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1、 肿瘤的生长和存活依赖于生成的血管为它所提供的氧气和营养物质，没有血管的生成，肿瘤最大也只能长至1-2mm1-2mm3 3。第1页/共69页第2页/共69页 血管生成包括五个阶段:(1)(1)血管细胞分泌蛋白水解酶降解血管基底膜(2)(2)内皮细胞穿过基底膜迁移到血管周围基质(3)(3)内皮细胞增殖、相互黏附并连接(4)(4)形成管腔样结构(5)(5)基质重塑和平滑肌细胞的包绕及血管的相互吻合形成血管网第3页/共69页肿瘤新生血管的形态结构和功能特点第4页/共69页肿瘤新生血管的形态结构和功能特点 肿瘤新生血管的生长呈持续性,肿瘤组织内缺乏控制血管生成的调节机制,肿瘤血管的10%10%20%2
2、0%的内皮细胞在任何时候都处于DNADNA合成状态。第5页/共69页肿瘤新生血管的形态结构和功能特点肿瘤血管无平滑肌成分,不具有收缩功能。肿瘤内血管缺乏神经支配。肿瘤内新生微血管腔不规则,呈窦状扩张,壁薄,仅排列一层内皮细胞,基底膜缺乏或变薄,内皮细胞之间联接常开放,出现裂隙,这些使肿瘤微血管通透性增高，易于遭受癌细胞入侵。肿瘤内微血管网丰富,但肿瘤微循环仍表现出低效和相对不足,肿瘤组织特别是中心部位常常因为缺血缺氧而坏死。第6页/共69页 19711971年，FolkmanFolkman等提出可通过阻断肿瘤血管的生成来抑制肿瘤的生长，防止肿瘤的转移。第7页/共69页 Hanahan Hana
3、han等于19961996年提出了血管生成的“开关平衡假说”，认为血管生成受血管生成促进因子和血管生成抑制因子的共同调控。第8页/共69页血管生成开关平衡学说在正常情况下,体内血管生成促进因子和血管生成抑制因子处于平衡状态，一旦这种平衡被打破，促进血管生成的调节因子占优势，就启动了新生血管的生成。第9页/共69页血管生成促进因子 成纤维细胞生长因子(FGF(FGF)、VEGFsVEGFs、血小板源生长因子 (PDGFPDGF)、转化生长因子 (TGFTGF-)-)、TNF-TNF-、IL-8IL-8、IL-6IL-6、胎盘生长因子、表皮生长因子、胰岛素样生长因子、肝细胞生长因子和angiopo
4、ietinangiopoietin-1-1、angiogeninangiogenin等,其中以VEGFVEGF作用最强。第10页/共69页 在血管生成过程中各种生长因子的作用不尽相同，人脐静脉内皮细胞增殖、迁移主要与VEGFVEGF和bFGFbFGF有关；形成管状结构与bFGFbFGF有关；血管通透性取决于VEGFVEGF；VEGFVEGF和bFGFbFGF均能增强内皮细胞抗凋亡能力。第11页/共69页血管生成抑制因子 包括血管生成抑素 、内皮抑素、IL-12IL-12、IL-10IL-10、血小板因子-4 4(PF4)PF4)、凝血酶敏感蛋白(TSP(TSP)、干扰素-、干扰素-等,其中以血
5、管抑素的作用最为突出。第12页/共69页抑制肿瘤血管生成的策略利用小分子药物和内源性血管生成抑制因子直接抑制血管内皮细胞增殖、迁移,抑制细胞外基质形成,诱导血管内皮细胞凋亡。利用中和抗体、可溶性受体、受体拮抗剂阻断血管生成因子传递。利用反义核酸或生长因子抑制血管生成促进因子表达。第13页/共69页正在研究的药物：直接抑制血管内皮细胞增殖：TNP470、反应停、内皮抑素。抑制血管生成因子表达和传递：SU5416、SU6668、PTK787/ZK22584、干扰素。抑制细胞外基质形成：marimastat、bay12-9566、AG3340、COL-3、neovastat。抑制血管内皮细胞特异黏附
