药物质量标准制定.pptx

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1、第一节第一节 概述概述一、制定药品质量标准的目的与意一、制定药品质量标准的目的与意义义 药品质量标准是国家对药品质量、药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。管理部门共同遵循的法定依据。第1页/共91页二、药品质量标准的分类二、药品质量标准的分类（一）国家药品标准1.中华人民共和国药典（中华人民共和国药典（Ch.P）2.局颁标准局颁标准第2页/共91页（二）临床研究用药质量标准（二）临床研究用药质量标准 新药研制单位制订新药研制单位制订 临时性的质量

2、标准临时性的质量标准 该标准仅在临床试验期间有效，仅该标准仅在临床试验期间有效，仅供研制单位与临床试验单位使用。供研制单位与临床试验单位使用。第3页/共91页临床研究用药品标准临床研究用药品标准（研究阶段）（研究阶段）1,2,3类类（试生产）（试生产）暂行药品标准暂行药品标准4,5类类试行药品标准试行药品标准两年两年（正式生产）（正式生产）国家药品标准国家药品标准两年两年（三）暂行或试行药品标准（三）暂行或试行药品标准第4页/共91页（四）企业标准 又称企业内部标准，企业内控标又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订，仅准。由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力

3、，在本厂或本系统的管理上有约束力，属属非法定标准。非法定标准。第5页/共91页三、药品质量标准制订的基础三、药品质量标准制订的基础（一）文献资料的查阅和整理（一）文献资料的查阅和整理（二）有关研究资料的了解（二）有关研究资料的了解 化学结构、晶型、异构体、合成化学结构、晶型、异构体、合成工艺、制剂工艺工艺、制剂工艺、辅料等、辅料等第6页/共91页四、药品质量标准制订与修订的原四、药品质量标准制订与修订的原则则 必须坚持质量第一，充分体现必须坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不安全有效、技术先进、经济合理、不断完善断完善”的原则。的原则。第7页/共91页（一）安全有效（一）安

4、全有效 毒性较大的杂质应严格控制；药毒性较大的杂质应严格控制；药物的晶型及异构体应着重研究。物的晶型及异构体应着重研究。（二）先进性（二）先进性 赶超世界先进水平。选择赶超世界先进水平。选择“准确、准确、灵敏、简便、快速灵敏、简便、快速”的检验方法。的检验方法。第8页/共91页（四）规范性（四）规范性（三）针对性（三）针对性 加强对药品内在质量的控制，有加强对药品内在质量的控制，有针对性地规定检测项目。标准中限针对性地规定检测项目。标准中限度的规定要密切结合实际度的规定要密切结合实际。第9页/共91页 尽可能采用先进标准，使标准能起到提高药品质量、保证择优发展和促进对外贸易的作用。第10页/共

5、91页五、药品质量标准制定工作的长期性五、药品质量标准制定工作的长期性 1.质量标准将伴随产品终身质量标准将伴随产品终身 2.不断发展和提高不断发展和提高第11页/共91页第二节第二节 药品质量标准的主要内容药品质量标准的主要内容第12页/共91页维维 生生 素素 CWeishengsu CVitamin C C6H8O6 176.13本品为本品为L-抗坏血酸。含抗坏血酸。含C6H8O6不得少于不得少于99.0%名称名称分子量分子量结构式结构式分子式分子式第13页/共91页【性状性状】本品为白色结晶或结晶性粉末；无本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味酸；久置色渐变微黄；水溶液显酸性反臭，味酸；

6、久置色渐变微黄；水溶液显酸性反应。应。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在三氯本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。甲烷或乙醚中不溶。熔点熔点 本品的熔点（附录本品的熔点（附录VI C）为）为190 192，熔融时同时分解。，熔融时同时分解。比旋度比旋度 取本品，精密称定，加水溶解并定量取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每稀释制成每1ml中约含中约含0.10g的溶液，依法测定的溶液，依法测定（附录（附录VI E），比旋度为），比旋度为+20.5至至+21.5。第14页/共91页【鉴别鉴别】（1）取本品）取本品0.2g，加水，加水10ml溶解后，溶解后，分成二等份，在一份中加硝

7、酸银试液分成二等份，在一份中加硝酸银试液0.5ml即即生成银的黑色沉淀。在另一份中，加二氯靛酚生成银的黑色沉淀。在另一份中，加二氯靛酚钠试液钠试液12滴，试液的颜色即消失。滴，试液的颜色即消失。（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集谱（光谱集450图）一致。图）一致。第15页/共91页【检查检查】溶液的澄清度与颜色溶液的澄清度与颜色（附录（附录 A）炽灼残渣炽灼残渣 （附录（附录 N）铁铁 原子吸收分光光度法（附录原子吸收分光光度法（附录 D）铜铜 原子吸收分光光度法（附录原子吸收分光光度法（附录 D）重金属重金属 （附录（附录 H 第一法）第一法）

