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1、基本内容一、概述二、质量标准建立的基本过程三、药物的质量研究四、分析方法验证第1页/共58页一、概述 药物的质量研究是质量标准制订的基础，是药物研发的主要内容之一。在药物的研发过程中需对其质量进行系统、深入的研究，制订出科学、合理、可行的质量标准，并不断地修订和完善，以控制药物的质量，保证其在有效期内安全有效。第2页/共58页二、质量标准建立的基本过程 1、确定质量研究的内容；2、进行方法学研究；3、确定质量标准的项目及限度；4、制订及修订质量标准；以上过程密切相关，相互支持。第3页/共58页（一）质量研究内容的确定 1、研制药物的特性 原料药一般考虑其结构特征、理化性质等；制剂应考虑不同剂型
2、的特点、临床用法，复方制剂不同成分之间的相互作用，以及辅料对制剂安全性和有效性的影响（如眼用制剂中的防腐剂、注射剂中的抗氧剂或稳定剂等）。第4页/共58页2、制备工艺对药物质量的影响 原料药通常考虑在制备过程中所用的起始原料及试剂、制备中间体及副反应产物，以及有机溶剂等对最终产品质量的影响。制剂通常考虑所用辅料、不同工艺的影响，以及可能产生的降解产物等。同时还应考虑生产规模的不同对产品质量的影响。第5页/共58页3、药物的稳定性 参考药物稳定性的研究结果，应考虑在贮藏过程中质量可能发生的变化和直接接触药品的包装材料对产品质量的影响。第6页/共58页（二）方法学研究 方法学研究包括方法的选择和方
3、法的验证通常要根据选定的研究项目及试验目的选择试验方法。一般要有方法选择的依据，包括文献依据、理论依据及试验依据。常规项目通常可采用药典收载的方法。鉴别项应重点考察方法的专属性；检查项重点考察方法的专属性、灵敏度和准确性；有关物质检查和含量测定通常要采用两种或两种以上的方法进行对比研究，比较方法的优劣，择优选择。选择的试验方法应经过方法的验证。第7页/共58页（三）质量标准项目及限度的确定 质量标准的项目及限度应在充分的质量研究基础上，根据不同药物的特性确定，以达到控制产品质量的目的。质量标准中既要设置通用性项目，又要设置针对产品自身特点的项目，能灵敏地反映产品质量的变化情况。质量标准中限度的
4、确定通常基于安全性、有效性的考虑。对一般杂质，可参照现行版中华人民共和国药典的常规要求确定其限度，也可参考其他国家的药典。对特殊杂质，则需有限度确定的试验或文献的依据。第8页/共58页（四）质量标准的制订 根据已确定的质量标准的项目和限度，参照现行版中华人民共和国药典的规范用语及格式，制订出合理、可行的质量标准。质量标准一般应包括药品名称（通用名、汉语拼音名、英文名），化学结构式，分子式，分子量，化学名（对原料药），含量限度，性状，理化性质（原料药），鉴别，检查（原料药的纯度检查项目，与剂型相关的质量检查项目等），含量（效价）测定，类别，规格（制剂），贮藏，制剂（原料药），有效期等项内容。各项
5、目应有相应的起草说明。临床研究用质量标准、生产用试行质量标准、生产用正式质量标准。不断地改进或优化方法，使项目设置更科学、合理，方法更成熟、稳定，操作更简便、快捷，结果更准确、可靠。第9页/共58页三、药物的质量研究（一）质量研究用样品和对照品 药物质量研究一般需采用试制的多批样品进行，其工艺和质量应稳定。临床前的质量研究工作可采用有一定规模制备的样品（至少三批）进行。新的对照品应当进行相应的结构确证和质量研究工作，并制订质量标准。第10页/共58页（二）原料药质量研究的一般内容 原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行。原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。
6、1、性状 1.1 外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性等 1.2 溶解度：水及常用溶剂（与该药物溶解特性密切相关的、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的溶剂等）中的溶解度。1.3 熔点1.4 旋光度或比旋度 1.5 吸收系数 1.6 其他：相对密度、凝点、馏程、折光率等。第11页/共58页2、鉴别 采用专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法。2.1 化学反应法：选择官能团专属的化学反应进行鉴别。包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等。2.2 色谱法：可采用GC法、HPLC法的保留时间及TLC法的比移值（Rf）和显色等进行鉴别。2.3 光谱法：红外吸收光谱法（IR）和紫外-可见吸收光谱法（
7、UV）。第12页/共58页3、检查 3.1 一般杂质：一般杂质包括氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等。根据各项试验的反应灵敏度配制不同浓度系列的对照液，考察多批数据，确定所含杂质的范围。3.2 有关物质：主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。3.3 残留溶剂：某些有机溶剂具有致癌、致突变、有害健康、以及危害环境等特性，且残留溶剂亦在一定程度上反映精制等后处理工艺的可行性，故应对生产工艺中使用的有机溶剂在药物中的残留量进行研究。具体内容可参阅化学药物杂质研究的技术指导原则。第13页/共58页3.4 晶型：晶型不同，其物理性质会有不同，并可
