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1、类 风 湿 性 关 节 炎一、概念：类风湿性关节炎（RA）是慢性破坏性关节病变为主要 特征,全身多系统受累的自身免疫病，系统性结缔组织病。二、病因与发病机理（病因未明，认为与下列因素有关）：类风湿性关节炎是一种抗原介导，多因素参与的自身免疫病1.遗传易感性：与HLADR4相关。2.感染因素：细菌感染诱发的反应性关节炎有时酷似类风湿性关节炎。在类风湿性关节炎的滑膜组织中检测到含有逆转录病毒GAG蛋白。3.内分泌因素：类风湿性关节炎在女性发病率高于男性，妊娠期病情减轻，而产后又加重，这提示各种性激素对其病情有影响。4.免疫学异常。5.环境：生存环境条件。三、类风湿性关节炎关节受累特点：a对称性：早
2、期可为单侧，后期出现多关节损害，关节软骨骨质破坏，关节畸形和功能障碍，乃至残废。小关节：近端指节关节、掌指关节、腕关节、肘关节、颞颌关节持续性：6周，但因病程而异；晨僵：1小时b类风湿性关节炎的关节外在表现：1.前驱症状：多数患者缓慢起病，逐渐加重。在关节症状出现以前可有疲劳、乏力、低热、食欲减退、消瘦、手足麻木和刺痛、手足发冷等全身前驱症状。2.血液学改变：贫血较常见，症状发生率约为1665%。一般为轻、中度贫血。常见正细胞正色素性或低色素性贫血。其贫血程度与疾病活动性、关节炎症程度相关联。贫血的原因为多因素。RA患者铁代谢异常，网状内皮系统储存铁增加释放减弱，导致血清铁下降，而骨髓铁贮存是
3、正常或增多的，网织红细胞正常。另外患者饮食营养不佳，均可导致血清铁及转铁蛋白浓度下降。大部分患者通过原发病治疗进步后，贫血可自行改善，而单纯铁制剂治疗反应不佳。血小板增多，常见于活动期患者，或与关节外表现有关。其发生机制不详，但与血栓形成及骨髓恶性变无关。病情控制后血小板计数可逐渐恢复正常。白细胞水平多正常或轻度增高，少数重症患者可有嗜酸性粒细胞升高。3.类风湿结节：大约有15-20%的患者有皮下结节(类风湿结节)。这些患者RF常为阳性。临床上可将其分为深部结节和浅表结节两种类型。浅表结节易发生于关节隆突部及经常受压处。最初结节粘附在滑膜上，结节增大后则较为活动。类风湿结节很少于RA起病时出现
4、，多发生在RA晚期和有严重的全身症状的患者。经治疗后，病情控制，类风湿结节可软化、缩小甚至消失。发生在内脏组织的类风湿结节称为深部结节。尤其容易发生在胸膜、肺、心包膜或心脏的实质组织。多数深部结节在尸检中发现。有类风湿结节的患者，多指示病情活动，预后较差。4.肺与胸膜病变：类风湿性关节炎累及肺最多见为间质性肺纤维化。早期可没有症状，随着病情发展，逐渐出现反复咳嗽、咯痰、气短、喘憋。胸部X线早期表现为双侧肺底斑片肺泡浸润，随着病情进一步发展，肺部可出现网状或网状结节状阴影，甚者可出现蜂窝肺，最终发展为肺动脉高压、肺心病。一旦合并感染，死亡率较高。类风湿结节发生在肺脏时，通常称为Caplan综合症
