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1、第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物Antimetabolic Agents.1本节要求本节要求o掌握氟尿嘧啶的结构、化学名、理化性质、体掌握氟尿嘧啶的结构、化学名、理化性质、体内代谢及及用途。内代谢及及用途。o熟悉抗代谢药物的设计原理、分类及作用机理熟悉抗代谢药物的设计原理、分类及作用机理o熟悉盐酸阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨喋呤的结构熟悉盐酸阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨喋呤的结构及应用。及应用。o了解环胞苷、磺巯嘌呤钠的结构及用途。了解环胞苷、磺巯嘌呤钠的结构及用途。.2抗代谢物的定义：抗代谢物的定义：又称代谢拮抗剂又称代谢拮抗剂又称代谢拮抗剂又称代谢拮抗剂（Metabolism antagonists
2、Metabolism antagonists）它们是核酸和蛋白质等体内重要物质它们是核酸和蛋白质等体内重要物质它们是核酸和蛋白质等体内重要物质它们是核酸和蛋白质等体内重要物质代谢底物的结代谢底物的结代谢底物的结代谢底物的结构类似物构类似物构类似物构类似物，通过在代谢过程中与正常代谢物相拮抗，通过在代谢过程中与正常代谢物相拮抗，通过在代谢过程中与正常代谢物相拮抗，通过在代谢过程中与正常代谢物相拮抗，导致代谢过程的阻断或酶活性的抑制导致代谢过程的阻断或酶活性的抑制导致代谢过程的阻断或酶活性的抑制导致代谢过程的阻断或酶活性的抑制代谢拮抗原理已经成功应用于抗生素、抗肿瘤和抗代谢拮抗原理已经成功应用于抗
3、生素、抗肿瘤和抗代谢拮抗原理已经成功应用于抗生素、抗肿瘤和抗代谢拮抗原理已经成功应用于抗生素、抗肿瘤和抗病毒药物的研究等领域病毒药物的研究等领域病毒药物的研究等领域病毒药物的研究等领域在某些情况下抗代谢物在某些情况下抗代谢物在某些情况下抗代谢物在某些情况下抗代谢物专指抑制专指抑制专指抑制专指抑制DNADNA生物合成的抗生物合成的抗生物合成的抗生物合成的抗肿瘤化疗药物肿瘤化疗药物肿瘤化疗药物肿瘤化疗药物.3.4.5抗代谢抗肿瘤药物抗代谢抗肿瘤药物l一般是一般是嘌呤、嘧啶、叶酸或氨基酸嘌呤、嘧啶、叶酸或氨基酸的的类似物类似物，它们可作，它们可作用于用于DNA合成代谢过程中的一个或多个关键步骤合成代
4、谢过程中的一个或多个关键步骤l通过抑制关键的生物合成酶或掺入到通过抑制关键的生物合成酶或掺入到DNA中导致其功中导致其功能丧失，来干扰和阻断核酸和蛋白质的生物合成能丧失，来干扰和阻断核酸和蛋白质的生物合成l由于肿瘤细胞中核酸和蛋白质的合成非常旺盛，抗代谢由于肿瘤细胞中核酸和蛋白质的合成非常旺盛，抗代谢物可抑制肿瘤细胞的增殖，产生抗肿瘤活性物可抑制肿瘤细胞的增殖，产生抗肿瘤活性l同时也不可避免地带来一定的毒副作用同时也不可避免地带来一定的毒副作用.6o了解核苷酸和蛋白质的生物合成途径是了解核苷酸和蛋白质的生物合成途径是利用代谢拮抗原理进行药物设计的基础利用代谢拮抗原理进行药物设计的基础.7抗代谢
5、药物抗代谢药物o在肿瘤的化学治疗上占较大的比重在肿瘤的化学治疗上占较大的比重 n40%40%左右左右 o未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 o由于正常细胞与肿瘤细胞之间由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数生长分数的差别，抗的差别，抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞 n对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性呈现一定的毒性.8临床应用临床应用o抗代谢药物的抗瘤谱比较窄抗代谢药物的抗瘤谱比较窄抗代谢药物的抗瘤谱比较窄抗代谢药物的抗瘤谱比较窄n相对于烷化剂相对于烷化剂
6、相对于烷化剂相对于烷化剂o用于治疗用于治疗用于治疗用于治疗白血病、绒毛上皮瘤白血病、绒毛上皮瘤白血病、绒毛上皮瘤白血病、绒毛上皮瘤，但对某些，但对某些，但对某些，但对某些实体瘤实体瘤实体瘤实体瘤也有效也有效也有效也有效 o作用点各异，交叉耐药性相对较少作用点各异，交叉耐药性相对较少作用点各异，交叉耐药性相对较少作用点各异，交叉耐药性相对较少 .9抗代谢物的特点抗代谢物的特点抗代谢药的化学结构与代谢物很相似抗代谢药的化学结构与代谢物很相似抗代谢药的化学结构与代谢物很相似抗代谢药的化学结构与代谢物很相似可与代谢必需的酶竞争性的结合，抑制酶的功能可与代谢必需的酶竞争性的结合，抑制酶的功能可与代谢必需
