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1、第第 五五 章章药药 物物 代代 谢谢第一节第一节 概概 述述l药物代谢药物代谢(metabolism,biotransformation)：药物吸收后在体内酶和体液环境下发生一系药物吸收后在体内酶和体液环境下发生一系列的化学反应，导致药物化学结构上的转变。列的化学反应，导致药物化学结构上的转变。反映了机体对外来药物的处理能力。反映了机体对外来药物的处理能力。l绝大多数药物在体内被代谢后，极性增大，绝大多数药物在体内被代谢后，极性增大，有利于排出体外有利于排出体外。l药物的代谢与其药理作用密切相关。药物的代谢与其药理作用密切相关。代谢的结果代谢的结果l使药物失去活性使药物失去活性：如：如普鲁卡
2、因普鲁卡因l使药物降低活性使药物降低活性：如：如氯丙嗪氯丙嗪 去甲氯丙嗪去甲氯丙嗪l使药物活性增强使药物活性增强：如：如非那西丁非那西丁 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚l使药理作用激活使药理作用激活：无药理活性：无药理活性 有药理活性有药理活性 如前体药物左旋多巴如前体药物左旋多巴 多巴胺多巴胺l产生毒性代谢物产生毒性代谢物：如：如异烟肼异烟肼代谢代谢+H2O+失去失去活性活性普鲁卡因的水解普鲁卡因的水解（二乙氨基乙醇）（二乙氨基乙醇）氯丙嗪的代谢氯丙嗪的代谢活性活性降低降低异烟肼的代谢异烟肼的代谢第二节第二节 药物代谢酶和代谢部位药物代谢酶和代谢部位一、药物代谢酶系统一、药物代谢酶系统p绝大多数药
3、物在体内的代谢是在细胞内特异酶的绝大多数药物在体内的代谢是在细胞内特异酶的催化作用下，发生一系列代谢反应从而导致药物催化作用下，发生一系列代谢反应从而导致药物结构的变化。结构的变化。p药物代谢酶主要位于细胞的内质网、微粒体、胞药物代谢酶主要位于细胞的内质网、微粒体、胞液、溶酶体以及核膜和胞浆膜中。液、溶酶体以及核膜和胞浆膜中。p分为：分为：n微粒体酶系：肝脏微粒体酶系：肝脏n非微粒体酶系：肝脏、血液、组织等非微粒体酶系：肝脏、血液、组织等微粒体药物代谢酶系微粒体药物代谢酶系p微粒体：是指肝组织匀浆、离心、除去细胞核和微粒体：是指肝组织匀浆、离心、除去细胞核和线粒体并再离心后沉淀下来的内质网囊泡
4、碎片。线粒体并再离心后沉淀下来的内质网囊泡碎片。p内质网：系细胞内呈网眼结构的圆筒或袋状的膜，内质网：系细胞内呈网眼结构的圆筒或袋状的膜，表面积很大。根据结构，内质网可分为粗面内质表面积很大。根据结构，内质网可分为粗面内质网和滑面内质网两类。前者对蛋白质的合成起重网和滑面内质网两类。前者对蛋白质的合成起重要作用；后者药酶含量高，对药物代谢起重要作要作用；后者药酶含量高，对药物代谢起重要作用。用。p在生物转化后，代谢物富集于内质网膜的空腔中，在生物转化后，代谢物富集于内质网膜的空腔中，并由此转运到高尔基体（细胞的排泄器官），进并由此转运到高尔基体（细胞的排泄器官），进而向胆汁或血液排出。而向胆汁
5、或血液排出。药药 酶酶p广义上所有参与药物体内代谢的酶系统称为药酶。广义上所有参与药物体内代谢的酶系统称为药酶。p在药物代谢中，执行在药物代谢中，执行I相代谢的位于内质网的依赖相代谢的位于内质网的依赖细胞色素细胞色素P450的氧化酶系常被称为药物代谢酶，的氧化酶系常被称为药物代谢酶，这是狭义上的药酶。这是狭义上的药酶。pP450是是最重要的一族氧化酶：最重要的一族氧化酶：肝微粒体混合功能肝微粒体混合功能氧化酶氧化酶系统（单加氧酶），该酶系催化的氧化反系统（单加氧酶），该酶系催化的氧化反应类型极为广泛，是药物代谢的主要途径。应类型极为广泛，是药物代谢的主要途径。细胞色素细胞色素P450生物学特性
