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1、乳腺癌抗血管生成治疗乳腺癌抗血管生成治疗 重庆医科大学附属第一医院重庆医科大学附属第一医院 刘胜春刘胜春抗血管生成是乳腺癌治疗的重要靶点抗血管生成是乳腺癌治疗的重要靶点1抗血管生成治疗用于乳腺癌的一线治疗抗血管生成治疗用于乳腺癌的一线治疗2抗血管生成治疗用于乳腺癌的二线及后续治疗抗血管生成治疗用于乳腺癌的二线及后续治疗3目目目目 录录录录抗血管生成是乳腺癌治疗的重要靶点抗血管生成是乳腺癌治疗的重要靶点1抗血管生成治疗用于乳腺癌的一线治疗抗血管生成治疗用于乳腺癌的一线治疗2抗血管生成治疗用于乳腺癌的二线及后续治疗抗血管生成治疗用于乳腺癌的二线及后续治疗3目目目目 录录录录血管生成是肿瘤生长转移的
2、最基本因素血管生成是肿瘤生长转移的最基本因素恶性肿瘤生长和转移依赖于肿瘤新生血管恶性肿瘤生长和转移依赖于肿瘤新生血管阻止新生血管形成，能起到阻止新生血管形成，能起到“饿死饿死”肿瘤细胞的治疗作用肿瘤细胞的治疗作用1.郝希山主编.肿瘤学（供8年制及7年制临床医学等专业用，第二版）.2010:113肿瘤不断生长肿瘤不断生长释放促血管生成因子释放促血管生成因子新生血管形成，肿瘤持续生长新生血管形成，肿瘤持续生长新生血管通透性高，肿瘤易转移新生血管通透性高，肿瘤易转移抗血管生成靶向治疗抗血管生成靶向治疗可阻断这个过程可阻断这个过程通过阻断通过阻断/干扰干扰VEGF/VEGFR通路通路控制肿瘤生长控制肿
3、瘤生长51.FerraraN,KerbelRS.Nature.2005;438:967-974.抗血管生成是肿瘤治疗的重要靶点抗血管生成是肿瘤治疗的重要靶点1抗血管生成治疗用于乳腺癌的一线治疗抗血管生成治疗用于乳腺癌的一线治疗2抗血管生成治疗用于乳腺癌的二线及后续治疗抗血管生成治疗用于乳腺癌的二线及后续治疗3目目目目 录录录录贝伐珠单抗一线治疗晚期乳腺癌贝伐珠单抗一线治疗晚期乳腺癌的临床的临床研究研究N=2447 patients from 3 trials；Control(n=1008);BV+chemo(n=1439)Previously Untreated MBCE2100Paclita
4、xelAVADODocetaxelRIBBON-1Capcitabine，Taxane or AnthracyclineRANDOMIZEChemo+BevChemo+No BevTreatUntilPDOptimalSecond-lineChemo+Bev（AVADO and RIBBON-1 only）*50%of patients received bevacizumab at crossoverPrimary endpoint:PFSHR for PFS relatively similar across trials 贝伐珠单抗联贝伐珠单抗联合化疗合化疗均显著延长均显著延长PFS，提
5、高，提高ORR研究名称研究名称E21001-2aAVADO3bRIBBON-14cPP+BPL+DB+DPL+XB+XPL+AB+T/A中位PFS(月)5.811.38.110.05.78.68.09.2PFSHR0.480.670.690.64PFSP值0.00010.001d0.00020.0001进展展风险 52%33%31%36%ORR(%)2250466424353851ORRP值0.00010.001d0.00970.00541.Klenckeetal.ASCO2008.；2.JClinOncol.2009;27(30):4966-72；3.JClinOncol.2010;28(2
6、0):3239-47；4.Robertetal.ASCO2009a独立评审评估；独立评审评估；bPFS在疾病进展前就进行非研究治疗方案的删失；在疾病进展前就进行非研究治疗方案的删失；c15mg/kg.q3w；d探索性探索性P值值P=紫杉醇；紫杉醇；B=贝伐单抗；贝伐单抗；PL=安慰剂；安慰剂；D=多西他赛；多西他赛；X=卡培他滨；卡培他滨；T/A=紫杉类紫杉类/蒽环类蒽环类贝伐珠单抗联合化疗贝伐珠单抗联合化疗PFS获益，但获益，但OS并未获益并未获益1.CancerTreatRev.2012;38(6):673-688雷莫芦单抗用于晚期乳腺癌的一线治疗雷莫芦单抗用于晚期乳腺癌的一线治疗Mult
