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1、非甾体类抗炎药的现状非甾体类抗炎药的现状第1页/共49页关关节节炎炎是是100多多种种关关节节疾疾病病的的统统称称，它它引引起起关关节节疼疼痛痛、肿肿胀胀和和关关节节及及其其连连接接组组织织的的活活性性受受限限，甚甚至至丧丧失失关关节节功功能能。它它包包括括骨骨关关节节炎炎（Osteoarthritis，OA）、类类风风湿湿性性关关节节炎炎（Rheumatoid arthritis，RA）、强强直直性脊柱炎等，其治愈率很小，性脊柱炎等，其治愈率很小，致残率相对较高致残率相对较高，而且发病相当普遍。，而且发病相当普遍。以美国为例，估计有以美国为例，估计有4000万人患有致残率很高的各类关节炎；每
2、年新发病例估计为万人患有致残率很高的各类关节炎；每年新发病例估计为1020万。万。在在我我国国，骨骨关关节节炎炎发发病病率率亦亦很很高高，约约占占人人口口的的10%，50岁岁以以上上的的人人口口中中发发病病率率更更是是高高达达6070%。65岁岁的的老年人中，老年人中，70%有有OA症状，在这些症状，在这些OA患者中，患者中，46%严重丧失关节功能以及劳动力。严重丧失关节功能以及劳动力。第2页/共49页非甾体类抗炎药物非甾体类抗炎药物(NSAIDs)改变病情的抗风湿药改变病情的抗风湿药(DMARDs)皮质激素皮质激素(SAIDs)关节内皮质甾体注射关节内皮质甾体注射自我管理：休息、运动自我管理
3、：休息、运动骨科或外科治疗骨科或外科治疗风湿性疾病治疗的原则第3页/共49页骨骨关关节节炎炎和和类类风风湿湿性性关关节节炎炎治治疗疗的的常用药物常用药物非甾体抗炎药非甾体抗炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)：是是一一类类具具有有抗抗炎炎与与镇镇痛痛作作用用的的药药物物，可可以以改改善善风风湿湿性性疾疾病病症症状状并并可可以以有有效效缓缓解解疼疼痛痛。NSAIDs通通过过抑抑制制环环氧氧化化酶酶(Cyclo-oxygenase，COX)的的活活性性阻阻断断花花生生四四烯烯酸酸转转化化为为前前列腺素、前列环素和血栓素列腺素、前列环素和血栓
4、素A2（TXA2）而发挥药理作用。）而发挥药理作用。COX-1诱诱导导产产生生的的前前列列腺腺素素主主要要起起生生理理和和保保护护功功能能，如如维维持持胃胃肠肠道道黏黏膜膜的的完完整整性性、调调节节肾血流量和血小板功能；肾血流量和血小板功能；COX-2主主要要在在巨巨噬噬细细胞胞、纤纤维维母母细细胞胞、软软骨骨、内内皮皮及及表表皮皮细细胞胞中中表表达达，在在基基础础状状态态下下水水平平极极低低，一一旦旦受受细细胞胞因因子子或或内内皮皮素素刺刺激激，其其表表达达量量会会数数十十倍倍增增长长，产产生生前前列列腺腺素素参参与与炎炎症反应。症反应。第4页/共49页COX-1(结构酶结构酶?)内环境稳定
5、内环境稳定保护胃肠粘膜保护胃肠粘膜(PGE2，I2)调节血小板聚集调节血小板聚集(PGI2，TXA2)肾血流量肾血流量(PGI、E)调节外周血管阻力调节外周血管阻力(PGI2)COX-2(调节酶调节酶?)病病理理性性：炎炎症症、疼疼痛痛、发发热、异常调节增殖热、异常调节增殖组织修复组织修复生生理理性性：生生殖殖、肾肾功功能能、胃保护、心血管、其他胃保护、心血管、其他发育：肾发育：肾抗炎抗炎第5页/共49页PhospholipidArachidonic acid NSAIDsSCOX-2 inhibitorsLeukotrienesCorticosteroidsCOX-2COX-1Prostag