6、分子：vitaxin、EMD121974。其他：CAI、白细胞介素12、IM862。第14页/共69页血管生成抑制剂研究及临床应用现状第15页/共69页直接抑制内皮细胞增殖的肿瘤血管生成抑制剂沙利度胺TNP-470TNP-470血管抑素内皮抑素环氧化酶-2-2 抑制剂第16页/共69页沙利度胺（反应停）第17页/共69页沙利度胺（反应停）19941994年发现其致畸作用与其抑制胎儿发育过程中肢芽的血管生成有关。研究发现，反应停具有免疫调节剂及抗血管生成作用,治疗复发性和顽固性的多发性骨髓瘤取得显著疗效。澳大利亚已同意反应停在本国上市，欧盟正在审批。第18页/共69页 反应停期临床试验毒性大,属
7、控制使用；期临床试验主要用于前列腺癌、乳腺癌、胶质细胞瘤、肺癌及KaposiKaposi肉瘤,在期临床中，1212例内分泌治疗不敏感性前列腺癌病人接受了反应停的治疗，4 4例中出现PSAPSA水平明显下降，1 1例AIDSAIDS引起的KaposiKaposis s肉瘤病人肿瘤出现明显消退，同时病人外周血中病毒DNADNA消失。反应停与卡铂/紫杉醇合用于晚期NSCLCNSCLC，SCLCSCLC的期临床试验正在进行中。第19页/共69页TNP-470(AGM-1470)TNP-470(AGM-1470)TNP-470TNP-470可抑制内皮细胞增殖、迁移。在期临床试验中，TNP-470TNP-
8、470使1 1例头颈部鳞癌病人的肺转移灶完全消退，停药8 8月无复发，3 3例病情稳定，1414例进展。主要毒副反应为疲劳和恶心，剂量限制性毒性为神经综合症。期临床试验1 1例晚期宫颈鳞癌病人完全缓解。TNP-TNP-470470与放疗、5-Fu5-Fu合用治疗无法切除的胰腺癌的期临床试验正在进行中。第20页/共69页血管抑素 19941994年 O OReillyReilly等发现接种于裸鼠体内的LewisLewis肺癌，能够抑制其远处的转移瘤生长，而在切除原发肿瘤后，转移瘤迅速生长。O OReillyReilly等认为是肿瘤本身产生“血管抑素”所致。后来发现是肿瘤产生或活化某些蛋白酶，使纤
9、溶酶原分解而成。目前此药尚处于体外实验阶段。第21页/共69页内皮抑素 内皮抑素为胶原1818的降解产物，美国的三个癌症中心进行了重组人血管内皮抑素的期临床试验。结果证明：该药的安全性好；有1 1个患者达到PRPR，2020的患者达到MRMR，3030的患者SDSD，有的稳定时间达1 1年之久。但是期临床试验结果阴性。第22页/共69页国产的内皮抑素（恩度）YH-16则是用大肠杆菌表达载体生产的，对内皮抑素的蛋白质结构做了一些修饰。中国医学科学院肿瘤医院从2001年8月开始对该药进行了、期临床试验，无论是YH-16的单药还是YH-16与其他药物的联合化疗治疗晚期NSCLC患者都有一定的效果，可
10、以有效提高临床疗效，延长生存期。第23页/共69页环氧化酶-2(COX-2)-2(COX-2)抑制剂 目前研究较多的COX-2COX-2抑制剂是塞来考昔(西乐葆)。西乐葆是第一个用于临床的特异性COX-2COX-2抑制剂，FDAFDA已批准用于关节炎及骨关节病的治疗，治疗家族性腺瘤样息肉。期临床试验结果证明COX-2COX-2抑制剂能增加紫杉醇联合卡铂化疗治疗NSCLCNSCLC的疗效。西乐葆用于治疗结肠癌的期临床试验已在进行中。其他的研究表明但能使患者发生心血管事件的风险增加，因此建议慎用。第24页/共69页血管生成因子及其受体阻断活性的药物 抗VEGF的单克隆抗体-Avastin 抗VEG
11、FR抗体-抗flk1抗体VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂-SU11248第25页/共69页第26页/共69页第27页/共69页第28页/共69页AvastinAvastin治疗晚期结直肠癌期临床813例未治疗过的晚期有转移的结直肠癌患者402例随机分配到IFL加Avastin组中，伊立替康125mgm-2,5-Fu 500mgm-2，CF 20mgm-2,qw,共4周，每6周重复；Avastin 5mgkg-1,q2w；411例随机分配到IFL加安慰剂组中。结果前者的中位生存期为20.3月，中位无进展生存时间为10.6月；而对照组的中位生存期为15.6月，中位无进展生存时间为6.2月。第29页/共
