的哮喘，加服苯巴比妥后，哮喘发作次数增加环孢素和泼尼松抑制了的移植排斥反应，如合用利福平则导致排异反应出现利福平可使口服避孕药失效卡马西平加重异烟肼的肝毒性第20页/共48页An example of interaction involving enzyme induction.Before taking phenytoinAfter takin
11、g phenytoin for 8-12wThe AUC was reduced to about a half.第21页/共48页The common inducersAntibiotic rifampicinAntiepileptic agents:barbiturates,phenytoin and carbamazepine(autoinduction)Cigarette smoking,chronic alcohol use and herbal preparation St Johns wort.第22页/共48页(二)酶抑制：某些药物可减弱肝药酶的活性氯丙嗪可 甲磺丁脲的降糖作用
12、及双香豆素的抗凝作用雷尼替丁可 华法林的抗凝作用单胺氧化酶抑制剂：食物中的酪胺被肠壁和肝的MAO灭活。在服MAOI期间食用富含酪胺的食物(奶酪、红酒等)，大量酪胺被吸收，致去甲肾上腺素大量释放-高血压危象普鲁卡因与琥珀胆碱竞争代谢酶加重呼抑第23页/共48页An example of an interaction due to inhibition of the microsomal oxidation.warfarincimetidinewarfarinProthrombin time第24页/共48页An example of an interaction involving the in
13、hibition of a specific drug-metabolizing enzyme.After allopurinolBefore allopurinolAllopurinol,an inhibitor of xanthine oxidaseThe AUC was increased sixfold.第25页/共48页表2影响肝药酶活性的药物有酶诱导作用的药物有酶抑制作用的药物苯巴比妥、水合氯醛、格鲁米特（导眠能）、甲丙氨酯（眠而通）氯霉素、异烟肼、红霉素、甲硝唑、咪康唑苯妥英、扑米酮、卡马西平西米替丁、PPI、双硫仓、保泰松、胺碘酮、丙戊酯、哌醋甲酯（利他林）、磺吡酮保泰松、保泰
14、松、尼可刹米、乙氯维诺、灰黄霉素、利福平、螺内酯三环类抗抑郁药、吩噻嗪类第26页/共48页四、影响药物的排泄(二)肾小管分泌：是主动转运，需特殊载体肾小管分泌药物的载体至少有两类：酸性和碱性载体。当两种酸性/碱性药物同用时，可出现竞争抑制，使其中一药作用/毒性增加丙磺舒竞争性地阻碍青霉素的分泌，加强和延长青霉素的疗效呋塞米和依他尼酸妨碍尿酸排泄，诱发痛风阿司匹林妨碍甲氨蝶呤的排泄，加大其毒性双香豆素与保泰松都能抑制氯磺丙脲的排泄，加强后者的降糖作用第27页/共48页(三)肾小管重吸收肾小管重吸收以被动重吸收为主脂溶性是决定药物被动重吸收的主要因素大多数药物为有机弱电解质，在肾小管滤液中的解离和
15、非解离型比例取决于药物的酸碱性以及肾小管滤液的pH值。当滤液为酸性时，酸性药物大部分不解离而呈脂溶性，易被重吸收；碱性药物则相反碳酸氢钠碱化尿液可促进水杨酸类的排泄第28页/共48页第3 3节 药效学方面药物相互作用定义：指一种药增强/减弱另一种药的效应，而对血浓无明显影响药效学方面相互作用的方式：通过对靶位的影响，作用于同一生理系统或生化代谢途径改变药物输送机制改变电解质平衡等相互作用结果：药物效应的协同、拮抗作用应特别注意避免药物效应协同引起的严重不良相互作用第29页/共48页一、药物效应协同作用效应相同/相似的药物，合用时可发生协同，联合用药效果等于/大于单用效果之和如治疗帕金森病的抗胆
