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1、主要内容 原料药的特点与GMP控制范围 新版GMP解读（API）12023/4/15第1页/共67页起始物料/基本化合物API与药物制剂2023/4/152APIAPI药物制剂原材料不同、加工工艺及生产设备不同化学或生物学反应起始物料多为商业来源往往伴随中间体结构的改变杂质控制多为物理加工或处理原材料质量控制微生物/均一度第2页/共67页原料药GMP控制范围2023/4/153生产类型GMP在该生产类型中适用步骤化学合成药起始物质的生产起始物质进入反应过程中间体的生产分离和纯化物 理 过 程 和包装动物来源的原料药器官、液体或组织的收集切片、混合或初始过程起始物质进入反应过程分离和纯化物 理
2、过 程 和包装生物技术发酵、细胞培养主细胞库和工作细胞库的建立工作细胞库的维护细胞培养或发酵分离和纯化物 理 过 程 和包装GMP的管理要求增加第3页/共67页原料药GMP控制范围2023/4/154起始物料起始物料p构成原料药的显著片段构成原料药的显著片段p有确定的化学结构和特征有确定的化学结构和特征p有可控的质量标准有可控的质量标准起始物料决策树第4页/共67页原料药生产控制要求总体趋势2023/4/155风险可能性控制程度高高中中低低GMP控制始于使用API起始物料控制随工艺进行至最终的分离及纯化步骤而递增控制的程度取决于工艺和生产阶段第5页/共67页主要内容 原料药的特点与GMP控制范
3、围 新版GMP解读（API）62023/4/15第6页/共67页新版GMP药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）2010年3月1日起施行2023/4/157颁布推进计划自自20112011年年3 3月月1 1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间均应符合新版药品日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间均应符合新版药品GMPGMP的要求的要求在在20132013年年1212月月3131日前现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产应达到新版药品日前现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产应达到新版药品GMPGMP
4、要求要求在在20152015年年1212月月3131日前其他类别药品的生产均应达到新版药品日前其他类别药品的生产均应达到新版药品GMPGMP要求要求第7页/共67页基本框架2023/4/158第8页/共67页章节比较2023/4/159章节基本要求原料药生物制品1总则范围范围2质量管理厂与设施房原则3机构与人员设备人员4厂房与设施物料厂房与设备5设备验证动物房与相关事项6物料与产品文件生产管理7确认与验证生产管理质量管理8文件管理不合格中间产品或原料药的处理术语9生产管理质量管理10质量控制与质量保证采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求11委托生产与委托检验术语12产品发运与召回13自检14附
5、则第9页/共67页GMP、指南、Q7AGMP（良好的生产操作）指南做什么如何做最低标准业界水平、推荐做法、方向Q7A：人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）制定。适用于原料药 生 产过程无菌前的各种操作（包括用于临床研究的原料药）不同点：Q7A：原料药起始物料开始加工时 新版GMP：原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致2023/4/1510第10页/共67页修订要点与参照体系修订要点强化软件全方位管理强化无菌药品硬件管理融入风险管理思想参照体系欧盟GMPWHO GMPICH Q7a2023/4/1511核心：安全、有效、质量核心：安全、有效、质量注册的工艺注册的工艺注册的标准及检验