5、、类风湿尘肺。胸部X线表现为以多发性结节状阴影为主，也可以单发结节，多居在肺周围部。累及胸膜时，多无自觉症状，少数病人有胸痛，X线表现为胸膜肥厚，或少量胸腔积液。5.血管炎：类风湿血管炎的典型病理改变为坏死性血管炎，多影响中小动脉，并伴有血栓形成。可发生于任何部位，多见于皮肤、甲床梗死、雷诺现象、指端坏死、小腿溃疡或末端知觉神经病。当血管炎累及中枢神经时，可表现为颅内局灶病变、弥漫性病变，并可发生癫痫。血管炎累及肾脏时，可表现为尿沉渣异常，晚期可有肾功能损害。类风湿血管炎多伴有血清高滴度类风湿因子阳性，冷球蛋白阳性及低补体，免疫复合物水平增高。6.肾脏病变：类风湿性关节炎伴有肾损害者并不少见。
6、大致可分为3类：原发性损害，包括多种肾小球肾炎和肾小管间质性损害，可能是由于类风湿因子形成免疫复合物在肾小球内沉积，或类风湿血管炎累及肾脏血管；肾脏淀粉样变，多发于病程长的患者，表现为蛋白尿，诊断可借助齿龈、直肠及肾活检；继发性肾损害：抗风湿药物，如非甾体类抗炎药、金制剂、青霉胺等均可引起肾损害。7.心脏病变：类风湿性关节炎引起心脏病变有症状者并不多见，但超声波检查常发现心脏异常。常见心脏病变是心包炎、心肌炎、心内膜炎，出现冠状动脉炎时可引起心绞痛，甚则心肌梗死。8.眼部病变：最多见为继发性干燥综合征的眼干燥征，如双目干涩，欲哭无泪，还可出现巩膜外层炎、葡萄膜炎等。9.神经损害：类风湿性关节炎
7、的神经系统损害可涉及到中枢神经、周围神经、植物神经，甚则可出现感觉运动障碍，其主要病理基础为小血管的血管炎症和坏死。四、临床检验与其它检查 1.外周血象：多为轻中度贫血。贫血为正细胞、正色素性或低色素性贫血，白细胞正常或增高，可有血小板升高。2.血沉(ESR)：在活动期可明显增快，缓解期可降至正常。3.C反应蛋白(CRP)：在关节炎症早期即可增高，与关节炎症呈正相关。4.类风湿因子：约有70%的患者在疾病过程中RF阳性(滴度132以上有意义)，有皮下结节及关节外表现时，常表现为RF阳性。RF是诊断类风湿性关节炎的重要血清学标准之一，但不是唯一的标准，且类风湿因子滴度与类风湿性关节炎活动并非完全
8、一致。5.抗核周因子(APF)和抗角蛋白抗体(AKA)：AKA与APF在诊断RA中特异性较高，在类风湿性关节炎早期甚至临床症状出现之前即可出现，可作为诊断早期类风湿性关节炎的指标。6.抗Sa抗体与抗RA33抗体：均可在类风湿性关节炎患者中出现，但阳性率相对于RF低，特异性高，可作为诊断类风湿性关节炎的另一个指标。7.血清免疫球蛋白：IgG、IgA可增高，血浆蛋白电泳早期a2增高，随病情进展，r球蛋白增高。8.X线检查：早期表现为关节周围软组织肿胀，关节附近轻度骨质疏松，而后逐渐出现关节边缘骨质破坏或见囊性变、关节间隙变窄，晚期可出现关节半脱位，关节间隙消失，最终导致关节僵直。X线分期：期：关节
9、周围软组织肿胀，关节端骨质疏松；关节周围软组织肿胀，关节端骨质疏松；期：关节面软骨破坏、关节间隙变窄及模糊；期：关节面骨质侵蚀性破坏（凿骨样损害）；期：关节畸形关节面融合，纤维性或骨性强直，错位，可伴病理性骨折。9.其它检查：还可进行关节液检查、类风湿结节、滑膜活检及关节镜检查。五、类风湿性关节炎的诊断A类风湿性关节炎的诊断思路：1、临床表现及体征为主：-受累关节（腕、肘、颞颌等）-晨僵、皮下结节、全身表现2、辅助检查为辅-自身抗体阳性-免疫球蛋白升高3不典型类风湿性关节炎-早期、单关节、不对称4、特殊类型类风湿性关节炎-缓解性对称性血清阴性滑膜炎伴凹陷性水肿综合症-反复性风湿症5、正确运用诊