8、【含量测定含量测定】碘量法碘量法细菌内毒素细菌内毒素 （附录（附录 E）（供注射用）（供注射用）第16页/共91页【类别类别】维生素类药。维生素类药。【贮藏贮藏】遮光，密封保存。遮光，密封保存。【制剂制剂】（1）维生素）维生素C片片 （2）维生素）维生素C泡泡腾片腾片 （3）维生素）维生素C泡腾颗粒泡腾颗粒 （4）维生素）维生素C注射注射液液 （5）维生素）维生素C颗粒颗粒第17页/共91页一、名称 药品的名称包括药品的名称包括中文名称中文名称、汉语汉语拼音名称拼音名称和和英文名称英文名称。第18页/共91页 中文药品名称按照中文药品名称按照中国药品通中国药品通用名称用名称收载的名称和命名原则

9、命名，收载的名称和命名原则命名，应科学、明确、简短，且不得使用代应科学、明确、简短，且不得使用代号或暗示疗效的术语。号或暗示疗效的术语。英文名称采用英文名称采用“国际非专利药品国际非专利药品名名”（INN）。）。第19页/共91页 有机药物化学名称系根据中国有机药物化学名称系根据中国化学会编撰的化学会编撰的有机化学命名原则有机化学命名原则命名，母体的选定与国际纯粹与命名，母体的选定与国际纯粹与应用化学联合会（应用化学联合会（IUPAC）的命名系）的命名系统一致。统一致。第20页/共91页中文名称应尽量与英文名称对应。中文名称应尽量与英文名称对应。Morphine 吗啡吗啡 音译音译 Adren

10、alin 肾上腺素肾上腺素 意译意译 Chloroquinum 氯喹氯喹 音意合译音意合译第21页/共91页制剂的名称制剂的名称 按按国家药品标准工作手册国家药品标准工作手册制剂编制剂编写细则要求进行命名。建议：写细则要求进行命名。建议：复方制剂宜按各成分名复方制剂宜按各成分名+剂型剂型。如：阿莫西林克拉维酸钾片如：阿莫西林克拉维酸钾片 大的复方制剂才用复方字样大的复方制剂才用复方字样。如：复方门冬维甘滴眼液如：复方门冬维甘滴眼液 少用简缩名少用简缩名+剂型剂型。如：贝敏伪麻片如：贝敏伪麻片第22页/共91页 性状项下记述药品的外观、臭、性状项下记述药品的外观、臭、味、溶解性、一般稳定性情况以

11、及物味、溶解性、一般稳定性情况以及物理常数等。理常数等。1.外观与臭味外观与臭味 毒、剧、麻药不作毒、剧、麻药不作“味味”的记的记述述二、性状二、性状第23页/共91页2.溶解度 溶解度是药品的一种物理性质，溶解度是药品的一种物理性质，药物的化学结构与溶剂的特性决定药物的化学结构与溶剂的特性决定了药品的溶解度。了药品的溶解度。第24页/共91页 3.物理常数 物理常数包括相对密度、馏程、熔物理常数包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等；测定收系数、碘值、皂化值和酸值等；测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反映结果不仅

12、对药品具有鉴别意义，也反映药品的纯度，是评价药品质量的重要指药品的纯度，是评价药品质量的重要指标。标。第25页/共91页 构成法定药品质量标准，测定方构成法定药品质量标准，测定方法收载于药典附录。法收载于药典附录。第26页/共91页三、鉴别三、鉴别鉴别法选用的基本原则：鉴别法选用的基本原则：1.方法应有一定的专属性、灵敏方法应有一定的专属性、灵敏 性，且便于推广。性，且便于推广。2.化学法与仪器法相结合。化学法与仪器法相结合。3.尽可能采用药典中收载的方法。尽可能采用药典中收载的方法。第27页/共91页鉴别方法评价的效能指标：鉴别方法评价的效能指标：专属性、耐用性专属性、耐用性第28页/共91

13、页四、检查四、检查 检检查查项项下下包包括括反反映映药药品品的的安安全全性性与与有有效效性性的的试试验验方方法法和和限限度度、均均一一性性与纯度等制备工艺要求等内容。与纯度等制备工艺要求等内容。第29页/共91页 杂质限量检查要求的效能指标：杂质限量检查要求的效能指标：专属性、检测限、耐用性专属性、检测限、耐用性 杂质定量测定要求的效能指标：杂质定量测定要求的效能指标：准确度、精密度、专属性、定量限、准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围和耐用性线性、范围和耐用性第30页/共91页确定杂质检查及其限度的基本原则：确定杂质检查及其限度的基本原则：1.针对性针对性 2.合理性合理性第31页/共