6、方法注册的标准及检验方法注册的原辅料及来源注册的原辅料及来源GMPGMP检查是注册与上市后药检查是注册与上市后药品质量安全的承上启下关品质量安全的承上启下关键环节键环节第11页/共67页主要章节章节基本要求原料药生物制品1总则范围范围2质量管理厂与设施房原则3机构与人员设备人员4厂房与设施物料厂房与设备5设备验证动物房与相关事项6物料与产品文件生产管理7确认与验证生产管理质量管理8文件管理不合格中间产品或原料药的处理术语9生产管理质量管理10质量控制与质量保证采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求 11委托生产与委托检验术语12产品发运与召回13自检14附则2023/4/1512第12页/共67
7、页 质量 系统GMP六大系统2023/4/1513 设施、设备 物料包装与标签 生产实验室控制第13页/共67页厂房、设施、设备第四章 厂房与设施；第五章 设备包括为保证药品生产所需的物理环境和资源所需的措施及活动生产区、仓储区、质量控制区、辅助区的建筑设备的设计和安装、维护和维修、清洁及状态标示、仪器仪表的校准制药用水、空气净化系统（HVAC)IQ,OQ,PQ建立常规的维护、维修、校验以及这些活动的维护性文件2023/4/1514第14页/共67页厂房与设施厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护应最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁操作和维护生产、生活、质量控制、辅助区合理的布
8、局（预防污染）足够的空间，保证设备和工序的有序布置（预防混淆和污染）人流物流合理（预防污染）进入人员受控（生产、仓储、质控）空气净化，不洁净区压差不低于10帕，非无菌原料药精制操作D级产品有热源或细菌内毒素等检验项目的，相应的微生物污染控制措施产尘、暴露等特殊情况：负压、单独区域单独空调及其他措施青霉素等类似产品独立厂房设施2023/4/1515第15页/共67页厂房应具有的条件生产区合适的温湿度（基于工艺、设备，兼顾人员）充足的照明（基于健康与安全）合适的风处理系统（新风、回风、直排、过滤）满足工艺需求的供水系统、排水系统（防倒灌）防虫鼠措施安全、废弃物处置措施产品预定标准及用途：原料药有微
9、生物、内毒素控制要求，防止污染的措施无脱落、无死角、可全面清洁减少在内部的维修2023/4/1516第16页/共67页厂房应具有的条件仓储区足够的空间，有序存放不同状态：待验、合格、不合格、退货/召回不同物料：原料、辅料、试剂、包材、中间品、成品考虑物料存放的温湿度及光照要求高活性、毒性、产品、印刷包材安全存放（受控）取样区，空气洁净等级与生产要求一致接收、发运保护；接收前必要的清洁措施2023/4/1517第17页/共67页厂房应具有的条件质量控制区通常与生产区分开不同功能如生物检定、微生物与其他实验区分开样品处置、留样、稳定性考察仪器的特殊要求：静电、振动、潮湿实验动物房国家规定2023/
10、4/1518第18页/共67页厂房应具有的条件辅助区休息室与其他区域分开盥洗室、更衣室、足够的洗手设施维修间远离生产区2023/4/1519第19页/共67页清洁卫生考虑减少污染的产生避免污染的积聚已污染的及时有效清除书面的清洁规程虫鼠防治适于清洁操作2023/4/1520第20页/共67页持续受控厂房、设施、固定管道等建造/改造的竣工图，变更记录建造中考虑防止泄露、破损、变形定期维护2023/4/1521第21页/共67页设备-1设备的设计、选型、安装应符合预定的用途，便于清洁/消毒/灭菌与物料接触表面应不具备活性、吸附性或释放物质；光洁、平整设备运行材料不应接触正在处理的物料（润滑油、冷却
11、加温物质）过滤器不应释放纤维到产品中清洁/消毒及维护，防止污染及故障书面的程序（操作、维护、清洗/消毒等SOP)预定的时限（清洗、效期、预维修）相应的操作记录关键设备/检验仪器应有日志2023/4/1522第22页/共67页设备-2关键仪器、衡器、仪表、及自动化，机械，电子和其他类型设备执行功能必须定期依据书面规程校准检查和核对记录保存并可追溯设备必须经过定期确认/验证，发生改变应重新确认保存设备从采购的相关记录，保持受控状态数据定期备份，保证完整性2023/4/1523第23页/共67页设备-3原料药密闭设备、管道可以安装在室外敞口设备或打开操作时，避免污染措施（被污染/污染环境）专用设备连