6、landins，TXA2ProstaglandinsPLA2LOX第6页/共49页改变病情的抗风湿药改变病情的抗风湿药(DMARDs)：可可以以延延缓缓关关节节破破坏坏和和减减少少功功能能损损失失。DMARDs起起效效通通常常较较慢慢（13月月），而而且且作作用用机制不同。不良反应相对常见，但是不良反应的发生率可能与机制不同。不良反应相对常见，但是不良反应的发生率可能与NSAIDs相似。相似。药药物物有有氯氯喹喹和和羟羟氯氯喹喹、柳柳氮氮磺磺胺胺吡吡啶啶、金金复复合合物物、D-青青霉霉胺胺、甲甲氨氨碟碟呤呤、来来氟氟米米特特等。等。第7页/共49页肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素(Corticos
7、teroids)：在在某某些些情情况况下下仍仍然然用用于于治治疗疗炎炎性性关关节节炎炎如如RA。有有研研究究显显示示强强的的松松(7.5mg/d)能能有有效效地减慢地减慢RA关节破坏的速度。关节破坏的速度。有较多不良反应。有较多不良反应。第8页/共49页生物制剂生物制剂作作用用于于主主要要组组织织相相容容性性复复合合物物/T细细胞胞受受体体的的分分子子，针针对对参参与与炎炎性性反反应应细细胞胞的的分分子子，及及影影响响细细胞胞因因子子的的分分子子（如如白白细细胞胞介介素素1（IL-1）受受体体拮拮抗抗剂剂、肿肿瘤瘤坏坏死死因因子子（TNF）、TNF受体融合蛋白、受体融合蛋白、干扰素、干扰素、I
8、L-6、IL-10、IL-4）。）。可用于治疗严重的多种可用于治疗严重的多种DMARDs无效无效RA。不不良良反反应应包包括括感感染染（尤尤其其是是结结核核，真真菌菌和和细细菌菌脓脓毒毒症症）、狼疮样综合症以及脱髓鞘病变。狼疮样综合症以及脱髓鞘病变。如如TNF生物反应调节制剂生物反应调节制剂etanercept和和infliximab。第9页/共49页NSAID发展史桃金娘科植物：古埃及用干叶子煎药涂于背部和腹部，缓解子宫疼痛 白杨木树皮/柳树皮：希腊人用其阳树皮提取物治疗眼疾；咀嚼柳树皮提取物缓解分娩疼痛和退热 1763，英格兰Edward Stone发现柳树皮中起镇痛作用的苦味物质水杨苷1
9、830,德国设法从柳树皮中提取了水杨苷1860,德国Kolbe和Lautemann合成了苦味水杨酸1875,德国拜耳Hoffman合成美味乙酰水杨酸1893,扑热息痛首次用于药物1897,Hoffman和Dressler从柳树皮中分离出活性成分合成乙酰水杨酸1899,阿司匹林(A(乙酰)spirin(柳树所属树种)1933,Goldblatt开始试图揭示作用机理1949,保泰松1950,FDA批准扑热息痛1963,消炎痛1960s,Harry Collier认为，阿司匹林及其它相关药物“抑制了某些细胞机制”1969,Piper和John Vane：前列腺素的产生和阿司匹林作用机制之间的相关性1
10、967,布洛芬1971,John Vane：NSAID通过抑制环氧化酶而抑制前列腺素1974,萘普生1976,双氯芬酸钠1988Cox-11992,Cox-21999,赛来昔布 第10页/共49页NSAIDs根据化学结构不同的分类根据化学结构不同的分类（1）各种羧酸类：阿司匹林、双氯尼酸、甲氯尼酸、甲氯灭酸钠）各种羧酸类：阿司匹林、双氯尼酸、甲氯尼酸、甲氯灭酸钠(扑热息痛扑热息痛)（2）丙酸类：布洛芬、酮洛芬、芬必得）丙酸类：布洛芬、酮洛芬、芬必得（3）苯乙酸类：双氯芬酸）苯乙酸类：双氯芬酸(扶他林、戴芬、英太青、奥湿克、迪克乐克扶他林、戴芬、英太青、奥湿克、迪克乐克)（4）奈乙酸类：奈普生）