10、断标准B诊断：类风湿性关节炎是一种慢性炎症性疾病，主要累及滑膜组织。其诊断主要是依靠特征性临床表现。其典型病例诊断并不困难，但对早期类风湿性关节炎及不典型的类风湿性关节炎的诊断，需结合临床表现、实验室检查及影象学检查结果，综合分析，才能做出正确的诊断。不能简单地把有关节痛及类风湿因子“阳性”与类风湿性关节炎划等号。目前临床上多采用1987年美国风湿病学的分类标准。1987年美国风湿病学会修订的类风湿性关节炎分类标准1.每日晨僵至少1小时，持续至少6周 2.3个或3个以上关节区肿，持续至少6周 3.腕、掌指关节或近端指间关节肿6周或以上 4.对称性关节炎 5.皮下结节 6.手X线改变 7.类风湿
11、因子阳性(滴度1：32)具备以上4条或4条以上即可确诊为类风湿性关节炎。1987年ACR以及RA-6、RA-7、RA-8标准项目 ACR RA-6 RA-7 RA-81、晨僵1 小时(病程6 周)2、14个关节区中至少3个以上部位的关 节炎(病程6 周)3、手部关节的关节炎：腕、掌指或近端指间关节至少1处关节肿胀(病程6 周)4、对称性关节炎(病程6 周)5、类风湿结节 -6、类风湿因子（RF）阳性 7、关节放射学改变 -8、抗CCP抗体阳性 -满足条件 4项 3项 4项 4项美国风湿学会（ACR）/欧洲抗风湿联盟（EULAR）2009年RA诊断标准关节受累情况 得分 项目 得分受累关节数 关
12、节受累情况 2-10中大关节 11 中大关节 0 1-3小关节 22-10 中大关节 1 4-10小关节 31-3 小关节 2 10个至少1个为小关节 54-10 小关节 3 RF或抗CCP抗体至少1项低滴度阳性 210 至少1个为小关节 5 RF或抗CCP抗体至少1项高滴度阳性 3血清学 得分（0-3分）6周 1 RF或抗CCP抗体均阴性 0 CRP或ESR增高 1 RF或抗CCP抗体至少1项低滴度阳性2 66分可诊断分可诊断RARARF或抗CCP抗体至少1项高滴度阳性3 受累关节数：不包括DIP、第一腕掌和第一 滑膜炎持续时间 得分（0-1分）跖趾关节;6周 0 关节大小定义:中大关节：肩
13、肘胯膝踝关节6周 1 小关节：腕关节MCP、PIP、第一指间和2-5跖趾关节急性时相反应物 得分（0-1分）滴度的定义：高滴度：高于正常3倍以上 CRP或ESR均正常 0 CRP或ESR增高 1 晨僵至少持续 1 小时(6 周)有 3 个或 3 个以上的关节同时肿胀或有积液。这些关节包括双侧近端指间关节、掌指 关节、腕关节、肘关节、膝关节、踝关节和跖趾关节(6 周)；掌指关节、近端指间关节或腕关节至少有 1 个关节肿胀或有积液(6 周)；有项所列举的关节中，同时出现对称性肿胀或积液的关节(6 周)；皮下类风湿结节；类风湿因子阳性(所用方法在正常人群中的阳性率不超过 5%)；手和腕的后前位 X线
14、照片显示有骨侵蚀或有明确的骨质疏松。上述7 项中，符合 4 项可诊断为类风湿性关节炎。在诊断RA时需了解下列几点：(1)上述分类标准中的症状和体征必须持续6周以上。(2)对称性、多发性关节损害，有其特指的关节界定：近端指间、掌指、腕、肘、膝和趾足关节。(3)晨僵并非RA特有。(4)不能单凭类风湿因子（RF）阳性来诊断和鉴别诊断RA。(5)测定RF必须定量或半定量，RA活动性指标：（1）3个以上关节触痛；（2）3个以上关节肿胀；（3）晨僵45分钟；（4）关节压痛指数20；（5）ESR20mm/h（6）CRP20mg/L 上述6项中符合3 上述6项中符合3项以上为活动期C、RA 临床缓解标准：晨僵