7、的酶竞争性的结合，抑制酶的功能可与代谢必需的酶竞争性的结合，抑制酶的功能或或或或作作作作为为为为伪伪伪伪代代代代谢谢谢谢物物物物掺掺掺掺入入入入DNADNA或或或或RNARNA 中中中中，形形形形成成成成假假假假的的的的无无无无功功功功能能能能的的的的生生生生物物物物大大大大分分分分子子子子，阻阻阻阻断断断断核核核核酸酸酸酸的的的的生生生生物物物物合合合合成成成成，导导导导致致致致肿肿肿肿瘤细胞丧失功能瘤细胞丧失功能瘤细胞丧失功能瘤细胞丧失功能死亡死亡死亡死亡大大大大多多多多数数数数抗抗抗抗代代代代谢谢谢谢物物物物是是是是将将将将代代代代谢谢谢谢物物物物的的的的结结结结构构构构作作作作细细细细
8、微微微微的的的的改改改改变变变变而而而而得得得得.10抗代谢物的设计指导原理：抗代谢物的设计指导原理：代谢拮抗理论代谢拮抗理论生物电子等排体理论生物电子等排体理论利用生物电子等排原理利用生物电子等排原理以以F或或CH3代替代替HS或或CH2代替代替ONH2或或SH代替代替OH等等.11氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巯嘌呤的设计氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巯嘌呤的设计.12药物分类：药物分类：嘧啶拮抗物嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物嘌呤拮抗物叶酸拮抗物叶酸拮抗物.13一、嘧啶拮抗物一、嘧啶拮抗物（primidine antimetabolitesprimidine antimetabolites）尿嘧啶衍生物：尿嘧啶衍生物
9、：.14胞嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物:.15氟尿嘧啶氟尿嘧啶oFluorouracilo结构结构o化学名化学名5-5-氟氟2 2，4 4（1 1H,3,3H)-)-嘧啶二酮嘧啶二酮5fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione.16结构特征：结构特征：用用F F取代尿嘧啶中的氢原子取代尿嘧啶中的氢原子(电子等排体）。电子等排体）。.17性质：性质：1 1、空气和水溶液中都非常稳定、空气和水溶液中都非常稳定2 2、加成反应、加成反应结构基础：烯键结构基础：烯键（1 1）与）与NaHSO3反应反应在亚硫酸钠水溶液中较不稳定在亚硫酸钠水溶液中较不稳定生成加成产物生成加成产物若在强碱
10、中，则开环若在强碱中，则开环（2 2）与溴试液反应：（溴水褪色）与溴试液反应：（溴水褪色）.18与与NaHSO3反应：反应：.19性质：性质：3 3、F化物的鉴别：化物的鉴别：强强氧氧化化剂剂重重铬铬酸酸钾钾的的硫硫酸酸溶液，微热，生成溶液，微热，生成HF使玻璃表面受到腐蚀。使玻璃表面受到腐蚀。.20药物设计思路药物设计思路o尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快o用电子等排概念，以用电子等排概念，以卤原子卤原子代替代替氢原子氢原子氢原子氢原子合成卤代尿嘧啶合成卤代尿嘧啶衍生物衍生物o发现发现5FU抗肿瘤作用最好抗肿瘤作用最好F原子的原子半径和氢原子的原子半径
11、相近，氟化物原子的原子半径和氢原子的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等的体积与原化合物几乎相等加之加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解键特别稳定，在代谢过程中不易分解分子水平代替正常代谢物分子水平代替正常代谢物是胸腺嘧啶合成酶（是胸腺嘧啶合成酶（是胸腺嘧啶合成酶（是胸腺嘧啶合成酶（TSTS）抑制剂）抑制剂）抑制剂）抑制剂.212023/4/922作用机制：作用机制：o胸腺嘧啶合成酶（胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂）抑制剂5 5FU及及其其衍衍生生物物在在体体内内首首先先转转变变成成氟氟尿尿嘧嘧啶啶脱脱氧氧核核苷苷酸酸（FUDRP)，与与TS结结合合，再再与与辅辅酶酶5,105,1
12、0次甲基四氢叶酸作用次甲基四氢叶酸作用由由于于C-F键键稳稳定定，导导致致不不能能有有效效地地合合成成胸胸腺腺嘧嘧啶啶脱氧核苷酸（脱氧核苷酸（TDRP），使），使TS失活。失活。从而抑制从而抑制DNA的合成。导致肿瘤细胞死亡。的合成。导致肿瘤细胞死亡。.23作用机制：作用机制：.24用途：用途：l实体肿瘤的首选药实体肿瘤的首选药l缺点：毒性较大缺点：毒性较大可可引引起起严严重重的的消消化化道道反反应应和和骨骨髓髓抑抑制制等等副副作用作用 .25发展发展o结构改造的目的结构改造的目的降低毒性，提高疗效降低毒性，提高疗效o在分子中的在分子中的N1部位修饰。部位修饰。.26胞嘧啶衍生物：胞嘧啶衍生物
