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1、药品质量标准分析方法研究2009年2月基本内容一、概述二、质量标准建立的基本过程三、药物的质量研究四、分析方法验证一、概述 药物的质量研究是质量标准制订的基础，是药物研发的主要内容之一。在药物的研发过程中需对其质量进行系统、深入的研究，制订出科学、合理、可行的质量标准，并不断地修订和完善，以控制药物的质量，保证其在有效期内安全有效。二、质量标准建立的基本过程 1、确定质量研究的内容；2、进行方法学研究；3、确定质量标准的项目及限度；4、制订及修订质量标准；以上过程密切相关，相互支持。（一）质量研究内容的确定 1、研制药物的特性 原料药一般考虑其结构特征、理化性质等；制剂应考虑不同剂型的特点、临
2、床用法，复方制剂不同成分之间的相互作用，以及辅料对制剂安全性和有效性的影响（如眼用制剂中的防腐剂、注射剂中的抗氧剂或稳定剂等）。2、制备工艺对药物质量的影响 原料药通常考虑在制备过程中所用的起始原料及试剂、制备中间体及副反应产物，以及有机溶剂等对最终产品质量的影响。制剂通常考虑所用辅料、不同工艺的影响，以及可能产生的降解产物等。同时还应考虑生产规模的不同对产品质量的影响。3、药物的稳定性 参考药物稳定性的研究结果，应考虑在贮藏过程中质量可能发生的变化和直接接触药品的包装材料对产品质量的影响。（二）方法学研究 方法学研究包括方法的选择和方法的验证方法学研究包括方法的选择和方法的验证通常要根据选定
3、的研究项目及试验目的选择试验通常要根据选定的研究项目及试验目的选择试验方法。一般要有方法选择的依据，包括文献依据、方法。一般要有方法选择的依据，包括文献依据、理论依据及试验依据。常规项目通常可采用药典理论依据及试验依据。常规项目通常可采用药典收载的方法。鉴别项应重点考察方法的专属性；收载的方法。鉴别项应重点考察方法的专属性；检查项重点考察方法的专属性、灵敏度和准确性；检查项重点考察方法的专属性、灵敏度和准确性；有关物质检查和含量测定通常要采用两种或两种有关物质检查和含量测定通常要采用两种或两种以上的方法进行对比研究，比较方法的优劣，择以上的方法进行对比研究，比较方法的优劣，择优选择。优选择。选
4、择的试验方法应经过方法的验证。选择的试验方法应经过方法的验证。（三）质量标准项目及限度的确定 质质量量标标准准的的项项目目及及限限度度应应在在充充分分的的质质量量研研究究基基础础上上，根根据据不不同同药药物物的的特特性性确确定定，以以达达到到控控制制产产品品质质量量的的目目的的。质质量量标标准准中中既既要要设设置置通通用用性性项项目目，又又要要设设置置针针对对产产品品自自身身特特点点的的项项目目，能能灵灵敏敏地地反反映产品质量的变化情况。映产品质量的变化情况。质质量量标标准准中中限限度度的的确确定定通通常常基基于于安安全全性性、有有效效性性的的考考虑虑。对对一一般般杂杂质质，可可参参照照现现行
5、行版版中中华华人人民民共共和和国国药药典典的的常常规规要要求求确确定定其其限限度度，也也可可参参考考其其他他国国家家的的药药典典。对对特特殊殊杂杂质质，则则需需有有限限度度确确定定的试验或文献的依据。的试验或文献的依据。（四）质量标准的制订 根据已确定的质量标准的项目和限度，参照现行版根据已确定的质量标准的项目和限度，参照现行版中华中华人民共和国药典人民共和国药典的规范用语及格式，制订出合理、可行的规范用语及格式，制订出合理、可行的质量标准。质量标准一般应包括药品名称（通用名、汉的质量标准。质量标准一般应包括药品名称（通用名、汉语拼音名、英文名），化学结构式，分子式，分子量，化语拼音名、英文名
6、），化学结构式，分子式，分子量，化学名（对原料药），含量限度，性状，理化性质（原料药）学名（对原料药），含量限度，性状，理化性质（原料药），鉴别，检查（原料药的纯度检查项目，与剂型相关的质，鉴别，检查（原料药的纯度检查项目，与剂型相关的质量检查项目等），含量（效价）测定，类别，规格（制剂）量检查项目等），含量（效价）测定，类别，规格（制剂），贮藏，制剂（原料药），有效期等项内容。各项目应有，贮藏，制剂（原料药），有效期等项内容。各项目应有相应的起草说明。相应的起草说明。临临床床研研究究用用质质量量标标准准、生生产产用用试试行行质质量量标标准准、生生产产用用正正式式质量标准。质量标准。不不断断地
