肾素血管紧张素系统药.pptx

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1、 血管紧张素原血管紧张素原 激肽原激肽原 肾素肾素 激肽释放酶激肽释放酶 血管紧张素血管紧张素 缓激肽缓激肽(血管舒张外周阻力血管舒张外周阻力)ACE ACE 血管紧张素血管紧张素心血管重构心血管重构 无活性物无活性物 （一）一）血管平滑肌血管平滑肌 肾上腺皮质肾上腺皮质 （分泌醛固酮）（分泌醛固酮）增殖增殖 收缩收缩 水钠潴留水钠潴留 外周阻力外周阻力 血压血压 第1页/共38页 肾素：肾素：蛋白水解酶，由肾入球小动脉蛋白水解酶，由肾入球小动脉旁细胞合成、储存、释放。旁细胞合成、储存、释放。调控途径：调控途径：远曲小管致密斑：NaCl肾素肾内压力感受器：肾内压力肾素球旁细胞1受体：交感神经兴

2、奋，激动1受体肾素第2页/共38页血管紧张素原：球状糖蛋白，452个氨基酸，肝内合成，在肾素作用下，血管紧张素原的氨基端水解生成10肽化合物血管紧张素（Ang）。第3页/共38页血管紧张素转化酶(ACE)：激肽酶，非特异性酶,分布广泛，含1277个氨基酸,ACE在Ang 的羧基端处切去两个氨基酸（组氨酸-亮氨酸），使Ang 转化为8肽化合物Ang。ACE还能降解缓激肽第4页/共38页血管紧张素肽：Ang、Ang Ang 转化为 Ang 有两个途径：ACE、食糜酶血管紧张受体：AT1、AT2第5页/共38页肾素肾素-血管紧张素系统的功能血管紧张素系统的功能 RAS 的功能主要通过的功能主要通过A

3、ng 实现实现 Ang 对多种器官组织功能有重要影对多种器官组织功能有重要影响响第6页/共38页改变外周改变外周阻力阻力 改变外改变外 周阻力周阻力改变改变肾功能肾功能改变心血改变心血管结构管结构直接收缩血管，直接收缩血管，增加外周阻力，增加外周阻力，升高血压。对心升高血压。对心脏发挥正性肌力脏发挥正性肌力和正性频率作用和正性频率作用.促进醛固酮的释放，促进醛固酮的释放，增加水钠潴留，促增加水钠潴留，促进心肌间质纤维化进心肌间质纤维化促生长因子：促生长因子：A A增加原癌基因的表达，增加原癌基因的表达，如如c-fos,c-junc-fos,c-junB B增加生长因子的表达和释放，增加生长因子

4、的表达和释放，如如 VEGFVEGF，bFGFbFGFC C增加细胞外基质蛋白的合成，增加细胞外基质蛋白的合成，如胶原，纤连蛋白等如胶原，纤连蛋白等 Ang II Ang II 的主要作用及其机制的主要作用及其机制 快速升压反应快速升压反应 慢升压反应慢升压反应心血管肥厚与重构心血管肥厚与重构第7页/共38页 血管紧张素原血管紧张素原 激肽原激肽原 肾素肾素 激肽释放酶激肽释放酶 血管紧张素血管紧张素 缓激肽缓激肽(血管舒张外周阻力血管舒张外周阻力)ACE ACE 血管紧张素血管紧张素心血管重构心血管重构 无活性物无活性物 （一）一）血管平滑肌血管平滑肌 肾上腺皮质肾上腺皮质 （分泌醛固酮）（

5、分泌醛固酮）增殖增殖 收缩收缩 水钠潴留水钠潴留 外周阻力外周阻力 血压血压 第8页/共38页第9页/共38页作用于作用于RAS的药物的药物1 ACE 抑制药2AT1受体阻断药第10页/共38页血管紧张素转化酶抑制药第11页/共38页Captopril是第一个口服有效，用于临床的ACE 抑制药。目前临床应用的有17种，在研的有80余种，自81年用于临床以来，ACE抑制药已成为临床治疗高血压、慢性心功能不全等心血管疾病的重要药物和基础用药。第12页/共38页一、化学结构与分类v 三个结合位点：离子键、氢键、Zn2+第13页/共38页一、化学结构与分类一、化学结构与分类与与ZnZn2+2+结合的是