14、91页五、含量测定五、含量测定（一）常见含量测定方法及其特点（一）常见含量测定方法及其特点 容量分析法、重量分析法、光谱容量分析法、重量分析法、光谱法、色谱法（法、色谱法（GC、TLC、HPLC）、）、抗生素微生物检定法、酶分析法、电抗生素微生物检定法、酶分析法、电泳法、旋光度测定法等。泳法、旋光度测定法等。第32页/共91页（二）选择含量测定法的基本原则（二）选择含量测定法的基本原则 1.原料药（西药）首选容量分析法原料药（西药）首选容量分析法 2.制剂首选色谱法制剂首选色谱法 3.酶类药物首选酶法酶类药物首选酶法 4.计算分光光度法计算分光光度法 5.新药应选用原理不同的两种方法新药应选用

15、原理不同的两种方法进行对照性测定进行对照性测定第33页/共91页（三）含量测定中分析方法的验证（三）含量测定中分析方法的验证 1.对实验室等内容的要求对实验室等内容的要求 2.含量测定方法要求的效能指标含量测定方法要求的效能指标 准确度准确度、精密度、专属性、线性、精密度、专属性、线性、范围、耐用性范围、耐用性。第34页/共91页（四）含量限度的确定（四）含量限度的确定 1.根据不同的剂型根据不同的剂型如：维生素如：维生素B1 原料药原料药 99.0%片片 剂剂 90.0110.0%注射液注射液 93.0107.0%第35页/共91页2.根据生产的实际水平根据生产的实际水平 积雪草中各种苷类成

16、分，提取时积雪草中各种苷类成分，提取时不易分离和提纯，故其原料药以积雪不易分离和提纯，故其原料药以积雪草总苷计，含量应不少于草总苷计，含量应不少于60.0%盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定，故含量标准订为不少于定，故含量标准订为不少于99.0%，注射液应为标示量的注射液应为标示量的95.0105.0%。第36页/共91页3.根据主药含量的多少根据主药含量的多少 主药含量大，分布均匀，要求严。主药含量大，分布均匀，要求严。阿司匹林片（阿司匹林片（0.5g/片片）：）：95.0%105.0。主药含量少，难以分布均匀，要求宽。主药含量少，难以分布均匀，要求宽。炔雌醇（炔雌醇

17、（5 g/片片）：）：80.0%120.0%。第37页/共91页六、贮藏六、贮藏 药品的贮藏条件及药品的有效期药品的贮藏条件及药品的有效期由稳定性试验来确定。由稳定性试验来确定。Ch.P（2005）附录）附录C 原料药原料药与药物制剂稳定性试验指导原则与药物制剂稳定性试验指导原则第38页/共91页 稳定性试验的目的是考察原料药稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效依据，同时通过试验建

18、立药品的有效期。期。第39页/共91页 稳定性试验包括影响因素试验、加稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药进行。加速试验与长期试一批原料药进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。验要求用三批供试品进行。第40页/共91页第三节第三节 西药药品质量标准起草说明西药药品质量标准起草说明一、起草说明的编写细则一、起草说明的编写细则（一）新增原料药质量标准的起草说明（一）新增原料药质量标准的起草说明 1.概况概况 临床用途；我国投产历史；工艺改临床用途；我国投产历史；工艺改革和重大科研成果；国外药典收载情况；革和重大科研成果；国

19、外药典收载情况；目前国内生产情况和质量水平。目前国内生产情况和质量水平。第41页/共91页 2.生产工艺生产工艺 3.标准制定的意见或理由标准制定的意见或理由 4.与国外药典及原标准进行对比，与国外药典及原标准进行对比，并对本标准的水平进行评价并对本标准的水平进行评价 5.列出起草单位和复核单位的意见列出起草单位和复核单位的意见 6.列出主要的参考文献列出主要的参考文献第42页/共91页（二）新增制剂标准的起草说明（二）新增制剂标准的起草说明 1.处方处方 2.制法制法 3.标准制订的意见和理由标准制订的意见和理由第43页/共91页（三）上版药典已收载品种的修订说明（三）上版药典已收载品种的修

20、订说明 1.对附录方法有实质性修改的项目对附录方法有实质性修改的项目 2.对原标准的检验方法进行过修改对原标准的检验方法进行过修改 的项目，或新增的检测项目的项目，或新增的检测项目 3.对原标准限度的修改对原标准限度的修改第44页/共91页 本品英文名称为本品英文名称为Levofloxacine Hydrochloride（INN）。根据新药命）。根据新药命名原则，采用意译法中文名称确定为：名原则，采用意译法中文名称确定为：盐酸左氧氟沙星盐酸左氧氟沙星(Yansuan Zuoyangfushaxing)。二、西药药品质量标准及起草说明示例盐酸左氧氟沙星盐酸左氧氟沙星Yansuan Zuoyan

