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1、原料药质量控制技术原料药质量控制技术要求学习体会要求学习体会任晓文任晓文天津药物研究院天津药物研究院2013.7.2主要内容主要内容o 原料药质量控制的意义原料药质量控制的意义o 原料药质量控制内容原料药质量控制内容o 对照品来源及质量标准对照品来源及质量标准o 稳定性研究稳定性研究o 总结总结原料药质量控制的意义原料药质量控制的意义o 药品质量确保安全性有效性内在药品质量确保安全性有效性内在品质品质关键关键o 质量标准论证、揭示安全、有效、可控技术质量标准论证、揭示安全、有效、可控技术指标体系指标体系o 质量标准终点控制、生产过程控制相结合质量标准终点控制、生产过程控制相结合内内容容药品质量
2、药品质量-CMC研究核心研究核心工艺研究工艺研究结构研究结构研究有效期确定有效期确定贮藏条件贮藏条件包材选择包材选择质量标准质量标准特性研究特性研究药品质量药品质量质量控制内容质量控制内容o 3.2.S.4.1质量标准质量标准o 3.2.S.4.2分析方法分析方法o 3.2.S.4.3分析方法的验证分析方法的验证o 3.2.S.4.4批检验报告批检验报告o 3.2.S.4.5质量标准制定依据质量标准制定依据基本内容基本内容技术要求技术要求质量标准质量标准-基本内容基本内容3.2.S.4.1技术要求技术要求o 放行标准放行标准 企业内控标准企业内控标准o 货架标准货架标准 批准或拟定的法定标准批
3、准或拟定的法定标准o 放行标准高于货架标准放行标准高于货架标准o 给药途径、制剂不同特点制定相应的质控要给药途径、制剂不同特点制定相应的质控要求求o 质控水平不低于国内外同品种法定标准质控水平不低于国内外同品种法定标准案例分析案例分析案例分析案例分析案例分析案例分析技术要求技术要求o 物料物料来源及质控来源及质控o 关键步骤及中间体质控关键步骤及中间体质控o 原料药晶型原料药晶型o 粒度粒度原料药原料药-物料控制物料控制o 起始原料：起始原料：n 来源可商业化（来源可商业化（2-3家供应商）家供应商）n 内控标准及验证内控标准及验证n 合成工艺合成工艺n 残留溶剂残留溶剂n 潜在杂质潜在杂质o
4、 溶剂及其他物料溶剂及其他物料n 提高收率、产品质量、易除去、易回收、绿色环保提高收率、产品质量、易除去、易回收、绿色环保n 贵金属回收利用、溶剂回收套用、母液的回收套用贵金属回收利用、溶剂回收套用、母液的回收套用3.2.S.2.3物料控制物料控制其他物料的质控其他物料的质控溶剂质控溶剂质控原料药原料药-关键中间体关键中间体o 关键工艺关键工艺n 关键工艺对终产品质量、工艺参数产生较大关键工艺对终产品质量、工艺参数产生较大影响，影响，设备参数、生产能力设备参数、生产能力o 关键工艺步骤及参数需关键工艺步骤及参数需控制控制o 投料比、反应温度、时间、拆分剂、纯化条投料比、反应温度、时间、拆分剂、
5、纯化条件等件等o 中控方法中控方法o 反应终点、中间体质控及简单验证反应终点、中间体质控及简单验证o 质控质控HPLC测定含量，制定限度测定含量，制定限度o 杂质来源和去向杂质来源和去向案例分析案例分析工艺流程图工艺流程图工艺描述工艺描述-工艺参数工艺参数工艺描述工艺描述工艺研究及主要参数风险评估工艺研究及主要参数风险评估中间体中间体1有机杂质列表分析有机杂质列表分析中间体中间体1小试质控小试质控中间体中间体1内控标准内控标准原料药原料药-晶型晶型o 不同溶剂结晶后晶型对比不同溶剂结晶后晶型对比n 制成制剂后制成制剂后与原研与原研溶出度一致性研究溶出度一致性研究o 晶型稳定性研究晶型稳定性研究