7、地改改进进或或优优化化方方法法，使使项项目目设设置置更更科科学学、合合理理，方方法法更成熟、稳定，操作更简便、快捷，结果更准确、可靠。更成熟、稳定，操作更简便、快捷，结果更准确、可靠。三、药物的质量研究（一）质量研究用样品和对照品 药物质量研究一般需采用试制的多批样品进行，其工艺和质量应稳定。临床前的质量研究工作可采用有一定规模制备的样品（至少三批）进行。新的对照品应当进行相应的结构确证和质量研究工作，并制订质量标准。（二）原料药质量研究的一般内容 原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行。原料药的一般研究项目包括性状、鉴础上进行。原料药的一
8、般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。别、检查和含量测定等几个方面。1 1、性状、性状 1.1 1.1 外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性等外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性等 1.2 1.2 溶溶解解度度 ：水水及及常常用用溶溶剂剂（与与该该药药物物溶溶解解特特性性密密切切相相关关的的、配配制制制制剂剂、制制备备溶溶液液或或精精制制操操作作所所需需用的溶剂等）中的溶解度。用的溶剂等）中的溶解度。1.3 1.3 熔点熔点1.4 1.4 旋光度或比旋度旋光度或比旋度 1.5 1.5 吸收系数吸收系数 1.6 1.6 其他其他 ：相对密度、凝点、馏程、折光率等。：相对密度、凝点、馏程
9、、折光率等。2 2、鉴别、鉴别 采采用用专专属属性性强强，灵灵敏敏度度高高、重重复复性性好好，操操作作简简便便的方法。的方法。2.1 2.1 化学反应法化学反应法 ：选择官能团专属的化学反应进：选择官能团专属的化学反应进行鉴别。包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子行鉴别。包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等。反应等。2.2 2.2 色色谱谱法法 ：可可采采用用GCGC法法、HPLCHPLC法法的的保保留留时时间间及及TLCTLC法的比移值（法的比移值（RfRf）和显色等进行鉴别。）和显色等进行鉴别。2.3 2.3 光光谱谱法法 ：红红外外吸吸收收光光谱谱法法（IRIR）和和紫紫外外-可可见见
10、吸收光谱法（吸收光谱法（UVUV）。）。3 3、检查、检查 3.1 3.1 一一般般杂杂质质 ：一一般般杂杂质质包包括括氯氯化化物物、硫硫酸酸盐盐、重重金金属属、砷砷盐盐、炽炽灼灼残残渣渣等等。根根据据各各项项试试验验的的反反应应灵灵敏敏度度配配制制不不同同浓浓度度系系列列的的对对照照液液，考考察察多多批批数据，确定所含杂质的范围。数据，确定所含杂质的范围。3.2 3.2 有有关关物物质质 ：主主要要是是在在生生产产过过程程中中带带入入的的起起始始原原料料、中中间间体体、聚聚合合体体、副副反反应应产产物物，以以及及贮贮藏藏过程中的降解产物等。过程中的降解产物等。3.3 3.3 残残留留溶溶剂剂
11、：某某些些有有机机溶溶剂剂具具有有致致癌癌、致致突突变变、有有害害健健康康、以以及及危危害害环环境境等等特特性性，且且残残留留溶溶剂剂亦亦在在一一定定程程度度上上反反映映精精制制等等后后处处理理工工艺艺的的可可行行性性，故故应应对对生生产产工工艺艺中中使使用用的的有有机机溶溶剂剂在在药药物物中中的的残残留留量量进进行行研研究究。具具体体内内容容可可参参阅阅化化学学药药物物杂杂质质研究的技术指导原则研究的技术指导原则。3.4 3.4 晶晶型型 ：晶晶型型不不同同，其其物物理理性性质质会会有有不不同同，并并可可能能对对生生物物利利用用度度和和稳稳定定性性产产生生影影响响。通通常常采采用用熔熔点点、
12、红红外外吸吸收收光光谱谱、粉末粉末X X射线衍射、热分析等方法。射线衍射、热分析等方法。3.5 3.5 粒度粒度 ：用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药：用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药3.6 3.6 溶溶液液的的澄澄清清度度与与颜颜色色、溶溶液液的的酸酸碱碱度度 ：制制备备注注射射剂剂用用的的原料药。原料药。3.7 3.7 干燥失重和水分干燥失重和水分 ：常规的检查项目：常规的检查项目3.8 3.8 异异构构体体 ：具具有有顺顺、反反异异构构现现象象的的原原料料药药应应检检查查其其异异构构体体。单单一一光光学学活活性性的的药药物物应应检检查查其其光光学学异异构构体体，如如对对映映体体