8、能对生物利用度和稳定性产生影响。通常采用熔点、红外吸收光谱、粉末X射线衍射、热分析等方法。3.5 粒度：用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药3.6 溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度：制备注射剂用的原料药。3.7 干燥失重和水分：常规的检查项目3.8 异构体：具有顺、反异构现象的原料药应检查其异构体。单一光学活性的药物应检查其光学异构体，如对映体杂质检查。3.9 其他：聚合物药物应检查平均分子量；抗生素类药物或供注射用的原料药（无菌粉末直接分装），必要时检查异常毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等。第14页/共58页4、含量（效价）测定：用理化方法测定药物含量的称为“含量测定”，凡以生物学
9、方法或酶化学方法测定药物效价的称为“效价测定”。第15页/共58页（三）制剂质量研究的一般内容 制剂的研究项目一般亦包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。1、性状：制剂的性状是考察样品的外形和颜色。2、鉴别：通常采用灵敏度较高、专属性较强、操作较简便、不受辅料干扰的方法对制剂进行鉴别。鉴别试验一般至少采用二种以上不同类的方法，如化学法和HPLC法等。必要时对异构体药物应有专属性强的鉴别试验。、检查：除应符合相应的制剂通则中的共性规定外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察结果，制订其他的检查项目。第16页/共58页3.1 含量均匀度：（1）片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末，规格小于10mg（含10
10、mg）的品种或主药含量小于每片（个）重量5%的品种。（2）其它制剂，标示量小于2mg或主药含量小于每个重量2%的品种。3.2 溶出度：至少三批样品，考察其溶出曲线和溶出均一性。（1）在水中难溶的药物。（2）因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定的，以及治疗量与中毒量接近的品种（包括易溶性药物）；对后一种情况应控制两点溶出量。（3）对易溶于水的药物，在质量研究中亦应考察其溶出度，但溶出度检查不一定订入质量标准。3.3 释放度：缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂3.4 杂质：制剂应对工艺过程与贮藏过程中产生的杂质进行考察。杂质的含义与原料药相同，但制剂中杂质的考察重点是降解产物。3.5 脆碎度
11、 ：非包衣片、包衣片的片芯应进行此项考察。第17页/共58页3.6 pH值：pH值是注射剂必须检查的项目。其它液体制剂，如口服溶液等一般亦应进行pH值的检查。3.7 异常毒性、升压物质、降压物质：必要时注射剂要进行异常毒性、升压物质、降压物质的研究。3.8 残留溶剂 4、含量（效价）测定：通常应采用专属、准确的方法对药物制剂的含量（效价）进行测定。第18页/共58页 分析方法验证第19页/共58页药品质量标准分析方法验证指导原则 收载于中国药典2000年版二部与2005年版二部附录化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 国食药监注2005106号关于发布化学药物稳定性研究等1616个技术指导
12、原则的通知 二五年三月十八日发布第20页/共58页在下述情况下，分析方法需经验证1、建立药品质量标准；2、药品生产工艺变更；3、制剂的组分变更；4、对原分析方法进行修订时。方法验证理由、过程和结果均应记载在药品标准起草说明或修订说明中。第21页/共58页需验证检测项目的分类 根据检测项目的设定目的和验证内容的不同要求，可将需验证的检测项目分为：1、鉴别 鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物，而非其它物质，用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性。第22页/共58页需验证检测项目的分类2、杂质检查（限度试验、定量试验）杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质，如有机杂质、无机杂质等。杂质检查又可分为
13、限度试验和定量试验两种情况。用于限度试验(有关物质)的分析方法验证侧重专属性和检测限。用于定量试验的分析方法验证强调专属性、准确度和定量限。第23页/共58页需验证检测项目的分类3、定量测定 定量测定包括含量测定、制剂的溶出度（释放度）测定等，由于此类项目对准确性要求较高，故所采用的分析方法要求具有一定的专属性、准确度和线性。第24页/共58页验证内容 1、准确度；2、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）；3、专属性；4、检测限；5、定量限；6、线性；7、范围；8、耐用性。第25页/共58页一、准确度 准确度系指用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值接近的程度。一定的准确度为定量测定的必