16、碱药与具有抗胆碱作用的其它药(如氯丙嗪、抗组胺药、三环类抗抑郁药、丁酰苯类)合用时，可致胆碱能神经功能过度低下，表现为中毒性精神病，回肠无力症，高温环境易中暑等有的相互作用只是毒性的相加，如耳毒性、肾毒性、骨髓抑制等第30页/共48页表3 药物效应协同作用A药B药相互作用结果抗胆碱药抗胆碱药(抗帕金森病药、丁酰苯类、吩噻嗪类、三环类抗抑郁症药等)抗胆碱作用增强（湿热环境易中暑、麻痹性肠梗阻、中毒性精神病）降血压药引起低血压的药(抗心绞痛药、扩血管药、吩噻嗪类)增加降压作用、直立性低血压中枢神经抑制药中枢神经抑制药(乙醇、镇吐、抗组胺、镇静催眠和抗惊厥药)损害精神运动技能，降低灵敏性，困倦、木僵
17、、呼吸抑制、昏迷和死亡甲氨蝶呤复方新诺明骨髓巨幼红细胞症肾毒性药物肾毒性药物（庆大霉素、妥布霉素、头孢噻吩）增加神经毒性神经肌肉阻断药有神经肌肉阻断作用的药物(氨基糖苷类)增加神经肌肉阻滞、延长窒息时间补钾剂留钾利尿药(氨苯蝶啶)高血钾症第31页/共48页二、药物效应的拮抗作用两种/以上药物作用相反，或发生竞争、生理性拮抗，联合用药效果小于单用效果之和通过直接竞争特殊受体产生拮抗：如阿托品拮抗乙酰胆碱结合M胆碱受体；酚妥拉明拮抗肾上腺素对受体的作用在密切相关部位，或通过生理、生化控制链发生作用：速效抑菌药四环素、氯霉素、红霉素等会破坏青霉素的杀菌条件第32页/共48页表4药物效应拮抗作用受影响
18、药物影响药物相互作用结果抗凝药维生素K抗凝作用下降甘珀酸（生胃酮）螺内酯妨碍溃疡愈合降血糖药糖皮质激素类影响降糖作用催眠药咖啡因阻碍睡眠左旋多巴抗精神病药(有锥体外系副作用的)抗震颤麻痹作用下降第33页/共48页三、严重的不良药物相互作用(一)高血压危象单胺氧化酶抑制剂，如帕吉林(优降宁)、呋喃唑酮等与拟肾上腺素药(麻黄碱、哌醋甲酯、间羟胺)、去甲肾上腺素合成前体物(酪胺、左旋多巴)、三环类抗抑郁药、胍乙啶及其同类抗高血压药合用，会引起去甲肾上腺素的大量堆积，出现高血压危象第34页/共48页(二)严重低血压反应氯丙嗪不宜与氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸合用，这些利尿药均有降压作用，可明显增加氯丙嗪
19、的降压反应，引起严重低血压普萘洛尔不宜与氯丙嗪或哌唑嗪合用。普萘洛尔阻断肾上腺素受体，氯丙嗪等阻断肾上腺素受体。两药合用降压效果明显加强第35页/共48页(三)心律失常1.强心苷：不宜合用排钾利尿药或糖皮质激素：低钾静滴葡萄糖溶液与两性霉素亦可降低血钾不宜合用钙盐、利血平(均致心动过缓)2.奎尼丁：不宜合用氯丙嗪：氯丙嗪对心脏具奎尼丁样作用，两药合用可致室速奎尼丁不宜合用氢氯噻嗪等碱化尿液的利尿药：尿液碱化可促进奎尼丁重吸收3.维拉帕米不宜合用受体阻断药：易致心动过缓、低血压、房室阻滞、心衰、心脏停搏第36页/共48页(四)出血香豆素类可与不少药物如考来烯胺、氨基糖苷类、阿司匹林、西米替丁等产
20、生相互作用，从而引起出血肝素与阿司匹林、双嘧达莫(潘生丁)合用应十分谨慎，合用后抗凝作用大大增强，有出血危险。与利尿酸合用更易引起胃肠道出血第37页/共48页(五)呼吸麻痹氨基糖苷类不宜与全麻药(乙醚、硫喷妥等)、普鲁卡因、琥珀胆碱或硫酸镁合用：可协同致呼吸麻痹利多卡因可加强琥珀胆碱的肌松作用，合用可引起呼吸麻痹环磷酰胺能抑制假胆碱酯酶的活性，使琥珀胆碱不易灭活，从而加强其肌松作用。两药合用可导致呼吸麻痹第38页/共48页(六)低血糖反应甲磺丁脲不宜合用长效磺胺类、水杨酸类、保泰松、呋塞米等：置换氯霉素、保泰松能明显抑制甲磺丁脲的代谢，引起低血糖反应降糖药不宜与普萘洛尔合用：加重低血糖反应，并