13、杂杂质质检检查。查。3.9 3.9 其其他他 ：聚聚合合物物药药物物应应检检查查平平均均分分子子量量；抗抗生生素素类类药药物物或或供供注注射射用用的的原原料料药药（无无菌菌粉粉末末直直接接分分装装），必必要要时时检检查查异异常常毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等。毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等。4、含量（效价）测定：用理化方法测定药物含量的称为“含量测定”，凡以生物学方法或酶化学方法测定药物效价的称为“效价测定”。（三）制剂质量研究的一般内容 制制剂剂的的研研究究项项目目一一般般亦亦包包括括性性状状、鉴鉴别别、检检查查和和含量测定等几个方面。含量测定等几个方面。1 1、性状、性
14、状 ：制剂的性状是考察样品的外形和颜色。：制剂的性状是考察样品的外形和颜色。2 2、鉴别、鉴别 ：通常采用灵敏度较高、专属性较强、：通常采用灵敏度较高、专属性较强、操作较简便、不受辅料干扰的方法对制剂进行鉴操作较简便、不受辅料干扰的方法对制剂进行鉴别。鉴别试验一般至少采用二种以上不同类的方别。鉴别试验一般至少采用二种以上不同类的方法，如化学法和法，如化学法和HPLCHPLC法等。必要时对异构体药物法等。必要时对异构体药物应有专属性强的鉴别试验。应有专属性强的鉴别试验。、检查、检查 ：除应符合相应的制剂通则中的共性规：除应符合相应的制剂通则中的共性规定外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察结果，定
15、外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察结果，制订其他的检查项目。制订其他的检查项目。3.1 3.1 含含量量均均匀匀度度 ：（1 1）片片剂剂、胶胶囊囊剂剂或或注注射射用用无无菌菌粉粉末末，规规格格小小于于10mg10mg（含含10mg10mg）的的品品种种或或主主药药含含量量小小于于每每片片（个个）重重量量5%5%的的品品种种。（2 2）其其它它制制剂剂，标标示示量量小小于于2mg2mg或主药含量小于每个重量或主药含量小于每个重量2%2%的品种。的品种。3.2 3.2 溶溶出出度度 ：至至少少三三批批样样品品，考考察察其其溶溶出出曲曲线线和和溶溶出出均均一一性性。（1 1）在在水水中中难难溶溶
16、的的药药物物。（2 2）因因制制剂剂处处方方与与生生产产工工艺艺造造成成临临床床疗疗效效不不稳稳定定的的，以以及及治治疗疗量量与与中中毒毒量量接接近近的的品品种种（包包括括易易溶溶性性药药物物）；对对后后一一种种情情况况应应控控制制两两点点溶溶出出量量。（3 3）对对易易溶溶于于水水的的药药物物，在在质质量量研研究究中中亦亦应考察其溶出度，但溶出度检查不一定订入质量标准。应考察其溶出度，但溶出度检查不一定订入质量标准。3.3 3.3 释放度释放度 ：缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴：缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂剂3.4 3.4 杂杂质质：制制剂剂应应对对工工艺艺过过程程与与贮贮藏
17、藏过过程程中中产产生生的的杂杂质质进进行行考考察察。杂杂质质的的含含义义与与原原料料药药相相同同，但但制制剂剂中中杂杂质质的的考察重点是降解产物。考察重点是降解产物。3.5 3.5 脆碎度脆碎度 ：非包衣片、包衣片的片芯应进行此项考察。：非包衣片、包衣片的片芯应进行此项考察。3.6 pH值：pH值是注射剂必须检查的项目。其它液体制剂，如口服溶液等一般亦应进行pH值的检查。3.7 异常毒性、升压物质、降压物质：必要时注射剂要进行异常毒性、升压物质、降压物质的研究。3.8 残留溶剂 4、含量（效价）测定：通常应采用专属、准确的方法对药物制剂的含量（效价）进行测定。分析方法验证药品质量标准分析方法验