11、奈乙酸类：奈普生（5）吲哚乙酸类：吲哚美辛）吲哚乙酸类：吲哚美辛(消炎痛消炎痛)、舒林酸、舒林酸(奇诺力奇诺力)、阿西美辛、阿西美辛(优妥优妥)（6）吡咯酸类：托美汀）吡咯酸类：托美汀（7）吡唑酮类：保泰松）吡唑酮类：保泰松（8）苯丙噻嗪类：炎痛昔康）苯丙噻嗪类：炎痛昔康（9）苯基烷酮类：奈丁美酮）苯基烷酮类：奈丁美酮(瑞力芬瑞力芬)（10）烯醇酸类：美洛昔康）烯醇酸类：美洛昔康(莫比可莫比可)（11）磺酰苯胺类：尼美舒利）磺酰苯胺类：尼美舒利(美舒宁美舒宁)（12）昔布类：罗非昔布）昔布类：罗非昔布(万络万络)、塞来昔布、塞来昔布(西乐葆西乐葆)第11页/共49页根据对根据对COX抑制作用将
12、抑制作用将NSAIDs分类分类(1)非特异性非特异性COX抑制剂抑制剂(NSCOXI)大大部部分分传传统统的的NSAIDs属属于于这这一一类类。它它们们对对COX-1和和COX-2均均有有明明显显的的抑抑制制作作用用，既既有有较较强强的的抗抗炎炎镇镇痛痛作作用用，也也有有较较明明显显的的胃胃肠肠道副作用。道副作用。(2)特异性特异性COX-1抑制剂抑制剂(SCOX-1I)小小剂剂量量的的阿阿司司匹匹林林主主要要是是针针对对COX-1的的，而而不不是是针针对对COX-2的的，因因此此临临床床上上主主要要是是将将其其用用于于抑抑制制血血小小板板聚聚集集、防防治治心心脑脑血血管管缺缺血血性性病变的。
13、病变的。(3)相对选择性相对选择性COX-2抑制剂抑制剂(PCOX-2I)主主要要是是美美洛洛昔昔康康、尼尼美美舒舒利利、萘萘丁丁美美酮酮和和依依托托度度酸酸。这这类类药药物物在在常常规规剂剂量量时时，主主要要是是抑抑制制COX-2，对对COX-1的的作作用用甚甚弱弱，胃胃肠肠道道的的不不良良反反应应较较少少；但但当当大大剂剂量量时时，也也会会抑抑制制COX-1，并并产产生生较较明明显的胃肠道不良反应。显的胃肠道不良反应。(4)特异性特异性COX-2抑制剂抑制剂(SCOX-2I)目目前前主主要要是是指指塞塞来来昔昔布布和和罗罗非非昔昔布布。这这类类药药物物在在使使用用较较大大治治疗疗剂剂量量时
14、时，也也主主要要是是抑抑制制COX-2，而而几几乎乎不不抑抑制制COX-1，因因此此胃胃肠肠道的不良反应较少。道的不良反应较少。第12页/共49页各各种种NSAIDs对对COX-1和和COX-2的的抑抑制制程度程度NSAID类型类型对对COX-2的选择性的选择性COX-2选择性抑制剂选择性抑制剂罗非昔布罗非昔布80美洛昔康美洛昔康11塞来昔布塞来昔布9非选择性非选择性NSAIDs双氯芬酸双氯芬酸4布洛芬布洛芬0.4萘普生萘普生0.3吲哚美辛吲哚美辛0.2人全血测定COX-2与COX-1 80%抑制浓度比值第13页/共49页非甾体抗炎药的适应证非甾体抗炎药的适应证各种炎性关节炎各种炎性关节炎软组
15、织风湿病软组织风湿病运动性软组织损伤运动性软组织损伤癌性疼痛癌性疼痛牙痛牙痛痛经痛经术后疼痛术后疼痛发热发热其他其他预防心脑血栓预防心脑血栓降低肠癌发生降低肠癌发生第14页/共49页NSAIDs的不良反应的不良反应胃肠反应：对胃肠道黏膜的直接损伤胃肠反应：对胃肠道黏膜的直接损伤肝、肾毒性肝、肾毒性心血管：心肌梗塞心血管：心肌梗塞血液：血栓形成、血细胞减少血液：血栓形成、血细胞减少过敏反应过敏反应神经系病变神经系病变其他其他第15页/共49页RA 患者溃疡检出率患者溃疡检出率(12ws,%)药品名称药品名称给药方案给药方案溃疡检出率溃疡检出率塞来昔布塞来昔布100mg 2/日日6.0200mg
16、2/日日4.0萘普生萘普生500mg 2/日日26.0安慰剂安慰剂4.0第16页/共49页OA 患者溃疡检出率患者溃疡检出率(5mm,12ws,%)药品名称药品名称给药方案给药方案溃疡检出率溃疡检出率罗非昔布罗非昔布25mg 1/日日1.850mg 2/日日5.5布洛芬布洛芬26.0安慰剂安慰剂8.2第17页/共49页关节炎患者溃疡检出率关节炎患者溃疡检出率(%)药品名称药品名称例数例数溃疡检出率溃疡检出率美洛昔康美洛昔康(莫比可莫比可)46350.10萘丁美酮萘丁美酮(瑞力芬瑞力芬)449353030溃疡率溃疡率%201nap,pla高血压高血压易见易见罕见罕见易见易见水肿水肿易见易见罕见罕