6、（生物学特性（1）pP450命名是依据该酶系还原后与命名是依据该酶系还原后与CO结合形成复合结合形成复合物，在波长物，在波长450nm处呈现吸收峰。处呈现吸收峰。pP450酶是一个多功能的酶系，可作为单加氧酶、酶是一个多功能的酶系，可作为单加氧酶、脱氢酶、还原酶、过氧化酶等催化代谢反应。脱氢酶、还原酶、过氧化酶等催化代谢反应。pP450分类按其一级氨基酸排列顺序可分为家族和分类按其一级氨基酸排列顺序可分为家族和亚家族。凡亚家族。凡P450基因表达的氨基酸同源性大于基因表达的氨基酸同源性大于60同一家族，如同一家族，如CYP1，同源性大于，同源性大于70为同一为同一亚族，如亚族，如CYP2D，每
7、亚族中的单个酶则在表达，每亚族中的单个酶则在表达式后再加上一数字，如式后再加上一数字，如CYP2D6。细胞色素细胞色素P450生物学特性（生物学特性（2）CYP分为三大类：分为三大类：p线粒体线粒体CYP：主要在肾上腺皮质细胞中表达，负主要在肾上腺皮质细胞中表达，负责催化甾体激素的合成、转化及代谢。责催化甾体激素的合成、转化及代谢。p微粒体微粒体CYP：主要在肝实质细胞中表达，负责催主要在肝实质细胞中表达，负责催化药物及外源性异物的代谢，即肝药酶。化药物及外源性异物的代谢，即肝药酶。p第三类第三类CYP：主要在肝脏细胞中的内质网和线粒主要在肝脏细胞中的内质网和线粒体中表达，主要催化一些内源性活
8、性物质如前列体中表达，主要催化一些内源性活性物质如前列腺素、血栓素、维生素腺素、血栓素、维生素D3以及胆固醇等的代谢，以及胆固醇等的代谢，也可以催化部分药物的代谢。也可以催化部分药物的代谢。细胞色素细胞色素P450生物学特性（生物学特性（3）pP450酶对底物的结构特异性不强，每一种都有广酶对底物的结构特异性不强，每一种都有广泛的底物，其中泛的底物，其中CYP1A2，CYP2D6和和CYP3A4等同功酶，它们负责了约等同功酶，它们负责了约90%以上药物的体内代以上药物的体内代谢。谢。pP450酶具有多态性酶具有多态性(polymorphisms)，即同一种属，即同一种属的不同个体间某一的不同个
9、体间某一P450酶的活性存在较大差异，酶的活性存在较大差异，可将个体按代谢速度的快慢分为快代谢型可将个体按代谢速度的快慢分为快代谢型RM(rapid metabolizer)或强代谢型或强代谢型EM(extensive metabolizer)及慢代谢型及慢代谢型SM(slow metabolizer)或或弱代谢型弱代谢型PM(poor metabolizer)。p慢代谢型慢代谢型的病人给予推荐剂量的药物时，由于的病人给予推荐剂量的药物时，由于代谢缓慢，血药浓度过高而导致副作用或中毒代谢缓慢，血药浓度过高而导致副作用或中毒反应反应p快代谢型快代谢型的病人给予推荐剂量的药物时，由于的病人给予推荐
10、剂量的药物时，由于血药浓度过低而导致治疗失败。血药浓度过低而导致治疗失败。pP450的多态性主要是由于其的多态性主要是由于其基因缺陷基因缺陷所致，这种所致，这种基因缺陷可能是由于基因缺陷可能是由于遗传变异遗传变异所造成的。所造成的。举举 例例p日本人约日本人约20%为为CYP2C19酶的慢代谢者，而白酶的慢代谢者，而白种人仅有种人仅有3%；反之，白种人约有；反之，白种人约有7%为为 CYP2D6酶的慢代谢者，而日本人只有酶的慢代谢者，而日本人只有0.7%。p质子泵抑制剂奥美拉唑在日本人群中不良反应较质子泵抑制剂奥美拉唑在日本人群中不良反应较多，是由于其被多，是由于其被CYP2C19酶代谢，日本