12、69页第30页/共69页AvastinAvastin联合FOLFOX4FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌研究证实可以提高患者的生存率。第31页/共69页AvastinAvastin治疗乳腺癌的临床试验期临床试验12/75(16%)的病人达到SD。Avastin最佳剂量是10mg/kg，每2周1次，毒性反应可耐受。表明Avastin可以和化疗药物序贯治疗晚期乳腺癌。期临床 Avastin联合希罗达单药化疗有很好的缓解率，但是不能延长TTP。目前正在进行一个大规模的期临床试验以验证紫杉醇和Avastin作为一线用药治疗转移性乳腺癌的效果。第32页/共69页AvastinAvastin治疗NSCLC
13、 NSCLC 期临床 标准的卡铂/紫杉醇化疗方案中加入AvastinAvastin用于治疗晚期的NSCLCNSCLC，AvastinAvastin可延长晚期或复发NSCLCNSCLC的TTPTTP，提高缓解率，特别在非鳞癌中治疗效果较好，风险较低。第33页/共69页AvastinAvastin和TarcevaTarceva联合治疗NSCLCNSCLC的临床实验期临床实验确定了的Tarceva为每日口服150mg，Avastin为15mg/kg,静注。每21天为一周期。两药间无相互作用。期的临床实验40个病人为B/期或者为复发的NSCLC。结果7例(17.5%)病人达到PR，2例病人有一定的效果
14、但未达到PR，14例(35%)病人为SD，中位缓解时间为4.6月，中位生存时间为9.3月。副作用为皮疹，腹泻，蛋白尿，全部为轻到中度。此表明联合用药有一定的效果，正在扩大研究。第34页/共69页AvastinAvastin治疗肾癌临床试验Avastin治疗肾癌的期临床试验表明Avastin可显著延长转移性肾细胞癌的疾病进展时间。但不能延长生存时间。Avastin和干扰素（IFN）联合治疗转移性肾癌期试验正在进行中。第35页/共69页 目前正在进行 AvastinAvastin治疗胰腺癌、多发性骨髓瘤、间皮瘤、前列腺癌、胃癌的临床研究。第36页/共69页抗VEGFR抗体 目前正在研究和临床试验的
15、抗VEGFRVEGFR抗体有抗VEGFR-2VEGFR-2的单抗-抗flk-flk-1 1抗体、针对人KDRKDR的单抗IMC-1C11IMC-1C11、抗VEGFR-1VEGFR-1单抗、一种针对鼠型VEGFR-3VEGFR-3的中和抗体AFL4AFL4，但离临床应用还很远。第37页/共69页VEGFVEGF受体酪氨酸激酶抑制剂第38页/共69页VEGFRVEGFR酪氨酸激酶抑制剂 当生成因子与其相应的受体高亲和力结合后,VEGFR,VEGFR酪氨酸激酶就被激活,启动了细胞内活化信号的转导。选择性VEGFRVEGFR酪氨酸激酶抑制剂可通过干扰对内皮细胞增殖和VEGFRVEGFR信号应答而阻断
16、VEGFVEGF的血管生成作用。第39页/共69页VEGFVEGF受体酪氨酸激酶抑制剂 SU11248 BAY 43-9006 PTK787 SU5416第40页/共69页SU11248SU11248 可阻断涉及血管生成的4 4条信号通路，VEGFVEGF、PDGFPDGF、KITKIT和FLT3FLT3。期临床试验表明标准的IL-2IL-2免疫疗法或IFN-IFN-无效的6363例转移性肾细胞癌患者接受SU11248SU11248治疗，其中1515例（24%24%）患者显示对药物至少部分有效。6 6个月之后，SU11248SU11248继续有效。患者对药物的耐受性良好，大多数副作用的表现轻微