18、证指导原则 收载于中国药典2000年版二部与2005年版二部附录化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 国食药监注2005106号关于发布化学药关于发布化学药物稳定性研究等物稳定性研究等1616个技术指导原则的通知个技术指导原则的通知 二二五年三月十八日五年三月十八日发布发布在下述情况下，分析方法需经验证1、建立药品质量标准；2、药品生产工艺变更；3、制剂的组分变更；4、对原分析方法进行修订时。方法验证理由、过程和结果均应记载在药品标准起草说明或修订说明中。需验证检测项目的分类 根据检测项目的设定目的和验证内容的不同要求，可将需验证的检测项目分为：1、鉴别 鉴别的目的在于判定被分析物是目标化
19、合物，而非其它物质，用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性。需验证检测项目的分类2、杂质检查（限度试验、定量试验）杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质，如有机杂质、无机杂质等。杂质检查又可分为限度试验和定量试验两种情况。用于限度试验(有关物质)的分析方法验证侧重专属性和检测限。用于定量试验的分析方法验证强调专属性、准确度和定量限。需验证检测项目的分类3、定量测定 定量测定包括含量测定、制剂的溶出度（释放度）测定等，由于此类项目对准确性要求较高，故所采用的分析方法要求具有一定的专属性、准确度和线性。验证内容 1 1、准确度；、准确度；2 2、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）；、精密度（包
20、括重复性、中间精密度和重现性）；3 3、专属性；、专属性；4 4、检测限；、检测限；5 5、定量限；、定量限；6 6、线性；、线性；7 7、范围；、范围；8 8、耐用性。、耐用性。一、准确度 准确度系指用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值接近的程度。一定的准确度为定量测定的必要条件，因此涉及到定量测定的检测项目均需要验证准确度，如含量测定、杂质定量试验等。对于制剂一般以回收率试验来进行验证。准确度应在规定的范围内测试。一、准确度1含量测定方法的准确度 原料药 可用已知纯度的对照品或样品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。一、准确度1含量测定方法的准确度 制
21、剂 可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定结果进行比较。一、准确度2 2数据要求数据要求在规定范围内，至少用在规定范围内，至少用9 9个测定结果进行评价，例个测定结果进行评价，例如，设计如，设计3 3个不同浓度，每个浓度各分别制备个不同浓度，每个浓度各分别制备3 3份份供试品溶液，进行测定。应报告已知加入量的回供试品溶液，进行测定。应报告已知加入量的回收率（收率（%），或测定结果平均值与真实值之差及），或测定结果平均值与真实值之差及其相对标准偏差或可信限。其相对标准偏差或可信限。用于
22、药品的含量测定时，样品浓度应设定于含量用于药品的含量测定时，样品浓度应设定于含量100100的的2020之间；之间；用于溶出（释放）曲线考察时，样品浓度应设定用于溶出（释放）曲线考察时，样品浓度应设定于全曲线范围的上、中、下部位。于全曲线范围的上、中、下部位。二、精密度精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。精密度包括：重复性、中间精密度和重现性。含量测定和杂质的定量测定应考虑方法的精密度。二、精密度1重复性在相同条件下，由一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性；在规定范围内，至少用9个测定结果进行评
23、价，例如，设计3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份供试溶液，进行测定。或100%的浓度水平，用至少测定6次的结果进行评价。二、精密度2中间精密度在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度，称为中间精密度；为考察随机变动因素对精密度的影响，应设计方案进行中间精密度试验。变动因素为不同日期、不同分析人员、不同设备。二、精密度3重现性在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度，称为重现性。当分析方法将被法定标准采用，应进行重现性试验。应注意重现性试验用的样品本身的质量均匀性和贮存运输中的环境影响因素，以免影响重现性结果。三、专属性专属性系指在其他成分（如杂质、降解产物、