17、见易见易见严重事件严重事件可见可见罕见罕见可见可见*兼有另两类优点，少有另2类缺点。第29页/共49页 保护生理 少抑生理 未及病理 也抑病理疗效未增 疗效较好 SCOX-2I 单向 双向 PCOX-2I总SE未减 SE较少 抑制病理 多抑病理 损伤生理 少抑生理 NSAID 疗效较好，SE较多生理病理COX-1COX-2病理生理第30页/共49页非甾体抗炎药的研究进展非甾体抗炎药的研究进展 第31页/共49页1对环氧化酶对环氧化酶(COX)的新认识的新认识 过去认为过去认为COX-1是一种结构酶，与维持某些器官如胃和肾的生理功能有关。是一种结构酶，与维持某些器官如胃和肾的生理功能有关。COX
18、-2是是一一种种诱诱导导酶酶，在在受受到到炎炎症症因因子子的的刺刺激激时时，酶酶活活性性显显著著升升高高，促促使使体体内内大大量量合合成成致炎物质致炎物质PGs，加剧炎症反应，并导致局部或全身疼痛，加剧炎症反应，并导致局部或全身疼痛肿胀肿胀发热以及运动障碍。发热以及运动障碍。目前认为目前认为COX-1不仅是结构酶，也是诱导酶，它参与炎症并有加重炎症的作用。不仅是结构酶，也是诱导酶，它参与炎症并有加重炎症的作用。COX-2则则不不仅仅是是诱诱导导酶酶，同同样样也也是是结结构构酶酶，如如肾肾脏脏、胃胃肠肠和和脑脑在在生生理理状状态态下下均均有有COX-2的存在。的存在。所所以以在在使使用用NSAI
19、Ds药药物物时时，会会导导致致胃胃肠肠道道的的不不良良反反应应，有有的的会会增增加加心心血血管管意意外外、肾肾功功能受损和下肢水肿等危险。能受损和下肢水肿等危险。COX-1和和COX-2在人体内的功能是互相重叠的。在人体内的功能是互相重叠的。第32页/共49页(1)COX与炎症与炎症在类风湿关节炎患者的滑膜组织可测出在类风湿关节炎患者的滑膜组织可测出COX-1和和COX-2。敲出敲出COX-2基因的鼠经炎症刺激同样可出现炎症反应。基因的鼠经炎症刺激同样可出现炎症反应。敲敲出出COX-2基基因因的的鼠鼠发发现现对对COX-2有有选选择择性性抑抑制制作作用用的的药药物物在在达达到到抑抑制制COX-
20、1的的剂剂量量时时，才才显显著著的的减减少少炎炎症症，而而与与COX-2抑制无相关性抑制无相关性(allace等，等，1998年年)。炎炎症症组组织织中中绝绝大大多多数数的的前前列列腺腺素素是是由由COX-1衍衍化化的的(Gretzer等等，1998年年)这些资料说明这些资料说明:COX-1参与炎症并有加重炎症的作用参与炎症并有加重炎症的作用。第33页/共49页(2)COX与胃肠与胃肠鼠鼠急急性性胃胃黏黏膜膜损损伤伤有有高高水水平平COX-2 mRNA表表达达，而而使使用用选选择择性性COX-2抑制剂将导致延迟溃疡愈合。抑制剂将导致延迟溃疡愈合。在在结结肠肠炎炎患患者者身身上上发发现现，结结肠
21、肠上上皮皮细细胞胞的的COX-2上上调调，并并在在活活动动期期患患者者明明显显高高于于非非活活动动期期患患者者，而而在在COX-1的的表表达达在在二二者者无无区区别。别。在在结结肠肠炎炎大大鼠鼠模模型型中中应应用用标标准准的的NSAIDs和和特特异异性性COX-2抑抑制制剂剂，都都可可增增加加黏黏膜膜损损伤伤并并增增加加与与穿穿孔孔相相关关的的死死亡亡率率(Reuter等等，1996年年)。在在重重度度溃溃疡疡鼠鼠模模型型中中COX-2有有助助于于黏黏膜膜防防御御(Nakatsagi等等，1996年年)。在在胃胃的的所所谓谓“适适应应性性环环化化防防御御”应应答答中中,COX-2起起关关键键作