21、gfusaxingLevofloxacine Hydrochloride第45页/共91页 根据原子量表（根据原子量表（12C=12.00）计算，）计算，本品本品C18H20FN3O4HClH2O分子量为：分子量为：415.85。第46页/共91页 依据依据有机化学命名原则有机化学命名原则(1984)，本品化学名称为：本品为本品化学名称为：本品为(S)-(-)-9-氟氟-2,3-二氢二氢-3-甲基甲基-10-(4-甲基甲基-1-哌嗪基哌嗪基)-7-氧代氧代-7H-吡啶并吡啶并1,2,3,-de-1,4苯并苯并恶嗪恶嗪-6-羧酸盐酸盐一水合物。羧酸盐酸盐一水合物。本品为（本品为（S）-（-）-9

22、-氟氟-2,3-二二氢氢-3-甲基甲基-10-(4-甲基甲基-1-哌嗪基哌嗪基)-7-氧氧代代-7H-吡啶并吡啶并1,2,3,-de-1,4苯并恶苯并恶嗪嗪-6-羧酸盐酸盐一水合物。按干燥羧酸盐酸盐一水合物。按干燥品计算，含品计算，含C18H20FN3O4HCl不得少不得少于于98.5。含量限度含量限度 本品为合成法制取，其含量采用具本品为合成法制取，其含量采用具有较高准确度与精密度的非水碱量法有较高准确度与精密度的非水碱量法测定。含量限度定为：按干燥品计算，测定。含量限度定为：按干燥品计算，含含C18H20FN3O4HCl不得少于不得少于98.5%。经对三批样品测定，含量均符合规经对三批样品

23、测定，含量均符合规定。定。第47页/共91页【性状性状】本品为类白色至淡黄色结晶本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。性粉末；无臭，味苦。本品在水中易溶，在甲醇中略溶，本品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。不溶；在冰醋酸中微溶。1.聚集状态、颜色、臭、味和稳定性聚集状态、颜色、臭、味和稳定性 本品为类白色结晶性粉末；无本品为类白色结晶性粉末；无臭，味苦；在空气遇光颜色逐渐变黄。臭，味苦；在空气遇光颜色逐渐变黄。故规定：故规定：本品为类白色至淡黄色结晶本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。性粉末；无臭，味苦

24、。2.溶解度溶解度 经试验，盐酸左氧氟沙星对照品在经试验，盐酸左氧氟沙星对照品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。冰醋酸中微溶。经对三批样品试验，经对三批样品试验，溶解度均符合规定。溶解度均符合规定。第48页/共91页 比旋度比旋度 取本品，精密称定，加水制取本品，精密称定，加水制成每成每1ml中约含中约含20mg的溶液，照旋的溶液，照旋光度测定法（光度测定法（中国药典中国药典附录附录E）测定，按干燥品计算，比旋度）测定，按干燥品计算，比旋度应为应为-5055。3.比旋度比旋度 经测定，

25、盐酸左氧氟沙星对照品水经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液（溶液（20mg/ml）的比旋度为）的比旋度为-55，故，故规定本品的比旋度为规定本品的比旋度为-5055（含右（含右旋异构体不超过旋异构体不超过5%）。经对三批样品）。经对三批样品测定，比旋度均符合规定。测定，比旋度均符合规定。第49页/共91页【鉴别鉴别】（1）取本品约）取本品约50mg，置干，置干燥试管中，加丙二酸约燥试管中，加丙二酸约30mg与醋酐与醋酐0.5ml，在，在8090水浴中加热水浴中加热25min，显红棕色。，显红棕色。（2）本品显有机氟化物的鉴别反）本品显有机氟化物的鉴别反应应中国药典中国药典（附录（附录）。）。1.

26、丙二酸丙二酸醋酐反应醋酐反应 本反应为叔胺（哌嗪基）的特有反本反应为叔胺（哌嗪基）的特有反应。叔胺在醋酐存在下与丙二酸共热，应。叔胺在醋酐存在下与丙二酸共热，显红棕色。经对三批样品试验，均显显红棕色。经对三批样品试验，均显正反应。正反应。2.有机氟化物的鉴别有机氟化物的鉴别 本品为含氟有机化合物，应显有机本品为含氟有机化合物，应显有机氟化物的特征反应。经对三批样品试氟化物的特征反应。经对三批样品试验，均显正反应。验，均显正反应。第50页/共91页（3）取本品，加盐酸溶液）取本品，加盐酸溶液（91000）制成每）制成每1ml中约含中约含5 g的的溶液，照分光光度法（中国药典溶液，照分光光度法（中