6、巯基（结合的是巯基（SHSH）：卡托普利）：卡托普利与与ZnZn2+2+结合的是羧基（结合的是羧基（COOCOO-）：依那普利、雷米普利）：依那普利、雷米普利与与ZnZn2+2+结合的是次磷酸基（结合的是次磷酸基（POOPOO-）：福辛普利）：福辛普利含羧基及次磷酸基的ACE抑制药与Zn结合牢固，作用强、持久第14页/共38页 二、药理作用与作用机制1.1.抑制ACEACE酶：阻止AngAng的生成及其作用：取消AngAng收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压的作用外周阻力、醛固酮。2.2.抑制ACEACE酶：逆转和阻止心血管病理性重构。3.3.抑制ACEACE酶：保存缓激肽的活性：

7、缓激肽能激活B2B2受体激活磷脂酶IP3IP3激活NONO合酶NONO。IP3IP3、NONO可舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。4.4.抑制交感神经递质的释放：卡托普利能使AngAng的生成减少，可减弱AngAng对交感神经冲动的易化作用。（减少外周去甲肾上腺素神经递质的释放）第15页/共38页5.保护内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用：ACE抑制药通过减少氧自由基产生与抑制缓激肽降解，促进NO及PGI2生成，恢复依赖内皮的血管扩张功能。Ang加速动脉粥样硬化病变进程。ACE抑制药能延缓其动脉粥样硬化病变的进程。作用可能与其降低LDL的氧化，抑制血管平滑肌细胞的增生和

8、迁移、抑制巨噬细胞功能等作用有关 第16页/共38页6.抗心肌缺血与心肌保护作用：动物实验，可能与激肽B2受体有关。7.对胰岛素敏感性的影响：此作用与Ang无关，推测可能与缓激肽，因氯沙坦无此作用。第17页/共38页三、临床应用v1.1.高血压：可单用或与其他抗高血压药合用治疗高血压。（基础用药）多数ACEACE抑制药的作用维持时间较长，一般只需一日服药一次。2424小时动态血压检测资料表明，多数ACEACE抑制药能平稳降压。第18页/共38页 降压时的特点 1.在降压时不引起反射性心率增快;2.直立性低血压也少见;3.不出现水钠潴留现象；4.不易产生耐药性;5.逆转心血管重构，保护靶细胞；尽

9、管不同的ACE抑制药，作用强度、降压作用出现的快慢、作用维持时间可不同，但多数ACE抑制药的作用维持时间较长，能平稳降压。第19页/共38页【临床应用】v2.充血性心力衰竭：卡托普利用于充充血性心力衰竭：卡托普利用于充血性心力衰竭是有效和安全的治疗药物，血性心力衰竭是有效和安全的治疗药物，能降低充血性心力衰竭病人的死亡率。能降低充血性心力衰竭病人的死亡率。（基础用药）（基础用药）第20页/共38页SAVE（1992）即生存与心室扩大试验。无症状而射血分数40%40%的CHFCHF患者，在心肌梗死3 31616天后随机分为给卡托普利组（11151115例）和对照组(1116(1116例)，随访4

10、242个月。结果：对照组病死率25%，卡托普利组为20%，降低约19%。卡托普利组的再住院率减少22%。能达到降低病死率这一治疗的最终目标。能逆转左室肥厚、抑制心血管的“重构”，改善心功能，增加心输出量。第21页/共38页抑制和逆转心血管重构的药效学观察长期用药能抑制和逆转心血管重构，减轻左室重量，改善心肌硬度及心脏的收缩和舒张功能，增加冠状动脉血流量；降低动脉壁中层的厚度，从而增加动脉的顺应性和改善组织的血流动力学。第22页/共38页第23页/共38页ACE抑制药 治疗CHF的临床应用与评价ACE抑制药既能消除或缓解CHF症状，提高运动耐力，改进生活质量，又能防止和逆转心肌肥厚降低病死率。故