22、作用用(Gretzer，1998年年)。以以上上资资料料证证明明，COX-2也也是是在在正正常常胃胃肠肠组组织织表表达达的的结结构构酶酶，对对维维护黏膜完整性发挥重要作用护黏膜完整性发挥重要作用。第34页/共49页(3)COX与肾与肾人和动物的肾生来就有人和动物的肾生来就有COX-1和和COX-2表达。表达。在新生鼠的肾单位和膀胱有高水平在新生鼠的肾单位和膀胱有高水平COX-2，并参与肾的发育。，并参与肾的发育。敲敲除除COX-1基基因因的的新新生生鼠鼠无无肾肾异异常常,而而敲敲除除COX-2基基因因的的新新生生鼠鼠和和成成年年鼠鼠肾肾明明显显发发育育不不良良、功功能能性性肾肾单单位位减减少少
23、及及有有严严重重肾肾病病变。变。当血管容积发生变化或用低盐食饲养小鼠，可见肾当血管容积发生变化或用低盐食饲养小鼠，可见肾COX-2增加。增加。给给犬犬静静脉脉注注射射特特异异性性COX-2抑抑制制剂剂可可引引起起明明显显的的剂剂量量相相关关的的尿尿量和尿钠排泄减少，肾血流及肾小球滤过率下降。量和尿钠排泄减少，肾血流及肾小球滤过率下降。第35页/共49页(4)COX与心血管与心血管在在梗梗死死心心肌肌的的内内皮皮细细胞胞、肌肌细细胞胞和和扩扩张张性性心心肌肌病病纤纤维维化化的的心心肌肌细细胞中均发现胞中均发现COX-2表达增加。表达增加。敲除敲除COX-2基因小鼠心肌纤维化。基因小鼠心肌纤维化。
24、PG和血栓素是血小板和内皮细胞功能的调节剂。和血栓素是血小板和内皮细胞功能的调节剂。TXA2具有强力血小板聚集和血管收缩作用。具有强力血小板聚集和血管收缩作用。PGI2具有抗血栓作用。具有抗血栓作用。COX-1是表达在血小板的惟一的同工酶。是表达在血小板的惟一的同工酶。特特异异性性COX-2抑抑制制剂剂对对COX-1无无影影响响，故故不不抑抑制制血血小小板板功功能能，但但可可阻阻断断全全身身性性PGI2的的产产生生，从从而而打打破破体体内内促促血血栓栓和和抗抗血血栓栓间的平衡，进而产生促血栓形成的作用。间的平衡，进而产生促血栓形成的作用。第36页/共49页由此可见，二种同工酶具有比原先想像的更
25、广泛的生理和病理生理作用。由此可见，二种同工酶具有比原先想像的更广泛的生理和病理生理作用。COX-1为结构酶为结构酶，参与维持生理过程，并且，参与维持生理过程，并且也是诱导酶也是诱导酶，参与炎症反应。，参与炎症反应。COX-2为为诱诱导导酶酶，参参与与炎炎症症，并并也也是是结结构构酶酶，有有重重要要生生理理活活性性，如如参参与与胃胃保保护护作作用用，促促进进溃溃疡疡愈愈合合和和黏黏膜膜损损伤伤的的修修复复，及及调调节节水水钠钠平平衡衡和和肾肾内内环环境境稳定等。稳定等。第37页/共49页(5)COX-3如如果果第第3种种COX同同工工酶酶COX-3在在人人体体内内证证实实存存在在，由由COX-
26、3产产生生的的环环戊戊烯烯酮酮前前列列腺腺素素(15去去氧氧1214PGJ2)的的抗抗炎炎作作用用提提供供了了一一种种其其它它内内源源性性抗抗炎炎原原理理,例例如如与与应应激激蛋蛋白白血血红红素素加加氧氧酶酶相相关关联的机制联的机制,也许将成为人们考虑抗炎新药研发的新靶点和新途径。也许将成为人们考虑抗炎新药研发的新靶点和新途径。第38页/共49页2非甾体抗炎药的新用途非甾体抗炎药的新用途(1)NSAIDs在肿瘤方面的应用在肿瘤方面的应用最最近近的的临临床床应应用用证证明明选选择择性性COX-2抑抑制制剂剂与与抗抗癌癌药药物物合合用用可可产产生生明明显显疗疗效效。实实验验研研究究也也证证明明，选