15、时间小于 15 分钟、无乏力、无关节痛(通过问病史得知)。活动时无关节压痛或疼痛。软组织或腱鞘无肿胀。红细胞沉降率(魏氏法)：女性30mm/h，男性20mm/h。注：上述 6 条标准中有 5 条或 5 条以上，且至少连续 2 月。1.骨关节炎(OA)：多发生于45岁以上中老年，65岁以上的人普遍存在。好发于颈椎、腰椎及膝关节，亦可见手指指间关节，但手指关节多呈骨性肿胀。多在劳累后加重，休息后缓解。血沉正常。类风湿因子阴性。关节X线可见关节间隙狭窄、软骨下骨硬化，呈象牙质变性、边缘性骨赘及囊性变，无侵蚀性病变。六、鉴别诊断2.系统性红斑狼疮(SLE)：首发症状为手指关节炎的系统性红斑狼疮，在早期
16、很难与类风湿性关节炎相鉴别。常因RF阳性被误诊为类风湿性关节炎，但X线检查多无关节侵蚀性改变与骨质改变。应检查抗核抗体、抗sm抗体、抗ds-DNA抗体、补体等，进行综合分析，并要密切随诊。随着病情进展，常可出现面部红斑、雷诺现象、蛋白尿等系统损害，但皮下结节少见。3.痛风：是由于血尿酸过高形成尿酸盐结晶沉淀于关节腔所致。多见于40岁以上男性。典型表现为夜间突发关节红肿热痛。好发于第一跖趾关节或跖跗关节。有时关节表现与类风湿性关节炎相似，表现为对称性多关节炎，可有痛风结节。结节逐渐增大，致使局部畸形及骨质破坏。关节腔穿刺或结节活检，可见到针状尿酸盐结晶。急性发作时，服用秋水仙碱疗效明显。该病有自
17、然缓解及反复发作的特点。4.风湿热：多见于青少年。发病前常有咽、扁桃体等部位的乙型链球菌感染史。多累及四肢大关节，呈游走性关节痛，可有关节红肿，极少出现骨侵蚀及关节畸形，可伴有皮肤环形红斑、皮下结节，有心脏炎、心电图异常，ASO效价高，RF阴性。予抗生素及足量的水杨酸制剂疗效迅速。七、类风湿性关节炎功能分类标准级：胜任日常生活中各项活动(包括生活自理，职业和非职业活动)。级：生活自理和工作，非职业活动受限。级：生活自理，但职业和非职业活动受限。级：生活不能自理，且丧失工作能力。注：生活自理活动包括穿衣、进食、沐浴、整理和上厕所。非 职业指娱乐和/或休闲。职业指工作、上学、持家。)八、治疗:A、
18、目标：由于本病的发病机制未明，故尚无根治的方法。当今治疗的目标着重在下列四点：缓解或减轻症状，特别是解除关节的疼痛；控制或延缓病情的发展，防止骨关节的破坏；保持关节的正常活动功能；维持正常生活和劳动能力，提高患者的生活质量。其中第2点是治疗的关键，若能控制病情的发展其他三方面都会有相应的改善。类风湿性关节炎的内科治疗70年代以前用药混乱，无章可循；70年代后期形成了金字塔治疗模式80年代金字塔被认为是最合理的治疗方案；1989年金字塔治疗模式受到抨击，90年代应该早期联合使用慢作用药和免疫抑制剂，已逐渐成为全球风湿病学家的共识。B、原则：早期治疗、联合用药、个体化治疗及功能锻炼，同时要监测减少