12、续生产同一阶段产品，可间隔清洁（基于污染积聚可能性）多用/共用设备，应评估共用合理性，更换时彻底清洁并验证根据残留物确定清洁程序、清洁剂、可接残留限度2023/4/1524第24页/共67页制药用水饮用水：GB，最低标准，根据用途选用纯化水、注射用水：中国药典标准，微生物警戒线、纠偏限输送管道、储罐材质耐腐蚀、无毒储罐安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器制备、储存分配系统防止微生物滋生（流速、坡度、无死角、盲管、低位排空、抛光度、阀门）注射用水70以上保温循环定期清洗与消毒定期检测制药用水，相应记录非无菌原料药精制的工艺用水应至少符合纯化水标准2023/4/1525第25页/共67页物料与产品符合相
13、应的质量标准建立书面的规程接收待验取样贮存发放发运2023/4/1526第26页/共67页接收接收决定订单批准的供应商供方报告标签与外观检查指定编号/流水号待验状态及隔离（直至批准放行）建立库卡，登记信息（包括建议的复验期）2023/4/1527第27页/共67页取样按批次合适并清洁的器具检验量+留样量（必要时）取样件数（规定）取样前清洁分点取样（通常样品不应混合，以供鉴别）样品标签2023/4/1528第28页/共67页检验内控标准（基于物料预定用途及供应商历史报告可靠性）至少包括一项特定的鉴别试验首次采购的最初3批物料全检，定期评估供应商报告的可靠性综合评价，受权人员放行复验超期存放不良条
14、件（空气、高温、高湿、光照）2023/4/1529第29页/共67页发放/发运先进先出信息登记在库温湿度定期监控记录不易精确分批的大宗物料合格放行后混合合适措施避免错放、共用槽车等的可能风险（合同、协议、标示）特殊运输要求的，运输条件应确认2023/4/1530第30页/共67页生产管理生产保证生产执行文件记录不合格中间品或原料药的处理2023/4/1531第31页/共67页生产保证制定并审核相关文件，保证生产有序进行产品工艺规程、生产操作规程、与生产相关的SOP确定关键工艺步骤、工艺参数、中间控制对关键设备及洁净区的验证保证厂房、设施、设备良好的运行状态保证生产区的卫生要求人员上岗前培训和继
15、续培训进入生产区人员的控制2023/4/1532第32页/共67页生产操作按批准的规程（MFSOPBPR)组织生产、制定产品中控要求工艺参数、操作时限的控制、关键称量及操作应复核明确批次划分与有效期确定混合物料平衡检查防止污染与交叉污染人流物流、状态标示、清场清洁定期检查防止污染与交叉污染的措施并评估其适应性和有效性偏差报告与调查2023/4/1533第33页/共67页文件记录生产记录真实、及时、完整审核批生产记录，并递交质量部门其他相关记录审核与归档执行生产操作相关验证，填写验证报告制定产品、中间品、物料的贮存要求2023/4/1534第34页/共67页不合格中间品或原料药的处理返工重复既定
16、生产工艺中的步骤重新加工采用非既定工艺中的步骤可以进行同步验证建立规程杂质分布比较；稳定性考察物料和溶剂回收产品/中间品：批准的规程，符合预定的标准，完整可追溯的记录溶剂：记录、符合预定用途的质量标准、相关杂质检测2023/4/1535第35页/共67页质量体系确保内部质量管理程序及标准整体符合GMP要求，包括但不限于质量管理部门的职责文件管理确认与验证（方案、报告）质量控制与质量保证变更控制、偏差、CAPA物料、产品批放行年度回顾供应商审计持续稳定性考察自检委托生产/检验2023/4/1536第36页/共67页组织机构与人员独立的质量管理机构质量保证、质量控制书面的规程及职责，确保质量管理部
17、门参与所有与质量相关的活动，执行批准或拒绝的相关职能关键人员企业负责人质量管理负责人：生产管理负责人质量受权人2023/4/1537企业是药品生产第一责任人企业是药品生产第一责任人第37页/共67页组织机构与人员足够的、有资质的人员经验教育培训培训法规特定操作SOP工作相关的SOP（卫生、安全等等）技能及知识更新2023/4/1538GMPGMP三大要素中，人是主导因素三大要素中，人是主导因素第38页/共67页文件管理文件分类2023/4/1539类别描述政策规定和阐述公司的质量政策的文件。如质量手册，工厂主文件，工作职责说明书等程序质量标准，标准操作规程（SOP），工艺规程，主批记录母版（M
18、P&CRs）等记录各种记录，报告，批生产和控制记录（BP&CRs）等。也包括验证方案和报告第39页/共67页文件管理明确文件生命周期的管理，文件的生命周期包括文件的起草修订，文件的审核，文件的批准文件的培训，生效，发放文件的使用文件的失效文件的存档文件的定期回顾生产、检验记录尽可能自动打印 2023/4/1540受控第40页/共67页记录存档周期确认与验证、稳定性考察等的记录与报告应长期保存其他记录至少保存至药品有效期后一年Q7A有更严格的标准2023/4/1541第41页/共67页确认与验证厂房、设施、设备、检验仪器生产工艺、操作规程（如清洁规程）、分析方法方案、报告及其批准验证状态的维持2