17、。第41页/共69页 另一项期临床试验表明，SU11248SU11248可以萎缩或减缓胃肠道间质细胞瘤。SU11248SU11248的疗效依患者的特殊遗传突变而不同：有KITKIT外显子9 9突变的患者显示疗效（79%79%）大于KITKIT外显子1111突变（33%33%）或者没有任何突变（50%50%）的患者。对于基因突变导致的GlivecGlivec耐药，SU11248SU11248均能够控制肿瘤进展。SU11248SU11248的期临床研究证实了这一点。第42页/共69页BAY 43-9006BAY 43-9006 可阻断涉及血管生成的4 4条信号通路,即VEGFVEGF、PDGFPD
18、GF、KITKIT和FLT3FLT3。在20042004年ASCOASCO年会上报道的期临床研究结果表明,晚期肾癌患者使用BAY43-BAY43-90069006治疗能够获得明显而持续的治疗作用。BAY43-9006BAY43-9006目前已经进入期临床试验。拜耳制药公司和OnyxOnyx制药公司已宣布他们的实验性治疗肾细胞癌被FDAFDA授予“快速通道”地位。第43页/共69页PTK787PTK787 是Flt-1Flt-1、KDRKDR受体酪氨酸激酶抑制剂。一项涉及11701170例转移性结直肠癌病人使用PTK787PTK787加FOLFOXFOLFOX的临床试验已于20042004年底完
19、成，初步统计的结果没有预期的好。第44页/共69页SU5416SU5416 是VEGFVEGF受体Flk-1 KDRFlk-1 KDR酪氨酸激酶的抑制物,对大规模期研究数据中期分析发现无临床益处。目前已停止SU5416SU5416治疗晚期结肠直肠癌、肺癌、kaposikaposis s肉瘤患者期临床试验。第45页/共69页 SU6668 SU6668 是KDR/FGFR1/PDGFRKDR/FGFR1/PDGFR 的ATPATP竞争性小分子抑制剂。SU6668SU6668的期临床试验在多种恶性肿瘤的患者中进行。已初步显示它对非小细胞肺癌有较好的疗效。目前正处于期临床研究阶段。第46页/共69页
20、抑制基底膜降解的肿瘤血管生成抑制剂第47页/共69页MMPMMP和TIMPTIMP 基质金属蛋白酶(MMP)和金属蛋白酶抑制剂(TIMP)是细胞外基质合成和降解代谢平衡调节中两个重要的因素。MMP与其抑制剂调节失衡则促使肿瘤血管生成和转移。金属蛋白酶抑制剂能阻断这一过程，从而抑制肿瘤的转移和新生血管的产生。第48页/共69页 在早期认为有开发价值的几个MMPMMP抑制剂如：marimastatmarimastat、prinomastatprinomastat、batimastatbatimastat、BMS-BMS-275291275291、Bay12-9956Bay12-9956、neova
21、statneovastat和metastatmetastat在期临床试验中的结果显示不能改善生存。这些药物的期临床试验都已停止。第49页/共69页 其他如内源性抑制物:纤维蛋白溶酶原抑制剂(PAI)(PAI)、血小板反应素-1(TSP-1)1(TSP-1)及高剂量的TNFTNF等均可抑制基底膜降解,从而抑制血管生成。但是目前这些药物只在体外实验有一定的效果。第50页/共69页抑制内皮细胞特异性整合素 整合素参与细胞的增殖、分化、凋亡、细胞周期和淋巴细胞的归巢多种细胞活动。在体外实验和体内实验中，整合素可影响血管生成。肿瘤血管内皮的生成依赖整合素家族，而血管生成抑制物阻碍整合素的活性，通过这些整
22、合素把药物导入肿瘤将展示一个新的抗肿瘤的前景。这是目前基础研究的热点。第51页/共69页整合素抑制剂抗整合素的单克隆抗体：LM609，Vitaxin，v3拮抗剂EMD121974。目前正在进行/期临床试验。解整合素：抗血小板多肽trigramin和thodostomin。抗肿瘤转移的功能认识不是很清楚。RGD类肽拮抗剂:胞外基质蛋白的三肽识别序列RGD是众多整合素的识别位点，用基于RGD的类肽拮抗剂可抑制肿瘤血管的生成。如：SC68448，cRGDfy。第52页/共69页非特异性TAITAI 白介素-12 苏拉明 克拉霉素 鱼精蛋白 CAI（一种合成的羧基咪唑衍生物，钙通道阻滞剂）第53页/共