27、国药典1995年版二部附录年版二部附录A）测定，在）测定，在293nm的的波长处有最大吸收。波长处有最大吸收。3.紫外一可见分光光度法鉴别紫外一可见分光光度法鉴别 本品结构中含并合芳环，具有特本品结构中含并合芳环，具有特征吸收。在盐酸溶液（征吸收。在盐酸溶液（91000）中，）中，在在293nm波长处有最大吸收。经对三波长处有最大吸收。经对三批样品检测，最大吸收波长均在批样品检测，最大吸收波长均在2931nm处。处。第51页/共91页（4）本品的红外光吸收图谱应与）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。对照品的图谱一致。（5）本品的水溶液应显氯化物的）本品的水溶液应显氯化物的鉴别反应鉴别反

28、应中国药典中国药典(附录附录)4.红外分光光度法鉴别红外分光光度法鉴别 本品（溴化钾片）红外光吸收光本品（溴化钾片）红外光吸收光谱应与对照品的一致。经三批样品检谱应与对照品的一致。经三批样品检测，红外光吸收光谱均与对照品的一测，红外光吸收光谱均与对照品的一致。致。5.氯化物反应氯化物反应 本品为盐酸盐，水溶液应显氯化本品为盐酸盐，水溶液应显氯化物的鉴别反应。经对三批样品试验，物的鉴别反应。经对三批样品试验，均显氯化物的鉴别反应。均显氯化物的鉴别反应。第52页/共91页【检查检查】溶液的颜色溶液的颜色 取本品取本品0.10g，加水加水10ml溶解后，照分光光度法溶解后，照分光光度法（中国药典中国

29、药典附录附录A），于），于450nm波长处测定，吸光度不得过波长处测定，吸光度不得过0.25。1.溶液的颜色溶液的颜色 本品在空气中遇光颜色逐渐变黄，本品在空气中遇光颜色逐渐变黄，故检查溶液的颜色。采用分光光度法故检查溶液的颜色。采用分光光度法检查，于检查，于450nm波长处测定，吸光度波长处测定，吸光度不得过不得过0.25，经对三批样品试验，均，经对三批样品试验，均符合规定。符合规定。第53页/共91页 溶液的澄清度溶液的澄清度 取本品取本品0.10g，加水，加水10ml溶解后，照澄清度检查法（溶解后，照澄清度检查法（中中国药典国药典附录附录B）测定，溶液应澄清。）测定，溶液应澄清。2.溶液

30、的澄清度溶液的澄清度 本品为左氧氟沙星的盐酸盐，易本品为左氧氟沙星的盐酸盐，易溶于水。左氧氟沙星游离体及其相关溶于水。左氧氟沙星游离体及其相关物质难溶于水，故检查溶液的澄清度。物质难溶于水，故检查溶液的澄清度。经对三批样品试验，均符合规定。经对三批样品试验，均符合规定。第54页/共91页 酸度酸度 取本品取本品0.10g，加水，加水10ml溶解溶解后，照后，照pH测定法（测定法（中国药典中国药典附附录录H）测定，）测定，pH应为应为3.55.0。3.酸度酸度 本品为左氧氟沙星的盐酸盐，测本品为左氧氟沙星的盐酸盐，测定溶液酸度以控制过量的酸碱。经定溶液酸度以控制过量的酸碱。经测定，盐酸左氧氟沙星

31、对照品水溶测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液液pH为为4.5，故规定溶液，故规定溶液pH应为应为3.55.0。经对三批样品测定，均符合。经对三批样品测定，均符合规定。规定。第55页/共91页氟氟 取本品约取本品约45mg，精密称定，照氟，精密称定，照氟检查法（检查法（中国药典中国药典附录附录E）测）测定，按干燥品计算，含氟量应为定，按干燥品计算，含氟量应为4.34.8%。4.氟氟 本品为有机氟化物，理论含氟量本品为有机氟化物，理论含氟量为为4.57。检查含氟量以控制氟代的。检查含氟量以控制氟代的完全性，规定含氟量为完全性，规定含氟量为4.3%4.8%。经对三批样品测定，均符合规定。经对三批样品测

32、定，均符合规定。第56页/共91页有关物质有关物质 取本品，加甲醇制成每取本品，加甲醇制成每1ml中含中含5.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加甲醇稀释成每甲醇稀释成每lml中含中含50 g的溶液作为对照溶液。的溶液作为对照溶液。照薄层色谱法（中国药典照薄层色谱法（中国药典1995年版二部附录年版二部附录V B）试验，吸取上述两种溶液各）试验，吸取上述两种溶液各10 l，分别点于，分别点于同一硅胶同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷一甲醇一浓氨薄层板上，以三氯甲烷一甲醇一浓氨溶液溶液(7.5 4 1.5)为展开剂，展开后，晾干，置紫为展开剂，展开后