11、现已广泛用于CHF的治疗，常与利尿药、地高辛合用等药合用，作为治疗CHF的基础药物。第24页/共38页【临床应用】v3.3.心肌梗死：卡托普利对缺血心肌心肌梗死：卡托普利对缺血心肌有保护作用，能减轻缺血有保护作用，能减轻缺血-再灌注损再灌注损伤和由此引起的心律失常。心肌梗死伤和由此引起的心律失常。心肌梗死病人在心肌梗死后早期应用卡托普利，病人在心肌梗死后早期应用卡托普利，能改善心功能和降低死亡率。能改善心功能和降低死亡率。第25页/共38页【临床应用】4.4.治疗糖尿病性肾病和其他肾病：治疗糖尿病性肾病和其他肾病：其保护肾脏的作用与降压作用无关，其保护肾脏的作用与降压作用无关，而是它舒张肾出球

12、小动脉的结果。此而是它舒张肾出球小动脉的结果。此作用也与缓激肽有关。作用也与缓激肽有关。第26页/共38页四、不良反应1.1.首剂低血压：首剂低血压：以卡托普利为例，以卡托普利为例，3.3%3.3%的的病人首次服用病人首次服用5mg5mg后动脉压降低后动脉压降低30%30%以上。以上。2.咳嗽咳嗽：5-20%干咳，女性多见，与剂量无关 与缓激肽在肺内堆积有关。缓激肽在肺内堆积有关。3.3.高血钾：高血钾：4.4.低血糖：低血糖：与增强胰岛素的敏感性有关。与增强胰岛素的敏感性有关。第27页/共38页【不良反应】5.5.肾功能损伤：肾功能损伤：ACEIACEI可舒张肾出球小动脉，降低肾灌注压，导致

13、肾滤过率与肾功能降低，停可舒张肾出球小动脉，降低肾灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低，停药后可消失。药后可消失。6.妊娠：妊娠中、后期致畸等7.7.血管神经性水肿：血管神经性水肿：0.1%-0.2%0.1%-0.2%，与缓激肽有关。，与缓激肽有关。8.8.含含-SH-SH化学结构的化学结构的ACEIACEI的不良反应：卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等。的不良反应：卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等。第28页/共38页卡托普利：吸收受胃肠道中食物的影响较为显著，餐前1h1h服用，t t1/21/22-3h2-3h依那普利：口服4-6h4-6h达高峰，作用维持24h24h以上目前应

14、用的ACE抑制药除卡托普利和赖诺普利外，其余均为前体物质（起效慢）血管紧张素转化酶抑制药的体内过程血管紧张素转化酶抑制药的体内过程第29页/共38页血管紧张素II II受体（受体（ATAT1 1R R）拮抗药拮抗药第30页/共38页氯沙坦（洛沙坦，Losartan）第31页/共38页第32页/共38页循环和局部组织循环和局部组织中的中的ACEAng IAng II血管平滑肌增血管平滑肌增殖收缩，外周殖收缩，外周阻力升高阻力升高肾上腺皮质分肾上腺皮质分泌醛固酮，水泌醛固酮，水钠潴留钠潴留促进食糜酶食糜酶(chymases)AT1促进Ang IAng IIAT1拮抗药治疗心衰的作用机制拮抗药第33

15、页/共38页AT1受体阻断药与ACE抑制药比较相同点：药理作用相同，都是阻断RAS系统。不同点：1.作用范围更广更强：对所有途径的Ang都有阻断作用。因为Ang生成途径除ACE途径外，还存在非ACE途径，ACE抑制药对非ACE途径（如食糜酶）无作用。但无ACEI的缓激肽NO途径的心血管保护作用以及胰岛素增敏作用。2.不良反应更少：不容易引起刺激性的干咳。ACE抑制药使体内缓激肽积聚，缓激肽在肺部积聚是引起干咳的重要因素。第34页/共38页。ATAT1 1受体阻断药受体阻断药 ACEACE抑制药抑制药ATAT1 1受体受体 与与Ang IIAng II竞争与竞争与受体的结合受体的结合 无影无影响响 ACE ACE 无影响无影响 直直接抑制接抑制血浆肾素水平血浆肾素水平 增加增加 增加增加血浆血浆Ang IIAng II水平水平 增加增加 降低降低缓激肽缓激肽 无影响无影响 增增加加干咳干咳 ，不改变，不改变 ，引起引起ACE抑制药 与AT1受体阻断药的比较第35页/共38页思考题1.ACEI类药物的药理作用有哪些?2.AT1-R阻断药与ACEI类药物相比较有何异同?第36页/共38页第37页/共38页感谢您的观看！第38页/共38页