23、69页抗肿瘤血管生成基因治疗 目前仍以实验研究为主。某些与血管生成相关的促血管生成因子及受体、血管生成抑制因子、癌基因及抑癌基因产物等分子是基因治疗的靶分子，以促使或增加血管生成抑制因子的表达，封闭或抑制促血管生成因子及受体的表达，实现抗血管生成治疗的目的。第54页/共69页抗肿瘤血管生成基因治疗 常选用的基因有：反义VEGFVEGF基因及突变型VEGFVEGF受体基因；EGFEGF、TNF-TNF-、IFN-IFN-、IL-8IL-8，GM-CSFGM-CSF，血管抑素及内皮抑素基因；p53p53基因及反义c-mycc-myc，crbB-2crbB-2基因等。常用腺病毒为载体及直接感染或注射
24、法，其常选用的受体细胞是肿瘤细胞、血管内皮细胞及免疫效应细胞。第55页/共69页联合应用抗血管生成药物和其他治疗方法是可行的方法从目前的临床试验结果来看，抗血管生成治疗与其他治疗手段联合应用才有可能取得较好疗效。除了与化疗联合使用治疗肿瘤以外，还有与放疗联合使用治疗肿瘤。第56页/共69页为什么可以和放疗联合应用？缺氧促进血管生成和肿瘤转移第57页/共69页第58页/共69页抗血管生成治疗提高放射治疗敏感性第59页/共69页 肿瘤细胞由于增殖生长迅速，新生的血管结构及功能异常，不能有效地为肿瘤供给氧气和养份，乏氧现象普遍。乏氧可诱导肿瘤细胞分泌VEGFVEGF，促进血管生成，VEGFVEGF表
25、达水平增高或肿瘤组织内的微血管密度密度增加常提示乏氧严重，放射敏感性差，目前已作为临床评价放射疗效指标之一。第60页/共69页 放射治疗促进VEGFVEGF表达和血管生成，无效的血管生成使乏氧细胞增加，乏氧细胞增加又促进血管生成，如此恶性循环，最终导致肿瘤对放射治疗产生抗性。第61页/共69页抗血管生成治疗提高放射治疗敏感性也是研究热点已有十几种抗血管生成剂被证实有放疗增敏作用。用抗血管生成治疗提高放射治疗敏感性的临床试验研究不多，至今，只有一例评估血管抑素安全性和药代动力学特性的临床期试验。机制：抗血管生成治疗可以改善乏氧状况。在放射治疗前使用抗血管生成剂可以抑制血管生成和肿瘤细胞增殖，增加
26、肿瘤灌注，改善氧合状态，提高对放射治疗的敏感性。第62页/共69页抗血管生成药物临床实验的一些问题 第63页/共69页抗血管生成药物临床实验的问题 大部分抗血管生成药物并不具备细胞毒药物那样典型的剂量依赖性，并且其疗效往往需要几个月才能充分显现，所以使用接近药物的最大耐受剂量并无必要，应该使用小剂量。同样由于长期用药，观察其长期或累积毒性比观察急性毒性更有临床意义。第64页/共69页抗血管生成药物临床实验的问题 由于抗血管生成药物为细胞抑制型药物，不象细胞毒药物那样迅速使肿瘤消退，很难在较短的试验周期内客观评价其疗效，也不宜用肿瘤大小变化作为决定能否进入期临床的标准，而用存活时间和病情稳定时间
27、作为评价其疗效的指标可能更合理。有不少学者认为在有些情况下抗血管生成药物可以由期临床试验直接进入期。第65页/共69页抗血管生成药物临床试验的问题 抗血管生成药物的期临床试验要求有更高的随机性，病例数要求更多，治疗周期和随访时间也要更长，在试验方案的设计上也应考虑更多的临床状况,例如：（1 1）作为常规疗法的辅助治疗；（2 2）用于那些病情已控制但易复发的病人；（3 3）用作一般意义的维持治疗；（4 4）与化疗或/和放疗联合治疗；（5 5）用作高危人群的化学预防药物。第66页/共69页对影像诊断的新要求如何才能评价抗血管生成的效果？第67页/共69页谢 谢第68页/共69页感谢您的观看！第69页/共69页