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1、Definition体内药物体内药物浓度随时浓度随时间变化的间变化的动力学规动力学规律律药物体内处置药物体内处置(Disposition)吸收吸收(Absorption)分布分布(Distribution)代谢代谢(Metabolism)排泄排泄(Excretion)第1页/共86页药物的体内过程药物的体内过程第2页/共86页第第第第 一一一一 节节节节药物的跨膜转运药物的跨膜转运药物的跨膜转运药物的跨膜转运 第3页/共86页一、药物通过细胞膜的方式：一、药物通过细胞膜的方式：简单扩散载体转运l主动转运l易化扩散第4页/共86页简单扩散滤 过载体转运l主动转运l易化扩散第5页/共86页1简单扩
2、散简单扩散 (Simple diffusion,Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：特点：l转运速度与药物脂溶度转运速度与药物脂溶度（Lipid Lipid solubilitysolubility）成正比成正比l顺浓度差，不耗能。顺浓度差，不耗能。l转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比l转运速度与药物解离度转运速度与药物解离度 (pKa)(pKa)有关有关第6页/共86页酸性药酸性药(Acidic drug):HA H+A 碱性药碱性药(Alkaline drug):BH+H+B(分子型分子型)离子障离子障（i
3、on trappingion trapping）：分子分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少分子越少，通过膜的药物越少第7页/共86页Ka=H+A HApKa=pH-log A HA A HA10pH-pKa=酸性药碱性药pH和pKa决定药物分子解离多少pKa-pH第8页/共86页 A +H+HAHAH+A A HA10pH-pKa=pH=7pH=411102 105色甘酸钠色甘酸钠(Cromolyn Sodium
4、)：pKa=2=107-2=105 A HA10pH-pKa=104-2=102总量总量100001总量总量101第9页/共86页 某某人人过过量量服服用用苯苯巴巴比比妥妥（酸酸性性药药）中中毒毒，有有何何办办法法加加速速脑脑内内药药物物排排至至外外周周,并并从从尿内排出？尿内排出？(肾小管重吸收肾小管重吸收)问问 题题第10页/共86页n肠肠黏黏膜膜上上皮皮细细胞胞及及其其它它大大多多数数细细胞胞膜膜孔孔道道4 488（=10=10 1010m m），仅仅水水、尿尿素素等等小小分分子子水水溶溶性性物物质质能能通通过过，分子量分子量100100者即不能通过者即不能通过2.滤过滤过（Filtra
5、tion）水溶性小分子药物通过细胞膜的水水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响通道，受流体静压或渗透压的影响第11页/共86页n肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过第12页/共86页3主动转运主动转运(Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，需依赖细胞膜内特异性载体转运，如如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：特点：逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）特异性（选择性）饱和性饱和性竞争性竞争性第13页/共86页4易化扩散易化扩散(Facilitated diffusion;Carrier-medi
6、ated diffusion)需特异性载体需特异性载体如：如：Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead顺浓度梯度，不耗能顺浓度梯度，不耗能第14页/共86页第二节第二节第二节第二节药物的体内过程及其影响因素药物的体内过程及其影响因素药物的体内过程及其影响因素药物的体内过程及其影响因素第15页/共86页1吸收(Absorption)：从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oral ingestion)吸收部位l停留时间长，经绒毛吸收面积大l毛细血管壁孔道大，血流丰富lpH5-8，对药物解离影响小主要在小肠第16页/共86页 胃肠道各部位的吸收面大小(m2)
7、l口腔 0.5-l.0l直肠 l胃 l小肠 100l大肠 Fick扩散律（Ficks Law of Diffusion）流量(单位时间分子数)=面积 通透系数厚度第17页/共86页GI tract factors affecting absorption胃酸stomach Acid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestive enzymes稀释dilution第18页/共86页代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉门静脉首过消除首过消除(First pass e
8、liminaiton)第19页/共86页(2)静脉注射给药静脉注射给药(Intravenous)直接将药物注入血管直接将药物注入血管(3)肌肉注射和皮下注射肌肉注射和皮下注射(Intramuscular and subcutaneous injection)被动扩散过滤，吸收快而全被动扩散过滤，吸收快而全毛细血管壁孔半径毛细血管壁孔半径40，大多水溶，大多水溶性药可滤过性药可滤过第20页/共86页第21页/共86页(4)呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（肺泡表面积大（
9、100-200m2）血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m2)(5)经皮给药经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。第22页/共86页2.分布分布 (Distribution)药物从血循到达作用、储药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位存、代谢、排泄等部位第23页/共86页l脂溶度l局部 pH 和药物离解度l毛细血管通透性l组织通透性l转运蛋白量l血流量和组织大小 l血浆蛋白和组织结合Factors modulating drug distribution:第24页/共