14、要条件，因此涉及到定量测定的检测项目均需要验证准确度，如含量测定、杂质定量试验等。对于制剂一般以回收率试验来进行验证。准确度应在规定的范围内测试。第26页/共58页一、准确度1含量测定方法的准确度 原料药 可用已知纯度的对照品或样品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。第27页/共58页一、准确度1含量测定方法的准确度 制剂 可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定结果进行比较。第28页/共58页一、准确度2数据要求在规定范围内，至少用9个测定结果进行评
15、价，例如，设计3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份供试品溶液，进行测定。应报告已知加入量的回收率（%），或测定结果平均值与真实值之差及其相对标准偏差或可信限。用于药品的含量测定时，样品浓度应设定于含量100的20之间；用于溶出（释放）曲线考察时，样品浓度应设定于全曲线范围的上、中、下部位。第29页/共58页二、精密度精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。精密度包括：重复性、中间精密度和重现性。含量测定和杂质的定量测定应考虑方法的精密度。第30页/共58页二、精密度1重复性在相同条件下，由一个分析人员测定
16、所得结果的精密度称为重复性；在规定范围内，至少用9个测定结果进行评价，例如，设计3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份供试溶液，进行测定。或100%的浓度水平，用至少测定6次的结果进行评价。第31页/共58页二、精密度2中间精密度在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度，称为中间精密度；为考察随机变动因素对精密度的影响，应设计方案进行中间精密度试验。变动因素为不同日期、不同分析人员、不同设备。第32页/共58页二、精密度3重现性在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度，称为重现性。当分析方法将被法定标准采用，应进行重现性试验。应注意重现性试验用的样品本身的质量均
17、匀性和贮存运输中的环境影响因素，以免影响重现性结果。第33页/共58页三、专属性专属性系指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的方法能正确测定出被测物的特性。鉴别反应、杂质检查、含量测定方法、有机溶剂残留量测定等均应考察其专属性。如方法不够专属，应采用多个方法予以补充。第34页/共58页三、专属性1鉴别反应应能与可能共存的物质或结构相似化合物区分。需确证含被分析物的供试品呈正反应，而不含被测成分的阴性对照呈负反应，结构相似或组分中的有关化合物也应呈负反应。第35页/共58页三、专属性2杂质检查 作为纯度检查，所采用的分析方法应确保可检出被分析物中杂质的含量，如有关物质、重金属
18、、有机溶剂等。因此杂质检查要求分析方法有一定的专属性。在杂质可获得的情况下，可向供试品中加入一定量的杂质，证明杂质与共存物质能得到分离和检出，并具适当的准确度与精密度。第36页/共58页三、专属性2杂质检查在杂质或降解产物不能获得的情况下，专属性可通过与另一种已证明合理但分离或检测原理不同、或具较强分辨能力的方法进行结果比较来确定。或将供试品用强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化的方法进行破坏（制剂应考虑辅料的影响），比较破坏前后检出的杂质个数和量。必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测，进行色谱峰纯度检查。第37页/共58页三、专属性3、含量测定在杂质可获得的情况下，对于主成分含量测定可在供
19、试品中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并与未加杂质和辅料的供试品比较测定结果。第38页/共58页三、专属性3、含量测定在杂质或降解产物不能获得的情况下，可采用另一个经验证了的或药典方法进行比较，对比两种方法测定的结果。也可采用破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化），得到含有杂质或降解产物的试样，用两种方法进行含量测定，比较测定结果。必要时进行色谱峰纯度检查，证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成分。第39页/共58页三、专属性专属性验证常见主要问题验证方法不科学。主要是破坏性试验条件选择不合理，往往出现破坏条件太剧烈或使用破坏条件无效。破坏条件选择参考标准：能出现杂质峰，