24、辅料等）可能存在下，采用的方法能正确测定出被测物的特性。鉴别反应、杂质检查、含量测定方法、有机溶剂残留量测定等均应考察其专属性。如方法不够专属，应采用多个方法予以补充。三、专属性1鉴别反应应能与可能共存的物质或结构相似化合物区分。需确证含被分析物的供试品呈正反应，而不含被测成分的阴性对照呈负反应，结构相似或组分中的有关化合物也应呈负反应。三、专属性2杂质检查 作为纯度检查，所采用的分析方法应确保可检出被分析物中杂质的含量，如有关物质、重金属、有机溶剂等。因此杂质检查要求分析方法有一定的专属性。在杂质可获得的情况下，可向供试品中加入一定量的杂质，证明杂质与共存物质能得到分离和检出，并具适当的准确
25、度与精密度。三、专属性2 2杂质检查杂质检查在杂质或降解产物不能获得的情况下，专属性可在杂质或降解产物不能获得的情况下，专属性可通过与另一种已证明合理但分离或检测原理不同、通过与另一种已证明合理但分离或检测原理不同、或具较强分辨能力的方法进行结果比较来确定。或具较强分辨能力的方法进行结果比较来确定。或将供试品用强光照射，高温，高湿，酸、碱水或将供试品用强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化的方法进行破坏（制剂应考虑辅料的影解及氧化的方法进行破坏（制剂应考虑辅料的影响），比较破坏前后检出的杂质个数和量。必要响），比较破坏前后检出的杂质个数和量。必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测，进行色谱时可采
26、用二极管阵列检测和质谱检测，进行色谱峰纯度检查。峰纯度检查。三、专属性3、含量测定在杂质可获得的情况下，对于主成分含量测定可在供试品中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并与未加杂质和辅料的供试品比较测定结果。三、专属性3 3、含量测定、含量测定在杂质或降解产物不能获得的情况下，可采用另在杂质或降解产物不能获得的情况下，可采用另一个经验证了的或药典方法进行比较，对比两种一个经验证了的或药典方法进行比较，对比两种方法测定的结果。也可采用破坏性试验（强光照方法测定的结果。也可采用破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化），得到含射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化），得到含有杂质或降解产
27、物的试样，用两种方法进行含量有杂质或降解产物的试样，用两种方法进行含量测定，比较测定结果。必要时进行色谱峰纯度检测定，比较测定结果。必要时进行色谱峰纯度检查，证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成查，证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成分。分。三、专属性专属性验证常见主要问题验证方法不科学。主要是破坏性试验条件选择不合理，往往出现破坏条件太剧烈或使用破坏条件无效。破坏条件选择参考标准：能出现杂质峰，主成分峰的峰面积约相当于破坏前的8090，并能与产生的杂质峰很好的分离。四、检测限四、检测限检测限系指试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。该验证指标的意义在于考察方法是否具备
28、灵敏的检测能力。因此对杂质限度试验，需证明方法具有足够低的检测限，以保证检出需控制的杂质。药品的鉴别试验和杂质检查方法，均应通过测试确定方法的检测限。常用的方法如下。四、检测限四、检测限1非仪器分析目视法（直观法）检测限的测定是通过对一系列已知浓度被测物的试样进行分析，并以能准确、可靠检测被测物的最小量或最低浓度来建立。用已知浓度的被测物，试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量。四、检测限四、检测限2信噪比法用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与噪声信号进行比较，计算可检出的最低浓度或量。一般以信噪比为3：1时相应的浓度或注入仪器的量确定检测限。五、定量限定量限系指样品中被