33、，晾干，置紫外光灯（外光灯（254nm）下检视，供试品溶液如显杂质）下检视，供试品溶液如显杂质斑点，不得多于斑点，不得多于2个，与对照溶液的主斑点比较，个，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。不得更深。5.有关物质有关物质 采用具有良好分离和检出能力的采用具有良好分离和检出能力的TLC法检法检查有关物质。经试验，在该色谱条件下盐酸左查有关物质。经试验，在该色谱条件下盐酸左氧氟沙星氧氟沙星Rf值约为值约为0.4，与有关物质及分解产物，与有关物质及分解产物均可获得良好分离，最低检出量为主成分的均可获得良好分离，最低检出量为主成分的0.2%。参考合成工艺，规定有关物质限量为：。参考合成工艺，规定有关物

34、质限量为：含量超过的杂质不得多于含量超过的杂质不得多于2个，且每个不得过主个，且每个不得过主成分的成分的1.0%。经对三批样品检测，均符合规定。经对三批样品检测，均符合规定。第57页/共91页干燥失重干燥失重 取本品，在取本品，在105干燥至干燥至恒重，减失重量不得过恒重，减失重量不得过5.0%（中中国药典国药典附录附录L）。）。6.干燥失重干燥失重 本品分子结构中含本品分子结构中含1个结晶水，理个结晶水，理论含水量论含水量4.33%。经试验，在。经试验，在105干燥即可除去所有结晶水。为控制游干燥即可除去所有结晶水。为控制游离水量，规定在离水量，规定在105干燥，减失重干燥，减失重量不得过量

35、不得过5.0%。经对三批样品检。经对三批样品检测，均符合规定。测，均符合规定。炽灼残渣炽灼残渣 取本品取本品1.0g，依法检查，依法检查（中国药典中国药典附录附录N），遗留残），遗留残渣不得过渣不得过0.2%。7.炽灼残渣炽灼残渣 依照常规检查，在依照常规检查，在500600炽炽灼至恒重，三批样品的遗留残渣均灼至恒重，三批样品的遗留残渣均未过未过0.2%。故规定炽灼残渣不得过。故规定炽灼残渣不得过0.2%。第58页/共91页重金属重金属 取炽灼残渣项下遗留的残取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（渣，依法检查（中国药典中国药典附录附录H第二法），含重金属不得过百万第二法），含重金属不得过百万分之

36、二十。分之二十。8.重金属重金属 取炽灼残渣项下遗留残渣，依法取炽灼残渣项下遗留残渣，依法检查。三批样品含重金属均未过检查。三批样品含重金属均未过2010-6。故规定含重金属不得过。故规定含重金属不得过2010-6。第59页/共91页【含量测定含量测定】取本品约取本品约0.3g，精密称定，精密称定，加冰醋酸加冰醋酸50ml，温热使溶解，放冷，加醋，温热使溶解，放冷，加醋酐酐5ml与醋酸汞试液与醋酸汞试液5ml，照电位滴定法，照电位滴定法（中国药典中国药典附录附录A），用高氯酸滴定），用高氯酸滴定液（液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正，每白试验校正

37、，每1ml的高氯酸滴定液的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于）相当于39.78mg的的C18H20FN3O4HCl。（八）含量测定（八）含量测定1.方法依据方法依据 依据新药审批办法要求，原料药依据新药审批办法要求，原料药含量测定首选容量法。因本品结构中含量测定首选容量法。因本品结构中含有哌嗪基，在冰醋酸中显示较强的含有哌嗪基，在冰醋酸中显示较强的碱性，可与高氯酸定量反应。故采用碱性，可与高氯酸定量反应。故采用具有高准确度与精密度的非水溶液滴具有高准确度与精密度的非水溶液滴定法测定。定法测定。2.介质及指示剂的选择介质及指示剂的选择 （1）介质的选择）介质的选择 本品在冰醋酸中微本品在冰醋

38、酸中微溶。经试验，本品溶。经试验，本品0.3g可溶于可溶于50ml温热温热的冰醋酸中；因本品为盐酸盐，故加入的冰醋酸中；因本品为盐酸盐，故加入醋酸汞试液。醋酸汞试液。（2）指示剂的选择）指示剂的选择 经由电位法试验，经由电位法试验，以结晶紫为指示剂时，有时终点颜色不以结晶紫为指示剂时，有时终点颜色不易准确判断，故采用电位法指示终点。易准确判断，故采用电位法指示终点。（3）滴定度根据分子量计算，滴定）滴定度根据分子量计算，滴定度为每度为每1ml的高氯酸滴定液的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于）相当于39.78mg的盐酸左的盐酸左氧氟沙星无水物（氧氟沙星无水物（C18H20FN3O4HCl）