13、：n阿糖胞苷（阿糖胞苷（Cytarbine）l结构结构.27l化学名：化学名：1-1-D阿拉伯呋喃糖基阿拉伯呋喃糖基-4-4-氨基氨基-2(1-2(1H）-嘧啶酮嘧啶酮盐酸盐盐酸盐4-amino-1-D-arabinofuranosyl-2(1H)-pyrimidinone hydrochloride.28结构特征：结构特征：嘧啶衍生物嘧啶衍生物将尿嘧啶将尿嘧啶4 4位的氧位的氧被被氨基氨基取代得到胞嘧啶衍生物，取代得到胞嘧啶衍生物，同时以同时以阿拉伯糖阿拉伯糖替代正常核苷中的替代正常核苷中的核糖或去氧核糖核糖或去氧核糖.29作用机制：作用机制：l活活化化为为三三磷磷酸酸阿阿糖糖胞胞苷苷（Ar
14、a-CTP），主主要作用于细胞要作用于细胞S S增殖期发挥抗肿瘤作业增殖期发挥抗肿瘤作业l进进而而抑抑制制DNA多多聚聚酶酶及及少少量量掺掺入入DNA，阻阻止止DNA的合成，抑制细胞的生长。的合成，抑制细胞的生长。.30发展：发展：l氨基用链烃基酸酰化氨基用链烃基酸酰化预预防防在在肝肝内内被被胞胞嘧嘧啶啶脱脱氨氨酶酶作作用用脱脱氨氨，生生成成无无活活性性的尿嘧啶阿糖胞苷的尿嘧啶阿糖胞苷如依诺他宾、棕榈酰阿糖胞苷。如依诺他宾、棕榈酰阿糖胞苷。.31其他药物：其他药物：.32二、嘌呤拮抗物二、嘌呤拮抗物purine antimetabolitesantimetabolites巯嘌呤巯嘌呤 Merc
15、aptopurinen结构结构n化学名化学名6 6嘌呤硫醇一水合物嘌呤硫醇一水合物Purine-6-thiol monohydrate.33结构特征：结构特征：l嘌呤类抗肿瘤药物嘌呤类抗肿瘤药物 l腺嘌呤和鸟嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和和RNA的重要组分，的重要组分，次黄嘌呤次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体中间体l嘌呤类抗代谢物主要是嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤次黄嘌呤和和鸟嘌呤鸟嘌呤的的衍生物衍生物.34作用机制：作用机制：l巯巯嘌嘌呤呤结结构构与与黄黄嘌嘌呤呤相相似似，在在体体内内经经酶酶促促转转变变为为有活性的有活性的6-6-硫代次黄嘌呤核苷（
16、即硫代肌苷酸硫代次黄嘌呤核苷（即硫代肌苷酸l6-6-硫硫代代次次黄黄嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸抑抑制制腺腺酰酰琥琥珀珀酸酸合合成成酶酶，阻阻止止次次黄黄嘌嘌呤呤核核苷苷（肌肌苷苷酸酸）转转变变为为腺腺苷苷酸酸（AMP）l还还可可抑抑制制肌肌苷苷酸酸脱脱氢氢酶酶，阻阻止止肌肌苷苷酸酸氧氧化化为为黄黄嘌嘌呤核苷酸，从而抑制呤核苷酸，从而抑制DNA和和RNA的合成。的合成。.35发展：发展：l缺点：水溶性差缺点：水溶性差l制成溶癌呤（磺巯嘌呤钠）制成溶癌呤（磺巯嘌呤钠）.36溶癌呤的作用特点：溶癌呤的作用特点：选择性选择性可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性选择性分解
17、分解，释放出巯嘌呤。，释放出巯嘌呤。肿瘤组织肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量较正常组织低，巯基化合物含量比较高比较高.37其他药物：其他药物：鸟嘌呤抗代谢物：鸟嘌呤抗代谢物：.38三、叶酸拮抗物：三、叶酸拮抗物：甲氨蝶呤甲氨蝶呤Methotrexaten结构结构n作用机制：作用机制：二氢叶酸还原酶不可逆抑制剂二氢叶酸还原酶不可逆抑制剂对胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用对胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用.39结构特点结构特点.40性质性质n水解水解n结构基础结构基础:酰胺键酰胺键n在强酸性溶液中不稳定，会水解在强酸性溶液中不稳定，会水解n生成谷氨酸及蝶呤酸生成谷氨酸及蝶呤酸n失去活性失去活性.41甲氨蝶呤的毒性甲氨蝶呤的毒性o甲氨蝶呤大剂量引起中毒甲氨蝶呤大剂量引起中毒n可用亚叶酸钙解救可用亚叶酸钙解救o亚叶酸钙亚叶酸钙甲酰四氢叶酸钙，可提供四氢叶酸甲酰四氢叶酸钙，可提供四氢叶酸n与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低抗肿瘤活性与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低抗肿瘤活性.422023/4/943