10、86页血浆蛋白结合血浆蛋白结合(Plasma protein binding)DPPTKD+DDl可逆性（Reversible equilibriumeversible equilibrium），结合量与D、PT和KD有关l可饱和性（SaturableSaturable）lDP不能通过细胞膜l非特异性和竞争性(Nonspecific&competitiveNonspecific&competitive）DP DP第25页/共86页A 药：90%B 药：90%80%竞争血浆蛋白结合第26页/共86页血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成第2
11、7页/共86页n大分子、脂溶度低、大分子、脂溶度低、DP不能通过不能通过n有中枢作用的药物脂溶度一定高有中枢作用的药物脂溶度一定高n也有载体转运，如葡萄糖可通过也有载体转运，如葡萄糖可通过n可变：炎症时，通透性可变：炎症时，通透性，大剂量，大剂量青霉素有效青霉素有效血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)第28页/共86页胎毛细血管内皮对药物转运的选择性脂溶度、分子大小是主要影响因素(MW 600易通过；1000 不能)母血pH=7.44;胎血。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能转运方式和其它细胞相同：简单扩散大多数药物均能进入胎儿胎盘屏障（Pla
12、cental barrier）第29页/共86页3.代谢（生物转化代谢（生物转化,Metabolism,Biotransformation）：）：部位：部位：主要在肝脏，其它主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：步骤：分两步反应分两步反应第30页/共86页 I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反应（Phase II）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物第31页/共86页代代 谢谢I期期II期期药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结
13、合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄第32页/共86页药物氧化代谢(Oxidation)l细胞色素P450单氧化酶系第33页/共86页CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6第34页/共86页l药酶诱导药酶诱导 (Induction)(Induction)：苯巴比：苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘等丙芘等 光面肌浆网增生导致自身耐受性光面肌浆网增生导致自身耐受性或交叉耐受性或交叉耐受性l药酶抑制药酶抑制 (Inhibition)(Inhi
14、bition)：西米替：西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径第35页/共86页CYP酶的诱导剂与抑制剂酶的诱导剂与抑制剂第36页/共86页利福平诱导利福平诱导CYP2C19活性，促进美芬妥英代谢活性，促进美芬妥英代谢EMEM尿尿 R/S 美芬妥因比值美芬妥因比值尿排泄尿排泄4-羟美芬妥因羟美芬妥因(mmol)2第37页/共86页4.排泄排泄(Excretion)：肾脏（主要）肾脏（主要）消化道消化道肺肺皮肤皮肤唾液唾液乳汁等乳汁等途径途径第38页/共86页主动分泌(Active Secretion)被动重吸收(Passive reabsorption)滤过(Fil
15、tration)Kidney第39页/共86页Kidney 酸性 碱性99%的H20和脂溶性药物尿尿1ml/min肾小球滤过率肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量血浆流量650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收第40页/共86页LiverGutFeces excretionPortal vein胆汁排泄(biliary excretion)和肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct第41页/共86页第第 三三 节节药动学基本原理及其参数药动学基本原理及其参数的计算的计算第42页/共86页 药物的体内过程导致在不同药物的体内过程导致在不同器官、组
16、织、体液间的药物浓度器官、组织、体液间的药物浓度随时间变化而改变，此动态的药随时间变化而改变，此动态的药物转运和转化过程，称为动力学物转运和转化过程，称为动力学过程或速率过程。过程或速率过程。定义定义第43页/共86页一、药物浓度时间曲线 给药后随着时间的改变血药浓度随之不断给药后随着时间的改变血药浓度随之不断变化，以时间为横坐标，药物浓度变化，以时间为横坐标，药物浓度(或对数浓或对数浓度，度，logarithm concentrationlogarithm concentration，log C)log C)为为纵坐标绘制的图形，称为药物浓度纵坐标绘制的图形，称为药物浓度时间曲线时间曲线图图
17、(concentration-time curveconcentration-time curve，C-T)C-T)，也称也称时量曲线。时量曲线。第44页/共86页血药物浓度的代表性 循环血液作为药物和代谢物在体内循环血液作为药物和代谢物在体内吸收、分布、代谢和排泄的媒介，在达吸收、分布、代谢和排泄的媒介，在达到动态平衡时，各种体液、组织和药物到动态平衡时，各种体液、组织和药物作用部位的药物浓度与血液中的药物浓作用部位的药物浓度与血液中的药物浓度有固定的比例关系。有些体液是难于度有固定的比例关系。有些体液是难于采集的，血药浓度具有代表性而外周血采集的，血药浓度具有代表性而外周血的采集很便利，因
18、此在实验中成为最常的采集很便利，因此在实验中成为最常用的样本。用的样本。第45页/共86页Fig.3-6 The blood drug concentration-time curve of a single dosage administered extravenously.MEC,minimal effect concentration.由图由图3-63-6可见血管外单次用药后的曲线图可见血管外单次用药后的曲线图能反映出血药浓度与药物效应之间的关系。给能反映出血药浓度与药物效应之间的关系。给药后，药物的体内过程即吸收、分布、代谢和药后，药物的体内过程即吸收、分布、代谢和排泄共同起作用形成药