7、icenter，randomized，double-blind,placebo-controlled,phase 3 trialHER2-negative,unresectable,locally-recurrent or metastatic breast cancerNo prior chemotherapy or biologic therapy for advanced breast cancerPrimary endpoint:Investigator-Assessed PFS1.MackeyJRetal.SABCS2013.AbstractS5-04RANDOMIZATION2:1
8、Docetaxel75mg/m2IVq3wksBlindRam10mg/kgIVq3wksDocetaxel75mg/m2IVq3wksBlindRamPlaceboIVq3wksProgressionDiseaseOrUnacceptableToxicityOrConsentWithdrawFollow-upforPDandforOSN=1144雷莫芦单抗用于晚期乳腺癌的一线治疗未能显著改善主要终点InvestigatorAssessedPFS1.MackeyJRetal.SABCS2013.AbstractS5-04Investigator Assessed Progression Fre
9、e Survival雷莫芦单抗用于晚期乳腺癌的一线治疗雷莫芦单抗用于晚期乳腺癌的一线治疗未能未能延长延长患者患者OS1.MackeyJRetal.SABCS2013.AbstractS5-04Overall Survival舒尼替尼用于晚期乳腺癌一线治疗的两项舒尼替尼用于晚期乳腺癌一线治疗的两项期临床研究期临床研究均未获得生存益处均未获得生存益处样本量样本量纳入患者纳入患者治疗方案治疗方案ORR（%）PFS（月）（月）OS（月）（月）Robert J 201148518岁岁不能切除不能切除HER2-或不能使用或不能使用赫赛汀的赫赛汀的HER2+Sunitinib+Paclitaxel 32.3
10、7.417.6Bev+Paclitaxel 32.19.2NRP 值值P=0.525P=0.999P=0.996Bergh J201259318岁岁不能切除不能切除HER2-Sunitinib+Docetaxel558.624.8Docetaxel428.325.5P 值值P=0.001P=0.265P=0.9041.ClinBreastCancer.2011;11(2):8292；2.JClinOncol.2012;30(9):921-9SOLTI-0701研究：索拉菲尼用于研究：索拉菲尼用于HER2-晚期乳腺癌患者的一线或二线治疗SOLTI-0701wasarandomized,doubl
11、e-blind,placebo-controlledphase IIB screeningtrial.TheprimaryendpointwasPFS.SecondaryendpointsincludedOS,timetoprogression(TTP),overallresponserate(ORR),durationofresponse,andsafety.1.JClinOncol.2012;30(13):1484-9118岁岁 HER2-曾接受蒽环类和曾接受蒽环类和/或紫杉类治疗或紫杉类治疗晚期乳腺癌患者晚期乳腺癌患者N=229Capecitabine 1000 mg/m2 twice
12、a day on days 1 to14 of a 21-day cycle+sorafenib 400 mg twice a day continuouslyCapecitabine 1000 mg/m2 twice a day on days 1 to14 of a 21-day cycle+PlaceboRANDOMIZE1:1SOLTI-0701研究：索拉菲尼显著改善患者研究：索拉菲尼显著改善患者 PFS1.JClinOncol.2012;30(13):1484-91索拉菲尼组索拉菲尼组OS优于安慰剂组优于安慰剂组1.JClinOncol.2012;30(13):1484-91小结：抗