20、主成分峰的峰面积约相当于破坏前的8090，并能与产生的杂质峰很好的分离。第40页/共58页四、检测限检测限系指试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。该验证指标的意义在于考察方法是否具备灵敏的检测能力。因此对杂质限度试验，需证明方法具有足够低的检测限，以保证检出需控制的杂质。药品的鉴别试验和杂质检查方法，均应通过测试确定方法的检测限。常用的方法如下。第41页/共58页四、检测限1非仪器分析目视法（直观法）检测限的测定是通过对一系列已知浓度被测物的试样进行分析，并以能准确、可靠检测被测物的最小量或最低浓度来建立。用已知浓度的被测物，试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量。第42页
21、/共58页四、检测限2信噪比法用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与噪声信号进行比较，计算可检出的最低浓度或量。一般以信噪比为3：1时相应的浓度或注入仪器的量确定检测限。第43页/共58页五、定量限定量限系指样品中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。杂质和降解产物用定量测定方法研究时，应确定方法的定量限。常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为101时相应浓度或注入仪器的量确定定量限。第44页/共58页六、线性线性系指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样
22、，制备一系列供试样品的方法进行测定，至少制备5份供试样品。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。第45页/共58页七、范围范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。范围应根据剂型和分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果和要求确定。1、原料药和制剂含量测定，范围应为测试浓度的80%120%；第46页/共58页七、范围2、制剂含量均匀度检查，范围应为测试浓度的70%130%；3、溶出度的溶出量测定，范围应为限度的20%，4、释放度中如规定了限度范围，则应为下限的
23、-20%至上限的20%；5、杂质测定范围应根据初步实测，拟订为规定限度的20%。第47页/共58页八、耐用性耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为把方法用于常规检验提供依据。开始研究分析方法时就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则应在方法中写明。耐用性主要考察方法本身对于可变试验因素的抗干扰能力。第48页/共58页八、耐用性典型的变动因素有：1、被测溶液的稳定性，样品的提取次数、时间等。2、液相色谱法中，流动相的组成和pH值，不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱，柱温，流速等。第49页/共58页八、耐用性3、气相色谱法，不同厂牌或批号的色谱柱、固定相，不同类型的担体，
24、柱温，进样口和检测器温度等。经试验，应说明小的变动能否通过设计的系统适用性试验，以确保方法有效。第50页/共58页项目内容鉴别杂质测定含量测定及溶出量测定定量限度准确度+精密度+重复性+中间精密度+专属性检测限定量限线性范围耐用性附表 检验项目和验证内容第51页/共58页方法再验证 在某些情况下，如原料药合成工艺改变、制剂处方改变、分析方法发生部分改变等，均有必要再次进行全面或部分验证，以保证分析方法可靠，该过程称为方法再验证。再验证原则：根据改变的程度进行相应的再验证。第52页/共58页方法再验证当原料药合成工艺发生改变时，可能引入新的杂质，杂质检查方法和含量测定方法的专属性就需要再进行验证
25、，以证明有关物质检查方法能够检测新引入的杂质，且新引入的杂质对主成份的含量测定应无干扰。第53页/共58页方法再验证当制剂的处方组成改变、辅料变更时，可能会影响鉴别的专属性、溶出度和含量测定的准确度，因此需要对鉴别、含量测定方法再验证。当原料药产地来源发生变更时，可能会影响杂质检查和含量测定的专属性和准确度，因此需要对杂质检查方法和含量测定方法进行再验证。第54页/共58页方法再验证当质量标准中某一项目分析方法发生部分改变时，如采用高效液相色谱法测定含量时，检测波长发生改变，则需要重新进行检测限、专属性、准确度、精密度、线性等内容的验证，证明修订后分析方法的合理性、可行性。第55页/共58页方法再验证已有国家标准的药品质量研究中，基于申报的原料药合成工艺、制剂处方中的辅料等一般无法保证与已上市药品的一致性，需对质量标准中部分项目进行方法的再验证。方法再验证是对分析方法的完善过程，应根据实际改变情况进行再验证，从而保证所采用的分析方法能够控制药品的内在质量。第56页/共58页谢谢！第57页/共58页感谢您的观看！第58页/共58页