19、物的血药浓度变化曲线排泄共同起作用形成药物的血药浓度变化曲线。代谢排泄相代谢排泄相吸收分布相吸收分布相峰浓度峰浓度 潜伏期（latent period）area under the curve，AUC与药物吸收的总量成正比。与药物吸收的总量成正比。第46页/共86页房房 室室 模模 型型 n视身体为一系统，按动力学特点分若干房室视身体为一系统，按动力学特点分若干房室n为假设空间，与解剖部位或生理功能无关为假设空间，与解剖部位或生理功能无关n转运速率相同的部位均视为同一房室转运速率相同的部位均视为同一房室n因药物可进、出房室，故称开放性房室系统因药物可进、出房室，故称开放性房室系统n开放性一室模
20、型和开放性二室模型为常见开放性一室模型和开放性二室模型为常见二、药动学模型二、药动学模型第47页/共86页一房室模型：一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡达到平衡二房室模型：二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室者则归并成为外周室三
21、房室模型：三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分慢之分第48页/共86页1112一室开放模型一室开放模型静脉注射静脉注射一室开放模型一室开放模型一级动力学吸收一级动力学吸收二室开放模型二室开放模型静脉注射静脉注射二室开放模型二室开放模型一级动力学吸收一级动力学吸收k12k21k12k12k21kkakakk第49页/共86页Plasma Level一房室和一房室和二房室模型二房室模型Time第50页/共86页L：药后药后2h开始采血，单室模型，开始采血，单室模型，T1/2=4h;Vd=31L；CL=92 ml/minR:2h前开始采血，多房室模型，前
22、开始采血，多房室模型，T1/2=4h;Vd=16L；CL=103 ml/min;T1/2=4h；“中央室中央室”的的Vd为为 t1/2t1/2Time(hours)Time(hours)PLASMA DRUG CONCENTRATION(mg/ml)CpoCpo=30V=dose/CpoPLASMA DRUG CONCENTRATION(mg/ml)第51页/共86页 二室模型计算公式二室模型计算公式：C=Ae t+Be t C:t 时血浆药物浓度时血浆药物浓度:分布速率常数分布速率常数:消除速率常数消除速率常数B 相外延至纵轴的截距相外延至纵轴的截距A 实测浓度和实测浓度和 相各相应相各相应
23、 t 时浓度之差形成的直时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距线在纵轴上的截距e:自然对数之底自然对数之底斜率斜率=-斜率斜率A+B第52页/共86页消除速率过程消除速率过程消除速率过程消除速率过程第53页/共86页 体内药物浓度因不断消除而随时间不断体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化变化 一级消除动力学一级消除动力学(First order elimination kinetics)：n=1 dC/dt=-kC零级消除动力学零级消除动力学(Zero order elimination kinetics)n=0 dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常数消除速率常数(Rate consta
24、nt for elimination)第54页/共86页时间时间时间时间零级零级一级一级零级零级对数浓度对数浓度一级一级浓度浓度第55页/共86页一、一级消除动力学一、一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差成正比转运（消除）速度与浓度差成正比第56页/共86页12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率斜率)=-KeT1/2=KeHoursPlasma concentration(ng/ml)第57页/共86页二、零级消除动力学二、零级消除动力学 药物达一定浓度，机体消药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。除能力达最大后的消除动力学。因消
25、除能力饱和，单位时因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关再与药物浓度有关第58页/共86页消除消除 5单位单位/h单位单位/h单位单位/h消除单位消除单位/h单位单位/h单位单位/h第59页/共86页表表 一级动力学一级动力学vsvs零级动力零级动力学学一级动力学一级动力学一级动力学一级动力学零级动力学零级动力学零级动力学零级动力学消除规律消除规律消除规律消除规律恒比消除恒比消除恒比消除恒比消除恒量消除恒量消除恒量消除恒量消除t t t t1/21/21/21/2与剂量无关与剂量无关与剂量无关与剂量无关与剂量有关与剂量有关与剂量有关与剂量有关
26、AUCAUCAUCAUC与剂量成比例与剂量成比例与剂量成比例与剂量成比例与与与与(剂量剂量剂量剂量)2 2 2 2成比成比成比成比例例例例药时曲线药时曲线药时曲线药时曲线指数衰减图形指数衰减图形指数衰减图形指数衰减图形直线衰减图形直线衰减图形直线衰减图形直线衰减图形消除速率常数消除速率常数消除速率常数消除速率常数K K K KK K K K0 0 0 0第60页/共86页混合速率（动力学）混合速率（动力学）低浓度低浓度(10mg/L):零零级级第61页/共86页药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数 第62页/共86页一、消除半衰期一、消除半衰
27、期（Half-life,T1/2）T T1/21/2T1/2T1/2与浓度无关，为恒定值与浓度无关，为恒定值血浆药物浓度消除一半所需时间血浆药物浓度消除一半所需时间一级消除动力学一级消除动力学第63页/共86页12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率斜率)=-KeT1/2=KeHoursPlasma concentration(ng/ml)第64页/共86页 零级消除动力学零级消除动力学 药物达一定浓度，机体消除药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。能力达最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，