11、人中约酶代谢，日本人中约1/5为慢代谢者，且现已知该药的慢代谢型和快为慢代谢者，且现已知该药的慢代谢型和快代谢型的血药峰浓度相差约代谢型的血药峰浓度相差约7倍。倍。p因此对因此对P450酶的遗传多态性研究对合理用药和预酶的遗传多态性研究对合理用药和预防不良反应有着重要意义。防不良反应有着重要意义。细胞色素细胞色素P450生物学特性（生物学特性（4）pP450酶具有可诱导和可抑制性，一方面许多药酶具有可诱导和可抑制性，一方面许多药物可对物可对P450酶产生诱导作用，使某些酶产生诱导作用，使某些P450酶的量酶的量和活性明显增加，如苯巴比妥可催化苯妥英钠、和活性明显增加，如苯巴比妥可催化苯妥英钠、
12、华法林、地高辛等的代谢；另一方面许多药物华法林、地高辛等的代谢；另一方面许多药物可以选择性的抑制某些可以选择性的抑制某些P450酶，使其活性明显酶，使其活性明显降低，抑制其代谢，如三乙酰竹桃霉素，它可降低，抑制其代谢，如三乙酰竹桃霉素，它可使茶碱和安替比林的清除率降低。使茶碱和安替比林的清除率降低。混合功能氧化酶系统催化药物氧化机制混合功能氧化酶系统催化药物氧化机制黄素蛋白黄素蛋白氧化氧化型型还原型还原型非微粒体酶系非微粒体酶系p在肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其他组织在肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其他组织中均有存在。中均有存在。p主要代谢结构类似于体内正常物质、脂溶性小、主要代谢结构类似于
13、体内正常物质、脂溶性小、水溶性大的药物。水溶性大的药物。p不具备不具备CYP的特点，主要是指一些结合酶（葡的特点，主要是指一些结合酶（葡萄糖醛酸结合酶除外）、水解酶、还原酶等。萄糖醛酸结合酶除外）、水解酶、还原酶等。p这些酶催化药物代谢往往具有结构特异性。这些酶催化药物代谢往往具有结构特异性。举例举例p酯酶催化各类酯及内酯的水解酯酶催化各类酯及内酯的水解p酰胺水解酶催化酰胺的水解酰胺水解酶催化酰胺的水解pN-乙酰转移酶催化乙酰化反应乙酰转移酶催化乙酰化反应p丁酰胆碱酯酶催化琥珀胆碱的水解代谢丁酰胆碱酯酶催化琥珀胆碱的水解代谢p硫嘌呤甲基转移酶催化芳香或者杂环上硫嘌呤甲基转移酶催化芳香或者杂环上
14、S的甲基化的甲基化p巯甲基转移酶催化脂肪族巯基化合物甲基化反应巯甲基转移酶催化脂肪族巯基化合物甲基化反应p儿茶酚儿茶酚O-甲基转移酶催化儿茶酚羟基甲基化反应甲基转移酶催化儿茶酚羟基甲基化反应p组胺组胺N-甲基转移酶催化组胺及类似物氨基甲基化甲基转移酶催化组胺及类似物氨基甲基化反应反应二、药物代谢的部位二、药物代谢的部位肝脏：肝脏：n最重要的代谢器官，它富含药物最重要的代谢器官，它富含药物相代谢相代谢和和相代谢所需的各种酶，因此大多数药相代谢所需的各种酶，因此大多数药物进入体内后主要在肝脏进行生物转化。物进入体内后主要在肝脏进行生物转化。其反应以其反应以氧化反应氧化反应为主。为主。胃肠道：胃肠道
15、：n药物进入体内和吸收的主要途径，因此其代谢药物进入体内和吸收的主要途径，因此其代谢也十分重要。也十分重要。n胃肠道中的药物代谢酶主要分布于上皮细胞，胃肠道中的药物代谢酶主要分布于上皮细胞，主要有主要有CYP3A、葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移、葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶、乙酰转移酶等。酶、乙酰转移酶等。n特点：特点：n胃肠中代谢酶主要催化胃肠中代谢酶主要催化结合反应结合反应，形成硫酸结合，形成硫酸结合物和葡萄糖醛酸结合物。物和葡萄糖醛酸结合物。n药物胃肠代谢可导致首过效应，使药物的药物胃肠代谢可导致首过效应，使药物的F降低。降低。n消化道菌丛产生的酶以分解或还原反应为主。消化道菌丛产生的酶以分