19、药物的不良反应，减轻关节疼痛及炎症，保护关节功能，提高生活质量。C、药物：1、非甾体抗炎药(NSAID)主要是通过消炎镇痛，解除关节疼痛症状，但不能控制病情的进展和关节的破坏，不影响患者的免疫学指标；-常用的NSAIDS:扶他林、凯扶兰、奇诺力、萘普生、芬必得、布洛芬-倾向性COX2抑制剂：萘丁美酮（瑞力芬）莫比可、尼美舒利、依依托度酸-选择性COX2抑制剂：塞来昔布、依托考昔.非甾体抗炎药(NSAID)，主要是通过消炎镇痛，解除关节疼痛症状，但不能控制病情的进展和关节的破坏，不影响患者的免疫学指标；本类药仅具有短期减轻症状的作用，因此主张加用慢作用药或免疫抑制剂。本类药物的使用原则：应根据治
20、疗目的而选择用量，小量只发挥止痛作用，大量才发挥抗炎作用。应根据病情个体化地选用药物。不应联合并用两种以上NSAID。应使用2-4周才能对药效作出评价。2、免疫抑制剂：药物 起效时间 常用剂量甲氨蝶呤 1-2月 7.5-15mg Qw柳氮磺吡啶 1-2月 1000mg Bid-Tid来氟米特 1-2月 10mg-20mg Qd氯喹 2-4月 250mg Qd羟氯喹 2-4月 200mg Bid金诺芬 4-6月 3mg Qd-Bid硫唑嘌呤 2-3月 50-150mg Qd青霉胺 3-6月 250-750mg Qd起效慢，但可抑制滑膜破坏甲氨喋呤：甲氨喋呤：推荐治疗剂量每周7.5-15mg；已被
21、认同为治疗RA的一线药；采用联合化疗者，常以MTX为基础；治疗初期注意胃肠道反应、粘膜糜烂；长期用药注意检测肝功能；少见的副作用：MTX肺炎、神经系统抑制、白细胞下降、巨幼细胞性贫血、感染等，补充叶酸可减少副作用。柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶剂量每日2-4g，肝脏慢乙酰化者只需小剂量，否则会出现明显胃肠道反应。其它常见副作用包括头晕、全身不适等；少见的副作用主要是特异性的超敏反应，且以后忌用；少数男性出现暂时不育症，停药可恢复。近十年，在治疗RA的慢作用药中，SASP 逐渐增多，而金制剂和青霉胺逐渐减少。抗疟药抗疟药包括氯喹和羟氯喹 推荐剂量：每日氯喹250mg 每日羟氯喹200-400mg，起效
22、后逐渐减至维持剂量：氯喹250mg或 羟氯喹200mg，每周2-3次。服药前和服药期间需每3-6个月作一次眼 科检查，若发现视野改变，必须停药。火把花根片与雷公藤多甙火把花根片与雷公藤多甙 具有抗炎和免疫抑制作用，对关节炎具 有显著的疗效。疗效仅次于MTX，比其它慢作用药强。但也具有性腺抑制的副作用，其它副作用包括胃肠道反应、肝功能损 害、白细胞下降等，火把花根片，每次4-5片，每日3次；雷公藤多甙，每日30-60mg，分3次口服。环孢霉素环孢霉素A A剂量每日3-5mg/kg，分2次口服。治疗RA的二线免疫抑制剂或与MTX联合用 药。注意肝、肾功能及高血压、高尿酸血症、高血钾等。检测血药浓度
23、，双手震颤提示需要减药。长期用药可出现毛发增多、色素沉着、容貌改变等。治疗方案治疗方案RA是异质性疾病，治疗必须高度个体化。良性自限型只需用NSAIDS和（或）羟氯喹，活动期可加用MTX；进展侵蚀型则需要MTX、小剂量激素和其它SAARDs联合化疗；病情缓解后，根据病人的耐受性，选用1-2种SAARDs，小剂量长期维持，使疾病 长期处于缓解或低活动状态。联合化疗 MTX+火把花根片或雷公藤多甙 根据经验，这组联合用药具有较好的疗效和较少的副作用，常用的治疗RA的方案。MTX+环孢素A（CsA）MTX与CsA联合治疗顽固的进展侵蚀型RA 或类风湿血管炎疗效近年得到肯定。（N Engl J Med