19、023/4/1542SIA评估第42页/共67页验证文件验证管理文件验证主计划VMP验证计划VP(如适用）验证方案和报告设施设备确认、分析方法确认实施2023/4/1543第43页/共67页验证类型前验证投入上市产品生产使用前设施、设备、仪器分析方法操作程序生产工艺同步验证没有历史数据支持，生产批次少工艺已有变更有完善的取样计划检验方法已经过验证对所验证的产品或工艺过程开发中已经积累充分的数据回顾性验在GMP控制之下原料、设备设施、工艺未发生重大变更基于：关键质量属性及参数确定、明确的控制项目、无重大质量偏差2023/4/1544第44页/共67页验证管理模型2023/4/1545新设备新设备
20、再确认再确认现有设备现有设备第45页/共67页URSS,Specific 明确性，每个需求应该具有具体的标准M,Measurable 衡量性，每个需求都能够进行测试或确认来证实该设备是否满足用户需求A,Achievable 可实现性，每个需求都应该是能够实现的、清楚和明确的。R,Relevant 实际性，每个需求的测试结果可以重复测得T,Time-based 时限性，完成目标时间可实现2023/4/1546第46页/共67页DQ审核或检查设计图纸、说明书等设计文件评估是否满足URS、预想的功能、法规等的要求形成方案、记录、图纸批准，并归档适于新设施复杂的系统新工艺设备/设施改造2023/4/1
21、547第47页/共67页IQ包括（但不一定局限于）两个部分到货验收：依据URS、采购合同、设计图纸等文件，对设备、配件、软件功能等进行检查、认可和接收，验收不仅包括硬件的表观检查（材质、校验报告、型号数据、完整性等）、必要的测试等，也要包括对供应商所提供的文件（图纸、校验报告、合格证书、材质报告、说明书等）等软件的检查，所有检查和认可均应形成记录安装效果检查：依据安装图纸、URS、预想的要求、施工规范等，对安装的效果进行检查认可，如：安装位置、方向、牢固程度等。所有检查和认可均应形成记录2023/4/1548第48页/共67页PQ单体或整体的测试或检查，通常通过模拟物料试车来完成表观运行状态检
22、查：空载条件下，电机、仪器通电后启动并运转基于工艺设备的理解的检查：操作时系统的功能、调试设备的机械操作范围，测试所有系统的传感器、开关、控制装置、以及逻辑电路和安全监控操作限度上下限的条件是否满足：有时包括“最差情况”的条件。如反应釜的搅拌死体积是否符合预先设定的数值、温度计监测的死体积是否符合预先设定的数值、自动控制系统是否按设置的条件执行等核实所有移动装置拥有正确的功能与操作范围、核实所有开关、按纽、与控制装置功能正确、核实设备的标准操作程序已经具备、系统/设备的操作模式描述、所有事故诊断与互锁的描述、输入/输出部分应该要分别测试等2023/4/1549第49页/共67页PQ对于某些设备
23、，OQ即为验证的终点“试运行”：有经确认的代替品或者模拟产品时同步确认：API 合成生产中更多与实验批生产同步进行，采用实验批生产获得的数据，评价设备或系统是否符合预想的要求2023/4/1550第50页/共67页工艺验证证明生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定的用途和注册要求的产品确定的工艺确定的产品关键质量属性确定的关键关键工艺参数及其控制范围设施、设备、仪器及分析方法已确认、校验人员已培训完善的取样及监控计划当影响产品质量的主要因素发生变更时，应进行确认或验证。必要时，还应经药品监督管理部门批准2023/4/1551不等于工艺优化第51页/共67页清洁验证验证清
24、洁规程的有效性污染物质量最大风险的状况及步骤残留限度确定设备状况清洁剂、清洁方式、取样方法足够灵敏度的检测方法及方法回收率专用设备且产品质量稳定的，可用目测法确定可接收限度已验证的操作规程应定期监测，保证日常操作的有效性2023/4/1552第52页/共67页纠正及预防措施2023/4/1553CAPA投诉召回偏差自检及审计质量检测环境监测年度回顾已有的质量风险潜在的质量风险从错误中学习从错误中学习建立知识，减少可变性，持续改进产品质量建立知识，减少可变性，持续改进产品质量第53页/共67页变更控制原辅包、质量标准、检验方法、生产工艺、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、计算机软件的改变，可能影