13、血管生成治疗用于乳腺癌一线治疗有效小结：抗血管生成治疗用于乳腺癌一线治疗有效小分子小分子TKI1.索索拉拉菲菲尼尼：第第一一项将将小小分分子子TKI用用于于晚晚期期乳乳腺腺癌癌一一线治治疗的的B期期临床床SOLTI-0701研研究究显示示，索索拉拉菲菲尼尼能能显著著改改善善患患者者PFS。它它是是否否具具有有更更大大的的治治疗潜潜力力还有有待待更大更大规模，模，期期临床床试验的的检验。2.阿阿帕帕替替尼尼：是是一一种种与与索索拉拉菲菲尼尼相相似似的的VEGFR2小小分分子子抑抑制制剂。阿阿帕帕替替尼尼在在乳乳腺腺癌癌治治疗领域域也也同同样具有潜力。具有潜力。大分子大分子单抗抗1.贝伐伐单抗抗：
14、经典典抗抗血血管管生生成成药物物贝伐伐单抗抗用用于于晚晚期期乳乳腺腺癌癌患患者者的的一一线治治疗，显著著降降低低患患者者疾疾病病进展展风险。抗血管抗血管生成治生成治疗抗血管生成是肿瘤治疗的重要靶点抗血管生成是肿瘤治疗的重要靶点1抗血管生成治疗用于乳腺癌的一线治疗抗血管生成治疗用于乳腺癌的一线治疗2抗血管生成治抗血管生成治疗用于乳腺癌的二用于乳腺癌的二线及后及后续治治疗3目目目目 录录录录RIBBON-2研究：研究：贝贝伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗的研究伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗的研究RIBBON-2 was an international,multicenter,placebo-contr
15、olled phase III trial.Bevacizumab was administered at 10 or 15 mg/kg IV every 2 or 3 weeks.The primary efficacy end point was PFS per investigator assessments.Secondary efficacy end points included ORR,OS,PFS within individual chemotherapy regimen,1-year survival rate,duration of objective response,
16、and safety.1.JClinOncol.2011;29(32):4286-93贝伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗贝伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗显著显著延长患者延长患者PFS，降低疾病进展风险，降低疾病进展风险1.JClinOncol.2011;29(32):4286-93贝伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗贝伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗显著显著提高提高ORR，却未能延长，却未能延长OS1.JClinOncol.2011;29(32):4286-93概率（%）化疗+贝伐N=179化疗+安慰剂N=362*P=0.0193化疗化疗+安慰剂安慰剂N=362化疗化疗+贝伐贝伐N=179#P=0.3741舒
17、尼替尼用于晚期乳腺癌二、三线治疗的研究舒尼替尼用于晚期乳腺癌二、三线治疗的研究均未取得显著疗效均未取得显著疗效1.JClinOncol.2008Apr10;26(11):1810-6；2.BreastCancerResTreat.2012Dec;136(3):759-673.JClinOncol.2013Aug10;31(23):2870-8;4.BreastCancerResTreat.2010;121(1):121-31；纳入患者入患者治治疗方案方案ORR（%）PFS（月）（月）OS（月）（月）Burstein HJ20081Previously treated MBCSunitinib