6、o 研磨、高温、高湿、光照放置研磨、高温、高湿、光照放置10天后测定天后测定晶型晶型o 长期留样及加速试验晶型比较长期留样及加速试验晶型比较o 方法电镜、方法电镜、X-粉末衍射粉末衍射案例分析案例分析原料药原料药-粒度粒度o 激光粒度分析仪测定激光粒度分析仪测定D90、D50、D10o 筛分仪筛目数筛分仪筛目数 o 难溶于水药物对粒度控制难溶于水药物对粒度控制n 一般大于一般大于80目目案例分析案例分析分析方法分析方法3.2.S.4.2o 基本内容基本内容o 制定项目具体检测方法制定项目具体检测方法o 质量和稳定性研究中使用，但未定入质量标质量和稳定性研究中使用，但未定入质量标准分析方法准分析
7、方法o 方法的描述方法的描述技术要技术要求求1o 检测检测操作规程和关键点操作规程和关键点细化、具体，保证分细化、具体，保证分析结果准确、可靠、重现。析结果准确、可靠、重现。o 分析方法选择原则分析方法选择原则 o 常规检测项目：药典附录收载方法（水分、常规检测项目：药典附录收载方法（水分、干燥失重、重金属、炽灼残渣等）干燥失重、重金属、炽灼残渣等）o 有关物质、含量：有关物质、含量：HPLC法或法或TLC法法o 残留溶剂：残留溶剂：GC法法o 多种方法的互补性多种方法的互补性案例分析案例分析o 盐酸伐昔洛韦盐酸伐昔洛韦o TLC法法中间体中间体E、副产物、副产物F、Go HPLC法法杂质杂质
8、A、B、C、D、等、等7个特定个特定杂质杂质技术要技术要求求2o 单一原料药含量测定采用容量法单一原料药含量测定采用容量法o 容量法应测定的是有效的活性主体部分，不容量法应测定的是有效的活性主体部分，不是非活性的酸根或金属离子部分是非活性的酸根或金属离子部分NaOH中和滴定法中和滴定法Or高氯酸非水滴定法高氯酸非水滴定法分析方法的验证分析方法的验证3.2.S.4.3o 基本内容基本内容o 方法学研究与验证方法学研究与验证o 验证依据：指导原则、验证依据：指导原则、ChP附录附录o 结果：方法、数据、表格、图谱结果：方法、数据、表格、图谱技术要求技术要求o 方法建立方法建立o 说明方法来源及建立
9、的研究内容说明方法来源及建立的研究内容o 国外药典同类品种分析方法优势和对比国外药典同类品种分析方法优势和对比o 新建方法为文献或药典方法的修改、充分依新建方法为文献或药典方法的修改、充分依据，说明文献缺陷，列表说明。据，说明文献缺陷，列表说明。含量测定方法验证含量测定方法验证有关物质验证有关物质验证异构体方法验证异构体方法验证残留溶剂方法验证残留溶剂方法验证案例分析案例分析o 采用新建方法与采用新建方法与USP、EP、ChP方法比较方法比较了分离度效果、杂质个数了分离度效果、杂质个数o 通过强制降解试验比较杂质个数及杂质总量通过强制降解试验比较杂质个数及杂质总量分离度效能比较分离度效能比较新
10、方法与新方法与USP方法杂质检出效能比较方法杂质检出效能比较杂质控制针对性杂质控制针对性o 国内外药典、国家标准最高要求国内外药典、国家标准最高要求o 控制已知杂质、明确未知特定杂质、非特定控制已知杂质、明确未知特定杂质、非特定杂质及总杂质杂质及总杂质o 进行毒性杂质、一般杂质、新增杂质与超量进行毒性杂质、一般杂质、新增杂质与超量杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与总杂控制总杂控制o 无法鉴定的新增杂质和超量杂质，无法鉴定的新增杂质和超量杂质，提供结构提供结构依据和可归依据和可归属母体化合物或侧链属母体化合物或侧链有关物质，有关物质，应有方法可控应有方法
11、可控潜在杂质在成品中检测汇总潜在杂质在成品中检测汇总方法学验证一般原则方法学验证一般原则o 原则上各检测项目的分析方法，均需要进行原则上各检测项目的分析方法，均需要进行方法验证。方法验证。o 根据检测项目的要求进行根据检测项目的要求进行方法验证的内容方法验证的内容 结合所采用分析方法的特点确定。结合所采用分析方法的特点确定。o 同一分析方法用于不同检测项目有不同的验同一分析方法用于不同检测项目有不同的验证要求。证要求。方法学验证项目与内容方法学验证项目与内容o 专属性专属性o 线性、范围、准确度、精确度、检测限、定线性、范围、准确度、精确度、检测限、定量限、耐用性、系统适用性等。量限、耐用性、