29、测物能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。杂质和降解产物用定量测定方法研究时，应确定方法的定量限。常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为101时相应浓度或注入仪器的量确定定量限。六、线性线性系指在设计的范围内，测试结果与试样中被线性系指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。测物浓度直接呈正比关系的程度。应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列供试经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列供试样品的方法进行测定，至少制备样品的方法进行测定，至少制备5 5份供试样品。以份供试样
30、品。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。归计算。七、范围范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。范围应根据剂型和分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果和要求确定。1、原料药和制剂含量测定，范围应为测试浓度的80%120%；七、范围2、制剂含量均匀度检查，范围应为测试浓度的70%130%；3、溶出度的溶出量测定，范围应为限度的20%
31、，4、释放度中如规定了限度范围，则应为下限的-20%至上限的20%；5、杂质测定范围应根据初步实测，拟订为规定限度的20%。八、耐用性耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为把方法用于常规检验提供依据。开始研究分析方法时就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则应在方法中写明。耐用性主要考察方法本身对于可变试验因素的抗干扰能力。八、耐用性典型的变动因素有：1、被测溶液的稳定性，样品的提取次数、时间等。2、液相色谱法中，流动相的组成和pH值，不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱，柱温，流速等。八、耐用性3、气相色谱法，不同厂牌或批号的色谱柱、固定相，不同类型的担体，柱温，进样
32、口和检测器温度等。经试验，应说明小的变动能否通过设计的系统适用性试验，以确保方法有效。项目内容鉴别杂质测定含量测定及溶出量测定定量限度准确度+精密度+重复性+中间精密度+专属性检测限定量限线性范围耐用性附表 检验项目和验证内容方法再验证 在某些情况下，如原料药合成工艺改变、制剂处方改变、分析方法发生部分改变等，均有必要再次进行全面或部分验证，以保证分析方法可靠，该过程称为方法再验证。再验证原则：根据改变的程度进行相应的再验证。方法再验证当原料药合成工艺发生改变时，可能引入新的杂质，杂质检查方法和含量测定方法的专属性就需要再进行验证，以证明有关物质检查方法能够检测新引入的杂质，且新引入的杂质对主
33、成份的含量测定应无干扰。方法再验证当制剂的处方组成改变、辅料变更时，可能会影响鉴别的专属性、溶出度和含量测定的准确度，因此需要对鉴别、含量测定方法再验证。当原料药产地来源发生变更时，可能会影响杂质检查和含量测定的专属性和准确度，因此需要对杂质检查方法和含量测定方法进行再验证。方法再验证当质量标准中某一项目分析方法发生部分改变时，如采用高效液相色谱法测定含量时，检测波长发生改变，则需要重新进行检测限、专属性、准确度、精密度、线性等内容的验证，证明修订后分析方法的合理性、可行性。方法再验证已有国家标准的药品质量研究中，基于申报的原料药合成工艺、制剂处方中的辅料等一般无法保证与已上市药品的一致性，需对质量标准中部分项目进行方法的再验证。方法再验证是对分析方法的完善过程，应根据实际改变情况进行再验证，从而保证所采用的分析方法能够控制药品的内在质量。谢谢！