18、monotherapy112.59.5Yardley DA20122Previously treated ABCSunitinib monotherapy83.615.6Crown JP20133Previously treated MBCSunitinib+Cap vs Cap19 vs 185.5 vs 5.916.4 vs 16.5Barrios H20104Recurred HER2-ABC Sunitinib vs Capecitabine11 vs 162.8 vs 4.215.3 vs 24.6AC01B07研究：研究：索拉菲尼用于贝伐单抗进展后晚期乳腺癌患者索拉菲尼用于贝伐单抗
19、进展后晚期乳腺癌患者AC01B07wasadouble-blind,randomized,placebo-controlledphase IIb screeningtrial.TheprimaryendpointwasPFSandthesecondaryendpointsweretimetoprogression(TTP),overallresponserate(ORR),durationofresponse(DOR),OS,andsafety.1.ClinCancerRes.2013;19(10):2745-5418岁岁 HER2-贝伐单抗治疗中贝伐单抗治疗中/后进展后进展晚期乳腺癌患者晚期
20、乳腺癌患者N=160RANDOMIZE1:1Sorafenib+GEM/CAP*Placebo+GEM/CAPDiseaseProgression*Sorafenib400mgtwicedaily.Gemcitabinewasadministeredatadoseof1,000mg/m2i.v.ondays1and8ofa21-daycycle.Capecitabinewasadministeredorallyatadoseof1,000mg/m2twicedailyforthefirst14daysofa21-daycycle.索拉菲尼用于贝伐单抗进展后晚期乳腺癌患者索拉菲尼用于贝伐单抗进展
21、后晚期乳腺癌患者显著改善患者显著改善患者PFS1.ClinCancerRes.2013;19(10):2745-54索拉菲尼用于贝伐单抗进展后晚期乳腺癌患者索拉菲尼用于贝伐单抗进展后晚期乳腺癌患者患者患者OS略有延长，未见统计学显著性略有延长，未见统计学显著性1.ClinCancerRes.2013;19(10):2745-54全国多中心研究：全国多中心研究：阿帕替尼用于非三阴性乳腺癌患者后续治疗阿帕替尼用于非三阴性乳腺癌患者后续治疗该研究为多中心该研究为多中心 开放性开放性 单臂的单臂的II 期研究。期研究。XichunHuetal.BMCCancer2014,14:820主要入组标准：主要
22、入组标准：至少经历过一次至多四次方案治疗至少经历过一次至多四次方案治疗 末次化疗方案末次化疗方案失败（蒽环类和失败（蒽环类和/或紫杉醇或卡培他滨）或紫杉醇或卡培他滨）至少一处可检测病灶（至少一处可检测病灶（RECIST 1.0RECIST 1.0）HER2+HER2+患者至少接受过一次抗患者至少接受过一次抗HER2HER2治疗（不可抗原治疗（不可抗原因除外）因除外）HR+HR+患者至少经历过一次内分泌治疗方案失败或在患者至少经历过一次内分泌治疗方案失败或在前期内分泌治疗后前期内分泌治疗后6 6个月内出现复发个月内出现复发ECOGECOG标准标准0 0 或或1 1未接受过未接受过TKITKI靶向
23、治疗靶向治疗血液血液 肝肾肝肾 心脏功能正常心脏功能正常主要终点：主要终点：PFS次要终点：次要终点：DCR、ORR、OS、安全性、安全性转移性非三阴移性非三阴性乳腺癌患者性乳腺癌患者（N=38）Apatinib 500mg qd28d/周期周期（n=38）治治疗直至直至PD或不可或不可耐受的毒性耐受的毒性实验设计Xichun Hu et al.BMC Cancer 2014,14:820入组患者的临床特征XichunHuetal.BMCCancer2014,14:820大部分入组的晚期乳腺癌患者发生远处转移阿帕替尼治疗非三阴晚期乳腺癌的临床疗效XichunHuetal.BMCCancer20
24、14,14:820不良反应同阿帕替尼在晚期乳腺癌中的不良反应同阿帕替尼在晚期乳腺癌中的期临床研究中相似，以期临床研究中相似，以手足综合征、蛋白尿、高血压最常见手足综合征、蛋白尿、高血压最常见XichunHuetal.BMCCancer2014,14:820不良反应不良反应全国多中心研究全国多中心研究：阿帕替尼用于三阴性乳腺癌患者后续治疗阿帕替尼用于三阴性乳腺癌患者后续治疗考察阿帕替尼在晚期难治性三阴乳腺癌患者中的疗效和安全性，并探索最佳剂量。分为aa（单中心）和和bb（多中心）进行XichunHuetal.Int.J.Cancer:135,19611969主要入组标准：主要入组标准：至少经历过