25、响产品质量所有变更应按书面规程执行，由质量管理部门批准变更分类：评估对产品质量潜在影响程度，必要时经药监部门批准使用/发现部门：申请变更相关方：评估与审核，制定实施计划与措施、组织实施质量管理部门：审核与批准，跟踪评估影响药品质量的主要因素变更：至少对最初3批产品评估，必要时进行稳定性考察2023/4/1554第54页/共67页偏差管理偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等所有偏差均应向质量管理部门报告偏差报告：任何人偏差分类：评估对产品质量潜在影响影响程度偏差调查与纠正微小偏差：部门，必要时质量部门参与重大偏差：质量部门参与偏差记录、报告归档2023/4/1555第55页
26、/共67页产品质量回顾分析目的确认工艺稳定可靠，原辅料、成品现行质量标准适用性发现不良趋势，在严重后果发生前进行风险评估与消除确定产品及工艺持续改进的方向2023/4/1556回顾项目原辅料变更稳定性考察的结果及不良趋势关键中控及产品检验结果退货、投诉、召回OOS批次及调查工艺或设备相关的纠正措施执行效果重大偏差调查及CAPA措施的有效性新批准和有变更的，应当完成的工作情况生产工艺或检验方法的变更相关设施、设备的确认状态已批准的注册或备案的变更委托生产、委托检验技术合同履行情况第56页/共67页自检有计划的、定期对GMP各个方面进行全面检查保证人员独立工作形成自检记录及报告，对发现的问题提出纠
27、正及预防措施报告高层管理人员，获得支持管理体系及产品质量持续改进2023/4/1557第57页/共67页供应商的评估和批准供应商评估、否决，批准合格供应商名单：质量管理部门重要职责建立书面规程：明确供应商的资质、选择、质量评估方式、标准、批准程序评估：基于书面资料（资质、标准、报告、样品等）历史供货质量回顾现场审计：关键物料、大宗物料质量保证及质量控制体系生产条件与生产管理2023/4/1558第58页/共67页质量控制产品质量质量标准杂质：一般与起始物料和生产工艺有关(生物制品：Q6B)建立原料药的杂质档案：已知的、未知的、限度、分析行为表现，定期与以往数据比较设施、仪器人员：经检验操作相关
28、的实践培训，考核合格药典、标准图谱、操作规程等工具书文件：标准、操作规程（方法、仪器）、相关记录等2023/4/1559第59页/共67页质量控制分析方法验证新方法检验方法变更法定标准未收载的方法法规规定需验证的方法不需验证的方法应进行确认数据保存纸质数据电子数据，备份并保证可读取以便于趋势分析的方法统计或保存（检验数据、环境监测、水质监测）2023/4/1560第60页/共67页质量控制书面的取样规程经授权的人员方法、器具及处理、样品量、取样规则分样、余样的处理注意事项贮存条件留样观察与记录成品每批留样，市售包装，2倍全检原料，至少满足鉴别要求（起始物料应满足含量及杂质检验）2023/4/1
29、561第61页/共67页质量控制试剂、试液、培养基、检定菌可靠的供应商，必要时应评估建立记录及充分的标示：标明并可追溯收、存、用的状态特殊情况下，对试剂鉴别或检验配制的培养基应进行适用性检查标准品、对照品、工作标准品标准品可溯源文件记录无法从法定部门获得时，制备、检验、批准、贮存的操作规程及记录工作标准品：用法定标准品对照品标化，定期复标；有效期；记录归档2023/4/1562第62页/共67页持续稳定性考察已上市药品，在有效期内质量变化正常批量生产的最初三批产品，进一步确认有效期变更、重大偏差、重新加工等有潜在质量风险批次上市包装或模拟包装重点关注项目：含量、杂质、性状书面的计划、方案、报告2023/4/1563第63页/共67页风险管理在产品生命周期中对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程，运用科学的知识及经验评估，采用前瞻或回购的方式制定书面的规程，融入执行层次变更控制偏差管理CAPA验证、SIACIA质量回顾2023/4/1564第64页/共67页委托加工与委托检验明确的合同界定各方责任技术条框对药品质量有潜在影响的所有方面进行有效的交流对受托方资质确认、审计及定期评估委托合同应备案2023/4/1565第65页/共67页讨论？第66页/共67页2023/4/1567谢谢您的观看！第67页/共67页