12、系统适用性等。o 灵敏度灵敏度o 准确度准确度o 精密度精密度专属性专属性o 鉴别鉴别确证化合物确证化合物特征性特征性，能与可能共存物或，能与可能共存物或结构相似化合物结构相似化合物区分区分。 o 杂质检查：典型图谱分析并标注杂质检查：典型图谱分析并标注o 线性：检测响应值与待测物质量之间成线性：检测响应值与待测物质量之间成正比正比例关系的程度。例关系的程度。o 范围范围:检测方法能达到一定精度、准确度和检测方法能达到一定精度、准确度和线性的高、低浓度或量的区间，至少五个供线性的高、低浓度或量的区间，至少五个供试液浓度试液浓度灵敏度灵敏度o 试验中能检测或定量的最低限试验中能检测或定量的最低限
13、o 检测限及定量限检测限及定量限n 直观评价、信噪比、响应值的标准差直观评价、信噪比、响应值的标准差和斜率和斜率准确度准确度准确度准确度o 准确度：测定结果与真实值或参考值准确度：测定结果与真实值或参考值接近程度接近程度o 已知杂质：回收率（已知杂质：回收率（120%120%）、根据（精密度、）、根据（精密度、专属性、线性）推断专属性、线性）推断o 未知杂质：几种不同色谱条件或测定原理方法未知杂质：几种不同色谱条件或测定原理方法的测定结果比对。的测定结果比对。o 含量：含量：o 原料药：标准物质法、与已建立准确度的另一原料药：标准物质法、与已建立准确度的另一方法测定的结果比较、推断、加样回收率
14、（多方法测定的结果比较、推断、加样回收率（多组分原料）。组分原料）。o 制剂：回收率、加样回收率、与另一个已建立制剂：回收率、加样回收率、与另一个已建立准确度方法的测定结果比较。准确度方法的测定结果比较。精密度和耐用性精密度和耐用性o 精密度：在测试条件下，同一个样品经多次取精密度：在测试条件下，同一个样品经多次取样测定所得结果之间的接近程度。样测定所得结果之间的接近程度。 SDSD、RSDRSD和置信区间和置信区间o 重复性、中间精密度重复性、中间精密度o 耐用性：指测定条件有小的变动时，测定结果耐用性：指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。不受影响的承受程度。o HPLCHP
15、LC法：流动相的组成比例及法：流动相的组成比例及pHpH值、不同厂家值、不同厂家或批号的色谱柱、柱效、柱温、流速等及被测或批号的色谱柱、柱效、柱温、流速等及被测溶液的稳定性、样品提取的次数和时间等。溶液的稳定性、样品提取的次数和时间等。o TLCTLC法：适当改变展开剂比例及法：适当改变展开剂比例及pHpH值，考察耐用值，考察耐用性。性。校正因子的研究、验证与使用校正因子的研究、验证与使用o 校正因子：某物质（已知杂质）与所选定的基准物质（校正因子：某物质（已知杂质）与所选定的基准物质（主成分）的主成分）的绝对定量校正因子之比绝对定量校正因子之比。 校正因子校正因子=(A/C)=(A/C)主成
16、分主成分/ (A/C)/ (A/C)杂质杂质o 加校正因子的主成分自身对照法加校正因子的主成分自身对照法o 准确准确 考虑了杂质与主成分的响应因子的不同所引起的考虑了杂质与主成分的响应因子的不同所引起的测定误差。测定误差。o 方便方便 标准物质赋值信息转化为常数，固化在质量标准标准物质赋值信息转化为常数，固化在质量标准中，不需长期提供标准物质。中，不需长期提供标准物质。o 严格严格 色谱条件、检测波长、溶剂、保留时间色谱条件、检测波长、溶剂、保留时间校正因子的测定校正因子的测定o标准物质标准物质o杂质、主成分：杂质、主成分：结构正确，量值准确，符合对照品结构正确，量值准确，符合对照品要求要求o