25、三次化疗方案失败（蒽环类和至少经历过三次化疗方案失败（蒽环类和/或紫杉醇）或紫杉醇）至少一处可检测病灶（至少一处可检测病灶（RECIST 1.0RECIST 1.0）未接受过未接受过TKITKI和贝伐单抗治疗和贝伐单抗治疗存活期存活期3 3个月个月ECOGECOG标准标准0 0 或或1 1血液、肝肾、心脏功能检测血压 140/90 mmHg（可用药）主要终点：主要终点：PFS次要终点：次要终点：DCR、ORR、OS、安全性、安全性转移性三移性三阴性乳腺阴性乳腺癌患者癌患者（N=84）Apatinib 750mg qd28d/周期周期（n=25）Apatinib 500mg qd28d/周期周期
26、（n=59）治治疗直至直至PD或不可或不可耐受的毒性耐受的毒性aa（单中心）（单中心）bb（多中心）（多中心）XichunHuetal.Int.J.Cancer:135,19611969实验设计：患者基线特征XichunHuetal.Int.J.Cancer:135,19611969阿帕替尼治疗TNBC患者的临床疗效可评估患者mPFSmOSCRPRSD(8week)DCRORRIIa（n=22）4.6m8.3m08513(59.1%)8(36.4%)IIb（n=56）3.3m10.6m06814(25.0%)6(10.7%)XichunHuetal.Int.J.Cancer:135,19611
27、969a组CBR达到59.1%，b组CBR达到25%。在最后一次随访中每组各有一位病人维持PR，PFS分别为30.0个月和14.7个月。阿帕替尼治疗转移性TNBC的安全性分析IIa750mg给药剂量表现出更加严重的不良反应，超过1/3患者达到3级高血压，24%的患者为3级手足皮肤反应。XichunHuetal.Int.J.Cancer:135,19611969PR患者其血浆药浓度（阿帕替尼+M1）更高n取样时间为第3用药周期第1次用药前，血浆样本取自于15例处于稳定状态的患者XichunHuetal.Int.J.Cancer:135,19611969pVEGFR2表达水平可作为临床疗效预测指标
28、患者PFSP值OSP值DCRP值pVEGFR2高表达vspVEGFR2低表达6.44m vs 1.97m0.014-0.0581.8%vs 38.5%0.047XichunHuetal.Int.J.Cancer:135,19611969阿帕替尼治疗转移性TNBC的安全性分析n不良反应多为1-2级，3级不良反应手足综合症与高血压发生率最高，5例4级不良 反应均为血液毒性XichunHuetal.Int.J.Cancer:135,19611969阿帕替尼阿帕替尼用于三阴性乳腺癌二线治疗用于三阴性乳腺癌二线治疗患者中位患者中位PFS达到达到4.0个月（个月（2.85.2个月）个月）1.BMCCanc
29、er.2014;14:820阿帕替尼阿帕替尼用于三阴性乳腺癌二线治疗用于三阴性乳腺癌二线治疗患者中位患者中位OS达到达到10.3个月（个月（9.111.6个月）个月）1.BMCCancer.2014;14:820阿帕替尼治疗阿帕替尼治疗MBCMBC的真实世界研究的真实世界研究单中心的真中心的真实世界研究中共有世界研究中共有52名病人，名病人，PFS达到达到4.9M，OS达到达到10.3M。ORR达到达到22.2%，DCR为68.9%。1，LinY.WuZ,ZhangJetal；TumourBiol.2017Jun;39(6)分层因素分层因素前前线是否使用是否使用过贝伐珠伐珠单抗不影响后抗不影响
30、后线使用阿帕替使用阿帕替尼的尼的疗效，前效，前线使用使用过蒽蒽环类药物的患者使用阿帕物的患者使用阿帕替尼可替尼可显著性减著性减缓疾病疾病进展展除前除前线使用使用过蒽蒽环类药物物之外，年之外，年龄大于大于60岁，有，有手足手足综合征的患者更能从合征的患者更能从阿帕替尼中阿帕替尼中获益。益。无新无新发不良反不良反应1，LinY.WuZ,ZhangJetal；TumourBiol.2017Jun;39(6)阿帕替尼联合长春阿帕替尼联合长春瑞滨瑞滨治疗Her-2阴性乳腺癌II期前瞻性临床研究HER2阴性经蒽环类或紫杉类治疗过一线治疗以上晚期乳腺癌患者N=40阿帕替尼425/500联合长春瑞滨60-80