28、消除速度不再与消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关药物浓度有关 T T1/21/2=0.5 =0.5 C0/k C0/k第65页/共86页二、清除率二、清除率(Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念来自生理学肌酐清除率的概念 单位时间内多少容积血浆中的药单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能物被清除，反映肝肾功能 单位：单位：L/hL/h或或ml/minml/min CL=CL CL=CL肾脏肾脏CLCL肝脏肝脏CLCL其它其它 计算公式：计算公式：CL=D/AUCCL=D/AUC第66页/共86页三、表观分布容积三、表观分布容积(Volume of distribut
29、ion)体内药物总量和血浆药体内药物总量和血浆药物浓度之比物浓度之比 VdVdD DC CVdVd非体内生理空间非体内生理空间第67页/共86页血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L70kg体重，体重，全身总体液量：全身总体液量：46LDrug Volume (L/70kg)阿的平（Mepacrine）40 000氯喹（Chloroquine）17 000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6第68页/共86页 意义：l 推测药物在体内的分布范围推测药物在体内的分布范围Digo
30、xinDigoxin：Vd=645 L Vd=645 L主要分布于肌肉（包括心肌，其主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓浓度为血浓3030倍）和脂肪组织倍）和脂肪组织l 计算用药剂量计算用药剂量：Vd=D/CVd=D/C第69页/共86页 相对生物利用度相对生物利用度：不同制剂：不同制剂AUC比较比较 F=(AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂)100%四、生物利用度四、生物利用度(Bioavailability)药物到达全身血循环内的相对量和速度药物到达全身血循环内的相对量和速度(1)吸收相对量：吸收相对量：l 绝对生物利用度绝对生物利用度：(2)吸收速度：吸收速度：TmaxF=
31、100%AUC血管外血管外AUC静注静注第70页/共86页梯形面积法梯形面积法求求AUC0t第71页/共86页三个药厂生产的地高辛三个药厂生产的地高辛第72页/共86页hrshrsPlasma concentrationPlasma concentration峰浓度（峰浓度（CmaxCmax）一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡达峰时间（达峰时间（TmaxTmax）给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间,多为多为2 2（1-31-3）hrshrsAUCAUC曲线下面积曲线下面积单位：单位：ngng h/mLh/mL 反映药物体内总量反映药物体内总量
32、Area under curve第73页/共86页多次给药 (Constant repeated administration of drugs)（1）稳态血药浓度）稳态血药浓度(Steady-state concentration)目的：多次给药使血药浓度达有效范围目的：多次给药使血药浓度达有效范围Css-max MEC第74页/共86页稳态稳态约经约经4-5个半衰期个半衰期达到时间与剂量无关达到时间与剂量无关时间（半衰期）时间（半衰期）血药浓度血药浓度稳态浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关与生物利用度和清除率相关第75页/共86页时间时间（半衰期）
33、（半衰期）累积量累积量消除量消除量血浆药物浓度（血浆药物浓度（%稳态）稳态）9497第76页/共86页 药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化第77页/共86页一、靶浓度（target concentration）有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css）根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。Css-max MEC第78页/共86页二、维持量二
34、、维持量（maintenance dose）临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为则为:给药速度：单位间隔时间的给药量。给药速度：单位间隔时间的给药量。第79页/共86页某病人病情危急，需立即达到稳某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药态浓度以控制，应如何给药问问 题题s其它方法其它方法s缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间s加大剂量加大剂量第80页/共86页TimePlasm
35、a Drug Concentration缩短给药时间缩短给药时间第81页/共86页TimePlasma Drug Concentration增加给药剂量增加给药剂量第82页/共86页TimeTimeLog Concentration三、负荷量三、负荷量（Loading dose）第83页/共86页01234567051015202530Timeplasma conctoxicCumulation and use ofloading doseseffective第84页/共86页负荷剂量给药的缺点负荷剂量给药的缺点1 1 特别敏感的患者可能会突然产生一特别敏感的患者可能会突然产生一个毒性浓度个毒性浓度2 2 如药物的半衰期很长，则在药物浓如药物的半衰期很长，则在药物浓度过高时须较长时间才能降到合适的度过高时须较长时间才能降到合适的浓度浓度第85页/共86页感谢您的观看！第86页/共86页