21、掩盖降糖药引起的急性低血糖先兆症象，危险性更大胍乙啶也能加强降糖药的作用，合用时应减少降糖药的用量第39页/共48页(七)严重骨髓抑制甲氨蝶呤不宜与水杨酸类、磺胺类、呋塞米合用：增强甲氨蝶呤对骨髓的抑制别嘌醇不宜与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用：抑制黄嘌呤氧化酶，使后两药代谢减慢，对骨髓抑制加强。如需合用，必须减少硫唑嘌呤、巯嘌呤的剂量别嘌醇能加强环磷酰胺对骨髓的抑制，机制不明第40页/共48页(八)听力反应依他尼酸、呋塞米不宜与氨基糖苷类抗生素合用，两者在听神经损害方面有相加作用，合用后耳聋发生率明显增加，尤其在尿毒症病人更易发生氨基糖苷类不宜与抗组胺药(尤其是苯海拉明、茶苯海明)合用，抗组胺药可掩盖
22、这类抗生素的听神经毒性症状，不易及时发觉第41页/共48页总结对治疗窗很窄的药(抗凝、抗惊厥、降糖、细胞毒、洋地黄苷、免疫抑制药等)应提高警觉记住常见的酶诱导剂和酶抑制剂注意老年患者的肝、肾功能减退仔细考虑所用药物的基本药理学，不要疏忽诸如中枢抑制药具有相加作用等显而易见的问题有些相互作用可用同类药替代得到解决，如苯妥英可使多西环素血浓降到治疗水平之下，但其它四环素类不受影响；西米替丁抑制华法林代谢，但苯丙香豆醇代谢途径不同，不受影响。勿把在一种药上观察到的相互作用无根据地外推到同类药上“能用一种药就不用两种”应成为医师的处方原则第42页/共48页Case study A general pr
23、actitioner would like to prescribe rifampicin(600mg b.d.for 2 days)for the prophylaxis of meningococcal meningitis for a young woman.She is taking the combined oral contraceptive pill.第43页/共48页Questions 1.How can rifampicin interfere with the efficacy of the oral contraceptive pill?2.What advice sho
24、uld be given to the woman?第44页/共48页Answers 1.Rifampicin is a potent inducer of the cytochrome isoenzymes CYP2C and CYP3A which are involved in the metabolism of oral contraceptives.Concomitant administration of rifampicin and oral contraceptives can lead to contraceptive failure.第45页/共48页2.Women tak
25、ing the oral contraceptive pill who require rifampicin,even in a short course,must be counselled about the need for additional methods of contraception.Since the effects of rifampicin on the drug-metabolizing enzymes can last for several weeks after the drug is stopped,additional contraceptive precautions should be continued for at least 4 weeks after the course of rifampicin is completed.第46页/共48页思考题什么叫联合用药？临床采用联合用药的目的是什么？请以实例加以说明试述药物相互作用表现在哪些方面？试述临床常见的严重不良药物相互作用有哪几类？并举例说明哪些药物合用会产生这些严重后果第47页/共48页感谢您的观看！第48页/共48页