24、,1995,333:137-41)但价格昂贵限制了其临床应用。单独使用CsA，虽近期疗效甚佳，但停药后几乎全部出现病情迅速反跳，就单个药而言，CsA疗效不及MTX，而副反应比 MTX多见和严重，且价格比MTX高得多，所以单独使用CsA治疗RA并不可取 MTX+MTX+柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶MTX与SASP联合治疗RA普遍受到肯定；MTX+SASP近期疗效比MTX+CsA略低，但副反应少见，远期耐受性好，且价格低廉，是治疗RA较佳选择。由于两种药物均影响叶酸代谢，所以除 常规的监测疗效和副作用外，应注意查 MCV，MCV增高时，需补充叶酸。MTX+硫唑嘌呤 多数学者认为，MTX与AZA联合治疗
25、RA效 果较好，但也有相反的报道。对于早期的顽固性、活动性RA，MTX疗效 不理想时加用AZA有利于缓解疾病，应注意骨髓抑制。MTX+MTX+羟氯喹羟氯喹国外普遍对MTX与羟氯喹联合治疗RA持赞同态度，认为不但提高疗效，而且羟氯喹可减轻MTX的肝毒性。国内医生较少用抗疟药治疗RA，可能是用药习惯问题，也可能是国内医药市场上缺乏羟氯喹，而氯喹副作用比羟氯喹明显，尤其是眼毒性。顽固病例顽固病例 还可考虑还可考虑3 3个个SAARDsSAARDs的联合方案的联合方案，如：MTX+SASP+羟氯喹（N Engl J Med,1996,334:1287-91）MTX+AZA+羟氯喹 MTX+SASP+火
26、把花根片或雷公藤多甙，但三联疗法比二联疗法的副反应可能增 多，临床应注意权衡利弊效益与风险之比值。3、类固醇激素具有较强的抗炎作用，只要正确使用，不但可避免副反应，而且是治疗RA良药。进展侵蚀型RA治疗初期可以用小剂量中效激素。泼尼松10mg，每日1次，上午8时顿服。激素必须与免疫抑制剂或慢作用药联合使用，作为过度性用药。不合理使用激素包括：长时期使用中等以上剂量泼尼松，长时期使用地塞米松，反复肌肉注射泰必治（地塞米松+保太 松）、康宁克通A、得宝松、利美达松等。激素治疗RA的原则：（1）一般用小剂量；（2）能短期使用者不长期使用；（3）注意补充钙剂和维生素；（4）关节腔注射激素有利于减轻关节
27、炎症状，改善关节功能，但一年内不能超过3次。九、早期关节炎诊治的专家共识关节炎是指关节肿胀伴有疼痛或发僵一个以上，1个关节肿胀（6周）的患者应尽早到风湿科就诊。关节炎的诊断主要依靠体检，必要时辅以影像学方法。排除RA以外其它疾病，需要完善血尿常规、生化和ANA检查。任何关节炎患者均需完善以下检查：关节肿痛数量、ESR或CRP,RF或CCP抗体水平，X线片。治疗：对于可能出现侵蚀性关节炎患者，尽早应用抗风湿药物,(甚至患者不够ACR的诊断条件亦应如此)患者教育：对疾病的认识和功能锻炼。NSAIDS应用前需评价患者的胃肠道、肾脏和心脏功能的安全性。激素作为抗风湿药物的辅助治疗，可短期应用以缓解关节肿痛，必要时关节腔注射。在抗风湿药物中，MTX应作为标准治疗药物首选。抗风湿药物（包括生物制剂）治疗目的为使RA病情缓解，治疗期间需定期检测药物不良反应和病情活动情况。每1-3个月评价病情活动度，指标包括：关节肿痛数，患者和医师的评价，ESR、CRP,每6-12个月行双手双脚X片以评价关节损伤情况。谢谢！