17、测定方法测定方法o优化确定后的色谱条件与标准方法一致。优化确定后的色谱条件与标准方法一致。o溶剂：与优化后的流动相相同。溶剂：与优化后的流动相相同。o检测波长：标准方法的检测波长，最好检测波长：标准方法的检测波长，最好UVUV吸收峰，避开吸收吸收峰，避开吸收值急剧变化值急剧变化 单点测定法、三点测定法、标准曲线法单点测定法、三点测定法、标准曲线法o计算斜率比，求出平均值、计算斜率比，求出平均值、RSDRSD，得出相对校正因子。，得出相对校正因子。o仪器代表性仪器代表性 3-53-5台不同品牌色谱仪测定结果台不同品牌色谱仪测定结果平均值平均值校正因子的验证校正因子的验证o 标准物质量值确认标准物
18、质量值确认o 杂质、主成分标准物质来源、标定数据杂质、主成分标准物质来源、标定数据- -量值测量值测定及传递的准确性。定及传递的准确性。o 测定方法的验证测定方法的验证o 与经验证的方法一致与经验证的方法一致o 终点验证终点验证o 同批样品测定结果的比较同批样品测定结果的比较同批样品测定结果比较同批样品测定结果比较校正因子的使用校正因子的使用o 评估是否需要校正、能否校准评估是否需要校正、能否校准o 0.9-1.10.9-1.1之间之间可不进行校正。可不进行校正。o 0.9-1.10.9-1.1之外之外需校正。需校正。o 0.2-5.00.2-5.0之外之外调整（检测波长等）；如无法满足，调整
19、（检测波长等）；如无法满足，外外标法标法o 已知杂质采用不加校正因子自身对照法，需提供相关数已知杂质采用不加校正因子自身对照法，需提供相关数据及论证说明据及论证说明o 作为常数，固化于质量标准，长期使用作为常数，固化于质量标准，长期使用o 采用标准曲线法，充分考虑各种误差等影响因素采用标准曲线法，充分考虑各种误差等影响因素o 规范验证，数据对比规范验证，数据对比o 建议由省所进行标定研究或进行针对性技术复核建议由省所进行标定研究或进行针对性技术复核是否需要是否需要校正校正o 提供详细研究资料和数据，说明依据提供详细研究资料和数据，说明依据o 数据对比：数据对比：外标法、校正因子法、不加外标法、
20、校正因子法、不加校正因子的自身对照法校正因子的自身对照法不同方法对比不同方法对比批检验报告批检验报告3.2.S.4.4o 基本内容基本内容o 不少于不少于三批连续生产样品三批连续生产样品的检验报告。的检验报告。o 技术要求技术要求o 样品应能够代表样品应能够代表上市产品上市产品的质量。的质量。o 根据报告中的数据，论证说明工艺、分析方法根据报告中的数据，论证说明工艺、分析方法、标准限度等的、标准限度等的可行性、合理性。可行性、合理性。案例分析案例分析质量标准的依据质量标准的依据3.2.S.4.5o 基本内容基本内容o 标准起草说明标准起草说明: 考察项目设计全面性、针对性，方考察项目设计全面性
21、、针对性，方法科学性和可行性，限度制定依据和合理性法科学性和可行性，限度制定依据和合理性o 药品质量的动态控制药品质量的动态控制: 放行和货架标准项目放行和货架标准项目、限度、限度设计合理性设计合理性o 产品质量信息产品质量信息: 产品质量、与产品质量、与市售产品对比研究市售产品对比研究结结果果o 标准质控水平标准质控水平: 与已有标准、与已有标准、EP、USP、BP等标等标准的对比，说明拟定标准的质控水平准的对比，说明拟定标准的质控水平质量标准一般原则质量标准一般原则o 安全有效性安全有效性:对对毒性较大的杂质毒性较大的杂质严加控制，对影响疗效严加控制，对影响疗效的的晶型、粒度晶型、粒度等要
22、重点研究并加以控制。等要重点研究并加以控制。o 先进性先进性:从生产、流通和临床使用从生产、流通和临床使用各个环节了各个环节了解影响药解影响药品质量的因素，制定检测项目和确定合理的限度。品质量的因素，制定检测项目和确定合理的限度。o 质量可控性质量可控性:生产能力、产品特点和稳定性、检测方法生产能力、产品特点和稳定性、检测方法的准确度和精密度及安全性因素，对质量标准合理的准确度和精密度及安全性因素，对质量标准合理可控可控性性作进一步论证。作进一步论证。技术要求技术要求o详细说明详细说明研究样品信息研究样品信息：自制品的批数、批号、批产量，原研对：自制品的批数、批号、批产量，原研对照药品的来源、