16、解或还原反应为主。举例举例n特布他林特布他林：静脉注射后原形药物占尿中总排泄：静脉注射后原形药物占尿中总排泄量的量的70%90%，其余为硫酸结合物，而口服，其余为硫酸结合物，而口服给药后，硫酸结合物明显增加，约占尿中总排给药后，硫酸结合物明显增加，约占尿中总排泄量的泄量的70%左右。左右。n柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶：口服后大部分药物进入盲肠和：口服后大部分药物进入盲肠和结肠，在肠微生物作用下偶氮键断裂分解成结肠，在肠微生物作用下偶氮键断裂分解成5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。磺胺吡啶有微弱的抗氨基水杨酸和磺胺吡啶。磺胺吡啶有微弱的抗菌作用，菌作用，5-氨基水杨酸有抗炎和免疫抑制作用，氨基水杨酸有抗炎
17、和免疫抑制作用，可治疗溃疡性结肠炎。可治疗溃疡性结肠炎。肾脏：肾脏：n肾中的药物代谢酶主要分布于肾皮质和肾髓质肾中的药物代谢酶主要分布于肾皮质和肾髓质中，肾中的中，肾中的相代谢酶含量和活性显著低于肝相代谢酶含量和活性显著低于肝脏药酶；而脏药酶；而相代谢酶是主要代谢酶，在肾脏相代谢酶是主要代谢酶，在肾脏代谢中占据主要地位。代谢中占据主要地位。n特点：肾脏是机体重要的排泄器官，药物进入特点：肾脏是机体重要的排泄器官，药物进入机体内以原型或代谢物经肾排泄。大多数结合机体内以原型或代谢物经肾排泄。大多数结合反应会产生极性更强的代谢物而被迅速排出体反应会产生极性更强的代谢物而被迅速排出体外。对于肾功能障
18、碍的病人用药应谨慎。外。对于肾功能障碍的病人用药应谨慎。三、首过效应与肝提取率三、首过效应与肝提取率n首过效应（首过效应（first pass effect）：）：吸收过程中，药吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生生物转化作用，使部物在消化道和肝脏中发生生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少，使得药物的生物利用度明显降低。减少，使得药物的生物利用度明显降低。n为避免首过效应，可采取以下给药方法为避免首过效应，可采取以下给药方法n舌下、直肠给药舌下、直肠给药n贴剂：经皮给药贴剂：经皮给药n气雾剂、粉雾剂：肺或鼻腔粘膜吸收气雾剂、粉雾
19、剂：肺或鼻腔粘膜吸收n口腔粘附剂：口腔粘膜吸收口腔粘附剂：口腔粘膜吸收肝提取率肝提取率n肝提取率肝提取率（ER）：药物经过肝脏被药酶转化或与：药物经过肝脏被药酶转化或与组织成分结合，或随胆汁排出，最终导致进入大组织成分结合，或随胆汁排出，最终导致进入大循环的药物明显减少，其减少的比例可用肝提取循环的药物明显减少，其减少的比例可用肝提取率描述。率描述。nCA和和CV分别表示进出肝脏的血药浓度，肝提取率分别表示进出肝脏的血药浓度，肝提取率介于介于01之间。之间。n肝提取率表示药物从门静脉进入肝脏后有一半量肝提取率表示药物从门静脉进入肝脏后有一半量被消除，其余量被消除，其余量（1ER）通过肝脏进入大