31、mg/m2第1、8、15日，21日/周期给药主要研究终点为PFS次要研究终点包括客观反应率（ORR）、DCR、总生存期（OS）以及安全性阿帕替尼的初始计量根据年龄、体重和患者一般情况由医生决定不良反应（AEs）根据CTCAE4.0评级 2017 ASCO Annual Meeting所有患者每2周期（6周）接受CT/MRI评估疗效直至疾病进展阿帕替尼联合长春瑞滨阿帕替尼联合长春瑞滨治疗治疗Her-2Her-2阴性乳腺癌阴性乳腺癌II II期前瞻性临床研究期前瞻性临床研究阿帕替尼联合化疗治疗转移性乳腺癌阿帕替尼联合化疗治疗转移性乳腺癌真实世界回顾性研究真实世界回顾性研究既往接受过至少1个化疗方案
32、，且最后一个化疗方案失败的患者（N=30）化疗+阿帕替尼500mg qd（21天为1周期）主要入组标准：1既往化疗方案种类（蒽环霉素和/或紫杉醇）存活期3个月至少1处可检测病灶（RECIST1.0）ECOG标准0或1血液、肝肾、心脏功能检测血压 140/90 mmHg（可用药）未接受过TKI和贝伐单抗治疗随访至疾病进展，毒性不可耐受或患者要求停药主要终点：PFS次要终点：DCR、ORR、OS、安全性目的：考察阿帕替尼联合化疗在晚期难治性乳腺癌患者中的疗效和安全性2017ASCOAnnualMeetingMedianPFS5.4m（4.4-7.5m）Bestoverallresponsetota
33、lPR8（34.8）totalSD14（60.9）totalPD1（4.4）ClinicalBenefitRate(CBR)(CR/PR/SD6m)PR8（34.8）SD6m4（17.4）Total12（52.2）EfficacySafety:AEs总共收集23例入组病例，其中14例（60.9%）接受了含植物类化疗方案，9例（39.1%）接受了非植物类药物方案。全组患者ORR为34.7%，CBR为52.2%。中位随访时间为9.0个月，中位PFS为5.4个月（95%CI 3.5-7.3月），中位OS为8.2个月（95%CI 4.7-11.7月）。治疗出现的不良反应（AEs）可耐受并得到了有效控制
34、。阿帕替尼联合化疗治疗转移性乳腺癌阿帕替尼联合化疗治疗转移性乳腺癌真实真实世界回顾性研究世界回顾性研究小结：抗血管生成治疗用于乳腺癌二线治疗有效小结：抗血管生成治疗用于乳腺癌二线治疗有效小分子小分子TKI1.索索拉拉菲菲尼尼：在在贝伐伐单抗抗治治疗中中或或治治疗后后进展展的的晚晚期期乳乳腺腺癌癌患患者者，经索索拉拉菲菲尼尼治治疗，显著著降降低低疾疾病病进展展风险！2.阿阿帕帕替替尼尼：作作为一一种种与与索索拉拉菲菲尼尼相相似似的的VEGFR2小小分分子子抑抑制制剂。已已经在在乳乳腺腺癌癌二二线治治疗中中取取得得一一定定疗效效。也也在在真真实世世界界中中得得到到了了进一一步步验证，同同时和和化化
35、疗药物物的的联用用等等初初见曙曙光光；其其在在乳乳腺腺癌癌治治疗领域的潜力令人期待。域的潜力令人期待。大分子大分子单抗抗1.贝伐伐单抗抗：贝伐伐单抗抗用用于于晚晚期期乳乳腺腺癌癌患患者者的的二二线治治疗，显著著降降低低患患者者疾疾病病进展展风险，但但并并未未转化化为总生存益生存益处。抗血管抗血管生成治生成治疗总总 结结抗血管生成治疗是乳腺癌治疗的重要靶点抗血管生成治疗是乳腺癌治疗的重要靶点经典抗血管生成药物经典抗血管生成药物贝伐单抗用于晚期乳腺癌患者一线和二线治贝伐单抗用于晚期乳腺癌患者一线和二线治疗，可显著提高治疗有效率，降低疾病进展风险疗，可显著提高治疗有效率，降低疾病进展风险抗抗VEGFR小分子小分子TKI也在乳腺癌治疗领域中崭露头角：也在乳腺癌治疗领域中崭露头角：索拉菲尼用于乳腺癌治疗的索拉菲尼用于乳腺癌治疗的期临床试验显示：小分子期临床试验显示：小分子TKI用于乳腺癌一线和二用于乳腺癌一线和二线治疗可以降低疾病进展风险，其治疗效果有待线治疗可以降低疾病进展风险，其治疗效果有待期临床试验的验证期临床试验的验证阿帕替尼在中国多中心阿帕替尼在中国多中心期临床试验中显示出一定的治疗效果，潜力值得期待期临床试验中显示出一定的治疗效果，潜力值得期待EndThankyou