39、3.方法验证方法验证 经试验，本法的效能指标如下：经试验，本法的效能指标如下：（1）方法准确度与精密度方法准确度与精密度 方法回方法回收率为收率为99.9，RSD为为0.17(n=6)。（2）方法专属性与适用性方法专属性与适用性 有关物有关物质对测定有干扰，可通过有关物质检质对测定有干扰，可通过有关物质检查控制。查控制。4.样品测定样品测定 经对三批样品测定，本品按干经对三批样品测定，本品按干燥品计算，含盐酸左氧氟沙星燥品计算，含盐酸左氧氟沙星（C18H20FN3O4HCl）均不低于）均不低于98.5%。第60页/共91页 【类别类别】抗菌药抗菌药 【剂量剂量】口服一次口服一次112224mg

40、一一日日2次或遵医嘱。次或遵医嘱。【注意注意】对喹诺酮类药物有过敏史对喹诺酮类药物有过敏史禁用，孕妇，哺乳者妇女及儿童不宜禁用，孕妇，哺乳者妇女及儿童不宜用，肾功能损害慎用。用，肾功能损害慎用。第61页/共91页 【贮藏贮藏】遮光，密闭保存。遮光，密闭保存。【制剂制剂】盐酸左氧氟沙星片。盐酸左氧氟沙星片。【使用期限使用期限】暂定二年。暂定二年。第62页/共91页（一）名称（一）名称 本品英文名称为本品英文名称为Levofloxacine Hydrochloride（INN）。根据新药命）。根据新药命名原则，采用意译法中文名称确定为：名原则，采用意译法中文名称确定为：盐酸左氧氟沙星盐酸左氧氟沙星

41、(Yansuan Zuoyangfushaxing)。起草说明起草说明第63页/共91页（二）化学名称（二）化学名称 依据依据有机化学命名原则有机化学命名原则（1984），本品化学名称为：本品，本品化学名称为：本品为（为（S）-（-）-9-氟氟-2，3-二氢二氢-3-甲基甲基-10-(4-甲基甲基-1-哌嗪基哌嗪基)-7-氧代氧代-7H-吡啶吡啶并并1，2，3，-de-1，4苯并恶嗪苯并恶嗪-6-羧酸盐酸盐一水合物。羧酸盐酸盐一水合物。第64页/共91页（三）分子量（三）分子量 根据原子量表（根据原子量表（12C=12.00）计）计算，本品算，本品C18H20FN3O4HClH2O分分子量为：

42、子量为：415.85。第65页/共91页（四）含量限度（四）含量限度 本品为合成法制取，其含量采用具本品为合成法制取，其含量采用具有较高准确度与精密度的非水碱量法有较高准确度与精密度的非水碱量法测定。含量限度定为：按干燥品计算，测定。含量限度定为：按干燥品计算，含含C18H20FN3O4HCl不得少于不得少于98.5%。经对三批样品测定，含量均符合规经对三批样品测定，含量均符合规定。定。第66页/共91页（五）性状（五）性状1.聚集状态、颜色、臭、味和稳定性聚集状态、颜色、臭、味和稳定性 本品为类白色结晶性粉末；无本品为类白色结晶性粉末；无臭，味苦；在空气遇光颜色逐渐变黄。臭，味苦；在空气遇光

43、颜色逐渐变黄。故规定：故规定：本品为类白色至淡黄色结晶本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。性粉末；无臭，味苦。第67页/共91页2.溶解度溶解度 经试验，盐酸左氧氟沙星对照品在经试验，盐酸左氧氟沙星对照品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。冰醋酸中微溶。经对三批样品试验，经对三批样品试验，溶解度均符合规定。溶解度均符合规定。第68页/共91页3.比旋度比旋度 经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液（溶液（20mg/ml）的比旋度为）的比旋度为-55，故，

44、故规定本品的比旋度为规定本品的比旋度为-5055（含右（含右旋异构体不超过旋异构体不超过5%）。经对三批样品）。经对三批样品测定，比旋度均符合规定。测定，比旋度均符合规定。第69页/共91页（六）鉴别（六）鉴别 1.丙二酸丙二酸醋酐反应醋酐反应 本反应为叔胺（哌嗪基）的特有反本反应为叔胺（哌嗪基）的特有反应。叔胺在醋酐存在下与丙二酸共热，应。叔胺在醋酐存在下与丙二酸共热，显红棕色。经对三批样品试验，均显显红棕色。经对三批样品试验，均显正反应。正反应。第70页/共91页2.有机氟化物的鉴别有机氟化物的鉴别 本品为含氟有机化合物，应显有机本品为含氟有机化合物，应显有机氟化物的特征反应。经对三批样品