23、批号、生产日期；对比研究的项目、结果，全面照药品的来源、批号、生产日期；对比研究的项目、结果，全面评估其质量评估其质量是否是否“一致一致”或或“等同等同”。o报告产品的报告产品的杂质谱分析杂质谱分析情况，分析药物的降解途径；明确哪些杂情况，分析药物的降解途径；明确哪些杂质已在国家标准、国外药典等标准中收载，哪些杂质已在本品质质已在国家标准、国外药典等标准中收载，哪些杂质已在本品质量标准中进行了控制。量标准中进行了控制。o从从考察项目、分析方法和限度考察项目、分析方法和限度三个方面论述质量标准能否有效控三个方面论述质量标准能否有效控制药品质量。制药品质量。o结合样品检测、稳定性考察、文献等信息，
24、说明结合样品检测、稳定性考察、文献等信息，说明放行标准与货架放行标准与货架期标准项目与限度设置合理性期标准项目与限度设置合理性。o列表比较国家标准列表比较国家标准、ICH成员国药典同品种标准项目设置、分析成员国药典同品种标准项目设置、分析方法、限度控制等情况，拟定标准的质控水平不应低于上述质量方法、限度控制等情况，拟定标准的质控水平不应低于上述质量标准。标准。质控水平不低于国内外同（类）品种法定标准质控水平不低于国内外同（类）品种法定标准o 现行国家标准现行国家标准 中国药典中国药典 注册标准注册标准 国家相关规定国家相关规定 现行现行版版ICH成员国药典标准成员国药典标准 USP、 BP/E
25、P、JP 目前技目前技术评审中对该品种的技术要求术评审中对该品种的技术要求 案例分析案例分析标准项目设置标准项目设置o 标准要求设置标准要求设置常规项目常规项目o 根据产品特点，确定根据产品特点，确定针对性项目针对性项目o 检测项目互补性，检测项目互补性，原料和制剂关联性原料和制剂关联性o 根据研发过程变更情况，进行相应根据研发过程变更情况，进行相应对比研究对比研究，验证可行性和合理性，验证可行性和合理性标准限度的确定标准限度的确定o 基于药品安全性和有效性基于药品安全性和有效性o 药典标准药典标准o 文献资料，与原研产品的质量对比文献资料，与原研产品的质量对比o 毒理和临床研究研究试验数据毒
26、理和临床研究研究试验数据o 加速试验和长期试验的稳定性结果加速试验和长期试验的稳定性结果o 生产工艺、分析方法可能波动的范围生产工艺、分析方法可能波动的范围对照品对照品3.2.S.5o 基本内容基本内容o 药典对照品，说明来源、提供说明书和批号药典对照品，说明来源、提供说明书和批号o 自制对照品，提供详细制备工艺、结构确证自制对照品，提供详细制备工艺、结构确证、含量、纯度标定过程。、含量、纯度标定过程。o 药检所进行复核药检所进行复核对照品检验报告对照品检验报告杂质对照品检验报告杂质对照品检验报告标准物质的质量要求标准物质的质量要求标准物质的标定标准物质的标定自制标准物质所需提供的内容自制标准
27、物质所需提供的内容3.2.S.7稳定性稳定性o 样品信息汇总样品信息汇总n 批次、批量、生产日期批次、批量、生产日期n 生产地点、试验类型生产地点、试验类型n 开始日期、批次类型开始日期、批次类型n 包装包装稳定性研究信息汇总表稳定性研究信息汇总表影响因素光照度影响因素光照度照度时间修订照度时间修订常规稳定性考察结果常规稳定性考察结果常规稳定性考察结果常规稳定性考察结果稳定性研究方案稳定性研究方案影响因素实验结果影响因素实验结果加速实验考察结果加速实验考察结果长期留样实验结果长期留样实验结果总结总结o 药品质量是安全有效的药品质量是安全有效的基础基础，CMC研究核研究核心心o 质量标准在产品设计、生产过程控制、放行质量标准在产品设计、生产过程控制、放行中发挥中发挥质量监视质量监视作用作用o 标准物质标准物质药品质量的基础药品质量的基础o 确保质量标准对产品质量的控制确保质量标准对产品质量的控制谢谢！谢谢！