27、选择择性性COX-2抑抑制制剂剂可可诱诱导导肿肿瘤瘤细细胞胞凋凋亡亡，与与抗抗癌癌药药物物合合用用，可可明明显显提提高高抗抗癌癌药药物物对对肿肿瘤瘤细细胞胞的的抑抑制率。制率。流流行行病病学学研研究究表表明明，长长期期应应用用NSAIDs能能减减少少结结肠肠癌癌的的发发生生率率。COX-2在在人人和和动动物物的的结结肠肠癌癌细细胞胞及及人人结结肠肠腺腺癌癌中中高高度度表表达达，因因此此COX-2抑抑制制剂剂有有可可能能用用与与预预防防遗遗传传易易感感性性个个体体发发生生结结肠肠癌癌，而而不不引起胃肠道损害。引起胃肠道损害。(2)NSAIDs用于治疗阿尔茨海墨症用于治疗阿尔茨海墨症(Alzhei
28、mer)长长期期服服NSAIDs可可减减缓缓Alzheimer病病的的发发展展和和推推迟迟发发病病年年龄龄。对对鼠鼠神神经经胶胶质质细细胞胞的的研研究究发发现现，内内毒毒素素明明显显诱诱导导COX-2 mRNA在在该细胞的表达和该细胞的表达和PGE2的释放。的释放。用用NSAIDs至至少少2年年的的病病人人患患AD的的风风险险指指数数为为0.2，短短期期或或间间断断服服药者则分别为药者则分别为0.95和和0.83。（芬兰。（芬兰Erasmus医学中心）医学中心）第39页/共49页(3)NSAIDs用于防治心血管疾病用于防治心血管疾病小小剂剂量量阿阿斯斯匹匹林林可可有有效效抑抑制制体体内内血血小
29、小板板凝凝聚聚，而而这这种种作作用用是是通通过过抑制血小板上的环氧化酶抑制血小板上的环氧化酶(COX-1)来实现的。来实现的。由由于于动动脉脉硬硬化化斑斑块块中中有有COX-2存存在在，所所以以用用选选择择性性COX-2抑抑制制剂剂控控制制动动脉脉硬硬化化的的发发生生和和发发展展是是可可取取的的。即即使使非非选选择择性性NSAIDs，虽虽然然也也具具有有抑抑制制COX-2和和阻阻止止动动脉脉硬硬化化发发展展的的作作用用，但但因因同同时时抑抑制制了了COX-1导导致致了了胃胃肠肠道道溃溃疡疡、出出血血、肝肝肾肾损损伤伤等等严严重重副副作用。作用。(4)NSAIDs用于早产用于早产PG在分娩过程中
30、对子宫收缩有重要的诱导作用。在分娩过程中对子宫收缩有重要的诱导作用。NSAIDs如如吲吲哚哚美美辛辛能能通通过过抑抑制制PG合合成成而而延延迟迟早早产产，但但同同时时会会引起动脉导管过早关闭，并减少胎儿尿液生成。引起动脉导管过早关闭，并减少胎儿尿液生成。尼尼美美舒舒利利减减少少离离体体胎胎膜膜PG的的合合成成，可可成成功功地地用用于于推推迟迟早早产产，而而不象吲哚美辛那样对胎儿会产生不良作用。不象吲哚美辛那样对胎儿会产生不良作用。第40页/共49页3开发开发NSAIDs新药新药(1)一氧化氮释放型一氧化氮释放型NSAIDs(NO-NSAIDs)进入体内后，释放出进入体内后，释放出NO和和NSA
31、IDs。NSAIDs可在体内发挥其抗炎作用，可在体内发挥其抗炎作用，NO在胃肠道中起到了在胃肠道中起到了PGs相同的作用来减少胃肠道副作用。相同的作用来减少胃肠道副作用。抑制嗜中性细胞聚集抑制嗜中性细胞聚集增加黏膜血流量增加黏膜血流量增加黏液分泌增加黏液分泌减少自由基生成减少自由基生成用用阿阿司司匹匹林林，萘萘普普生生等等NO释释放放型型衍衍生生物物进进行行的的临临床床试试验验发发现现，它它们们在在动动物物模模型型上上均均表表现现出出很很高高的的活活性性，有有的的甚甚至至在在某某些些方方面面超超过过其其母母体体药药物物。由由阿阿司司匹匹林林衍衍生生得得到到的的NO-阿阿司司匹匹林林具具有有良良
32、好好的的抗炎和抗血栓作用，但对胃肠道的损伤明显减少。抗炎和抗血栓作用，但对胃肠道的损伤明显减少。开开发发NO-NSAIDs是是降降低低NSAIDs的的不不良良反反应应，增增加加其其疗疗效效的的有有效效途径。途径。第41页/共49页(2)双重抑制作用的新型双重抑制作用的新型NSAIDs现现已已明明确确，同同时时对对COX和和LOX(脂脂氧氧酶酶)具具有有抑抑制制作作用用的的双双重重抑制剂与单纯的抑制剂与单纯的COX相比，具有疗效高，副作用小的特点。相比，具有疗效高，副作用小的特点。替替尼尼达达普普(Tenidap Enable)是是第第1个个被被批批准准具具COX/LOX双双重重抑制的药物。抑制