45、试氟化物的特征反应。经对三批样品试验，均显正反应。验，均显正反应。第71页/共91页 3.紫外一可见分光光度法鉴别紫外一可见分光光度法鉴别 本品结构中含并合芳环，具有特本品结构中含并合芳环，具有特征吸收。在盐酸溶液（征吸收。在盐酸溶液（91000）中，）中，在在293nm波长处有最大吸收。经对三波长处有最大吸收。经对三批样品检测，最大吸收波长均在批样品检测，最大吸收波长均在2931nm处。处。第72页/共91页 4.红外分光光度法鉴别红外分光光度法鉴别 本品（溴化钾片）红外光吸收光本品（溴化钾片）红外光吸收光谱应与对照品的一致。经三批样品检谱应与对照品的一致。经三批样品检测，红外光吸收光谱均与

46、对照品的一测，红外光吸收光谱均与对照品的一致。致。第73页/共91页 5.氯化物反应氯化物反应 本品为盐酸盐，水溶液应显氯化本品为盐酸盐，水溶液应显氯化物的鉴别反应。经对三批样品试验，物的鉴别反应。经对三批样品试验，均显氯化物的鉴别反应。均显氯化物的鉴别反应。第74页/共91页（七）检查（七）检查 1.溶液的颜色溶液的颜色 本品在空气中遇光颜色逐渐变黄，本品在空气中遇光颜色逐渐变黄，故检查溶液的颜色。采用分光光度法故检查溶液的颜色。采用分光光度法检查，于检查，于450nm波长处测定，吸光度波长处测定，吸光度不得过不得过0.25，经对三批样品试验，均，经对三批样品试验，均符合规定。符合规定。第7

47、5页/共91页 2.溶液的澄清度溶液的澄清度 本品为左氧氟沙星的盐酸盐，易本品为左氧氟沙星的盐酸盐，易溶于水。左氧氟沙星游离体及其相关溶于水。左氧氟沙星游离体及其相关物质难溶于水，故检查溶液的澄清度。物质难溶于水，故检查溶液的澄清度。经对三批样品试验，均符合规定。经对三批样品试验，均符合规定。第76页/共91页3.酸度酸度 本品为左氧氟沙星的盐酸盐，测本品为左氧氟沙星的盐酸盐，测定溶液酸度以控制过量的酸碱。经定溶液酸度以控制过量的酸碱。经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液液pH为为4.5，故规定溶液，故规定溶液pH应为应为3.55.0。经对三批样品测定，均符合。经对

48、三批样品测定，均符合规定。规定。第77页/共91页 4.氟氟 本品为有机氟化物，理论含氟量本品为有机氟化物，理论含氟量为为4.57。检查含氟量以控制氟代的。检查含氟量以控制氟代的完全性，规定含氟量为完全性，规定含氟量为4.3%4.8%。经对三批样品测定，均符合规定。经对三批样品测定，均符合规定。第78页/共91页5.有关物质有关物质 采用具有良好分离和检出能力的采用具有良好分离和检出能力的TLC法检法检查有关物质。经试验，在该色谱条件下盐酸左查有关物质。经试验，在该色谱条件下盐酸左氧氟沙星氧氟沙星Rf值约为值约为0.4，与有关物质及分解产物，与有关物质及分解产物均可获得良好分离，最低检出量为主

49、成分的均可获得良好分离，最低检出量为主成分的0.2%。参考合成工艺，规定有关物质限量为：。参考合成工艺，规定有关物质限量为：含量超过的杂质不得多于含量超过的杂质不得多于2个，且每个不得过主个，且每个不得过主成分的成分的1.0%。经对三批样品检测，均符合规定。经对三批样品检测，均符合规定。第79页/共91页 6.干燥失重干燥失重 本品分子结构中含本品分子结构中含1个结晶水，理个结晶水，理论含水量论含水量4.33%。经试验，在。经试验，在105干燥即可除去所有结晶水。为控制游干燥即可除去所有结晶水。为控制游离水量，规定在离水量，规定在105干燥，减失重干燥，减失重量不得过量不得过5.0%。经对三批

50、样品检。经对三批样品检测，均符合规定。测，均符合规定。第80页/共91页 7.炽灼残渣炽灼残渣 依照常规检查，在依照常规检查，在500600炽炽灼至恒重，三批样品的遗留残渣均灼至恒重，三批样品的遗留残渣均未过未过0.2%。故规定炽灼残渣不得过。故规定炽灼残渣不得过0.2%。第81页/共91页 8.重金属重金属 取炽灼残渣项下遗留残渣，依法取炽灼残渣项下遗留残渣，依法检查。三批样品含重金属均未过检查。三批样品含重金属均未过2010-6。故规定含重金属不得过。故规定含重金属不得过2010-6。第82页/共91页（八）含量测定（八）含量测定1.方法依据方法依据 依据新药审批办法要求，原料药依据新药审