33、的药物。近近1500名名病病人人长长期期用用药药结结果果表表明明：对对类类风风湿湿(RA)的的疗疗效效优优于于吡吡罗罗昔昔康康、萘萘普普生生和和双双氯氯酚酚酸酸，相相当当于于羟羟氯氯喹喹加加吡吡罗罗昔昔康康，金诺芬加双氯酚酸或金诺芬加萘普生。金诺芬加双氯酚酸或金诺芬加萘普生。第42页/共49页(3)设计前体药物设计前体药物 酯酯类类前前药药：酯酯类类前前药药是是数数量量最最多多，种种类类最最复复杂杂的的一一类类，它它在在体体内可均匀缓慢释放，避免了吸收快、排泄也快的内可均匀缓慢释放，避免了吸收快、排泄也快的”峰谷效应峰谷效应”。醚醚 类类 前前 药药：如如 吡吡 罗罗 昔昔 康康 的的 醚醚
34、类类 前前 药药。其其 中中 安安 吡吡 昔昔 康康(ampiroxicam)于于1995年年上上市市，口口服服后后在在体体内内转转化化成成吡吡罗罗昔昔康康产产生作用，胃肠道副作用低。生作用，胃肠道副作用低。盐盐类类前前药药：Davidsen等等将将一一强强效效PAF受受体体拮拮抗抗剂剂11做做成成一一系系列列N酰酰氧氧烷烷基基吡吡啶啶盐盐，得得到到水水溶溶性性的的盐盐类类前前药药,在在体体内内经经酶酶水水解解为为原原药药而而发发挥挥作作用用，其其中中ABT 29912已已进进入入临临床床研研究究，治治疗疗败败血血症。症。上上述述酯酯、醚醚、盐盐类类前前体体药药物物，大大多多属属于于载载体体前
35、前药药，即即将将药药物物(原原药药)与与一一种种载载体体(非非活活性性成成分分)经经化化学学键键相相连连接接，形形成成暂暂时时的的化化学学结结合合物物，从从而而改改变变或或修修饰饰了了原原药药的的理理化化性性质质，它它们们一一般般在在胃胃肠肠道道中中较较为为稳稳定定，在在血血浆浆中中经经酶酶促促反反应应转转化化成成原原药药而而发发挥挥作作用用，因因而而降低了消化道的副作用。降低了消化道的副作用。第43页/共49页(4)新剂型新剂型：通过改变剂型，来减轻对消化道的不良反应：通过改变剂型，来减轻对消化道的不良反应英太青：英太青：缓缓释释微微丸丸技技术术，每每粒粒胶胶囊囊50 mg双双氯氯芬芬酸酸钠
36、钠分分布布在在500个个左左右右微微丸丸中中，每每个个微微丸丸有有效效成成份份中中形形成成隔隔离离层层，使使双双氯氯芬芬酸酸钠钠定定时时、定定量、安全、长时间释放。量、安全、长时间释放。血药浓度变化平稳，单剂量口服有效血药浓度维持血药浓度变化平稳，单剂量口服有效血药浓度维持12小时、小时、关节滑液中药物浓度持续高于血浆中浓度。关节滑液中药物浓度持续高于血浆中浓度。一天两次，更有效避免了一天两次，更有效避免了“治疗盲区治疗盲区”。第44页/共49页双双氯氯芬芬酸酸洗洗剂剂：Permsaid该该局局部部用用制制剂剂能能通通过过细细胞胞内内微微循循环环系系统统使使药药物物在在细细胞胞间间传传递递，经
37、经由由皮皮肤肤运运送送至至疼疼痛痛部部位位，从从而而避避免免全全身身性性作作用用，其其优优势势在在于于避避免免口口服服给给药药而而常常见见的的胃胃肠肠道道不不良良反反应应，诸诸如如胃胃和和小小肠肠溃溃疡疡，出出血血或或穿穿孔孔，可可显显著著减减轻轻相相关关的的肾肾损损害害，水水滞滞留留或或高高血血压压，对对于于缓缓解解疼疼痛和膝盖僵硬，改善身体机能有显著疗效。痛和膝盖僵硬，改善身体机能有显著疗效。戴戴芬芬(德德国国生生产产)：是是双双氯氯酚酚酸酸的的双双释释胶胶囊囊，由由两两种种不不同同释释放放功功能能的的微微粒粒组组成成：一一种种是是肠肠溶溶包包衣衣微微粒粒，能能在在肠肠道道内内崩崩解解，快
38、快速速释释放放出出双双氯氯灭灭酚酚，很很快快被被吸吸收收；另另一一种种是是缓缓释释型型微微粒粒，能能保保持持长长时时间间释释放放双双氯氯灭灭酚酚，这这两两种微粒相配合，使药物的动力学作用得到了改善。种微粒相配合，使药物的动力学作用得到了改善。布洛芬的三种新剂型：布洛芬的三种新剂型：布洛芬可溶性胶囊布洛芬可溶性胶囊布洛芬快速吸收干糖浆布洛芬快速吸收干糖浆布洛芬控释微粒布洛芬控释微粒(芬必得芬必得)这这此此些些改改进进都都可可以以提提高高药药物物的的生生物物利利用用度度，并并可可延延缓缓和和定定向向释释放放药药物物，从而减少药物对胃肠道的刺激。从而减少药物对胃肠道的刺激。其其他他：扶扶它它林林乳乳
39、膏膏，消消炎炎痛痛贴贴片片以以及及消消炎炎痛痛控控释释片片(意意施施丁丁)，后后者者的的单单次剂量药效可维持次剂量药效可维持24h。第45页/共49页(5)改变化学结构改变化学结构非非普普拉拉宗宗是是世世界界上上唯唯一一的的具具有有胃胃黏黏膜膜的的保保护护作作用用的的NSAIDs，它它的的特特征征是是，在在化化学学结结构构中中引引入入了了抗抗溃溃疡疡作作用用的的功功能能基基戊戊烯烯基基，使使之之既既保保留留了了消消炎炎镇镇痛痛作作用用，又又减减轻轻了了不不良良反反应应，尤尤其其是是避避免免了了同类药物对胃黏膜的刺激作用。同类药物对胃黏膜的刺激作用。第46页/共49页(6)研制复方制剂研制复方制
40、剂 奥奥湿湿克克：含含双双氯氯芬芬酸酸钠钠50mg，米米索索前前列列腺腺素素20g。米米索索前前列列腺腺素素除除具具有有抑抑制制胃胃酸酸分分泌泌的的作作用用外外，尚尚具具有有强强大大的的细细胞胞保保护护作作用用，尤尤其其适适合合于于预预防和治疗由于口服防和治疗由于口服NSAIDs引起的胃和十二指肠溃疡。引起的胃和十二指肠溃疡。达宁：含无水萘磺酸右丙氧芬达宁：含无水萘磺酸右丙氧芬50mg，对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚250mg。鲁南贝特：含氯唑沙宗鲁南贝特：含氯唑沙宗150mg，对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚250mg。这这两两个个复复方方复复制制剂剂在在镇镇痛痛效效应应方方面面，都都显显示示出出协协
41、同同(相相加加或或增增强强)作作用用，镇痛效果较好。镇痛效果较好。但但是是，达达宁宁和和鲁鲁南南贝贝特特最最好好不不要要同同时时服服用用，因因为为它它们们都都含含有有对对乙乙酰酰氨氨基基酚。酚。氨氨糖糖美美辛辛：含含吲吲哚哚美美辛辛25mg，盐盐酸酸氨氨基基葡葡萄萄糖糖75g，盐盐酸酸氨氨基基葡葡萄萄糖糖是是硫酸软骨素的基本成分，能促进糖多糖的合成硫酸软骨素的基本成分，能促进糖多糖的合成,提高关节滑液的黏性。提高关节滑液的黏性。泰泰必必治治注注射射液液(瑞瑞士士生生产产)：A、B液液各各1支支，用用前前混混合合，肌肌注注。A液液含含保保泰泰松松400mg，氟氟美美松松4mg，利利多多卡卡因因2
42、mg；B液液含含维维生生素素B12 2.5mg，利利多多卡卡因因2mg。维维生生素素B12参参与与三三羧羧酸酸循循环环，合合成成神神经经髓髓质质中中的的脂脂蛋蛋白白，利多卡因可以减少局部疼痛，扩张血管，加快药物的吸收。利多卡因可以减少局部疼痛，扩张血管，加快药物的吸收。第47页/共49页小小 结结 骨关节疾病是一类常见病、多发病骨关节疾病是一类常见病、多发病NSAIDs是最常用的治疗药物是最常用的治疗药物各种各种NSAIDs的疗效相近，不良反应不同的疗效相近，不良反应不同COX-1和和COX-2抑制剂选择性的平衡抑制剂选择性的平衡NSAIDs的适应症的增加的适应症的增加开发新的开发新的NSAIDs(如如NO-NSAIDs、COX-LOX双重抑制剂、新剂型等双重抑制剂、新剂型等)寻找新型结构药物寻找新型结构药物第48页/共49页感谢您的观看！第49页/共49页