20、循环通过肝脏进入大循环n药物与血细胞结合药物与血细胞结合 n药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合n药物与肝脏的组织亲和力药物与肝脏的组织亲和力n药物代谢特征药物代谢特征(代谢途径、酶催化机制代谢途径、酶催化机制)n血流量血流量影响肝提取率的因素影响肝提取率的因素肝脏对药物的清除能力肝脏对药物的清除能力 n可以用肝清除率（可以用肝清除率（Clh）和肝）和肝脏脏内在清除率内在清除率（Clint）表示。）表示。n肝清除率：肝清除率：单位时间内肝组织中清除的药物单位时间内肝组织中清除的药物以流入肝组织血液中药物浓度进行均匀分布以流入肝组织血液中药物浓度进行均匀分布所相当的体积数。所相当的体积数。n肝内
21、在清除率：肝内在清除率：单位时间内肝组织中清除的单位时间内肝组织中清除的药物以流出肝组织血液中药物以流出肝组织血液中游离药物浓度游离药物浓度进行进行均匀分布所相当的体积数。均匀分布所相当的体积数。式中式中fu指指药药物在血物在血浆浆中的游离率，中的游离率，F指肝指肝组组织织血流量。血流量。对对于在肝于在肝脏脏中清除能力中清除能力较较差的差的药药物，即内物，即内在清除率在清除率较较低的低的药药物，物，F远远大于大于Clint，此此时时，药药物的清除取决于物的清除取决于药药物的内在清除率。物的内在清除率。对对于内在清除率于内在清除率较较高的高的药药物，物，Clint远远大于血大于血流量流量F，此时
22、，药物的肝清除率近似等于肝此时，药物的肝清除率近似等于肝血流量。血流量。第三节第三节 药物代谢反应的类型药物代谢反应的类型l一般将药物代谢分为相互衔接一般将药物代谢分为相互衔接的的2个过程个过程，即，即第一相反应和第二相反应。第一相反应和第二相反应。l第一相反应第一相反应：引入功能团的反应，大多是脂溶：引入功能团的反应，大多是脂溶性的药物经性的药物经氧化、还原、水解氧化、还原、水解生成极性基团的生成极性基团的过程。过程。l第二相反应第二相反应：是：是结合结合反应，药物分子中的极性反应，药物分子中的极性基团或第一相反应生成的代谢产物结构中的极基团或第一相反应生成的代谢产物结构中的极性基团与机体内
23、源性物质反应生成结合物。性基团与机体内源性物质反应生成结合物。氧化反应氧化反应一、微粒体酶系的药物氧化一、微粒体酶系的药物氧化l侧链烷基的氧化：将烷基氧化为醇或酸。例：侧链烷基的氧化：将烷基氧化为醇或酸。例：甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲醇醇醛醛酸酸l连接在杂原子上的烷基的氧化连接在杂原子上的烷基的氧化l药物结构中的杂原子主要是药物结构中的杂原子主要是O、N、S，通，通常是它们的常是它们的邻位烷基邻位烷基被氧化而脱离，而母体被氧化而脱离，而母体药物则生成相应的酚、胺和巯基化合物。反药物则生成相应的酚、胺和巯基化合物。反应以甲基、乙基最易发生。应以甲基、乙基最易发生。lN-脱烷基脱烷基氨基比林氨基比林4-
24、甲基氨基安替比林甲基氨基安替比林lO-脱烷基脱烷基非那西丁（对乙非那西丁（对乙酰氨基苯乙醚）酰氨基苯乙醚）对羟基乙酰苯胺对羟基乙酰苯胺lS-脱烷基脱烷基6-甲基巯基嘌呤甲基巯基嘌呤6-巯基嘌呤巯基嘌呤lN-氧化：如氯环嗪氧化为氯环嗪的氧化：如氯环嗪氧化为氯环嗪的N-氧化氧化物物杂原子本身的氧化杂原子本身的氧化lS-氧化氧化羟化反应羟化反应l通常羟化反应发生在对位，但存在动物种通常羟化反应发生在对位，但存在动物种属差异性。属差异性。对乙酰苯胺对乙酰苯胺对羟基乙酰苯胺对羟基乙酰苯胺脱氨和脱硫作用脱氨和脱硫作用l脱氨反应脱氨反应l脱硫反应脱硫反应苯丙胺苯丙胺苯丙酮苯丙酮二、非微粒体酶系的氧化二、非微
25、粒体酶系的氧化l醇和醛的氧化：醇脱氢酶、醛脱氢酶醇和醛的氧化：醇脱氢酶、醛脱氢酶 如：肌松药麦酚生如：肌松药麦酚生胺的氧化胺的氧化l主要通过单胺氧化酶主要通过单胺氧化酶（MAO）和二胺氧化和二胺氧化酶酶（DAO）的作用被氧化脱胺的作用被氧化脱胺。嘌呤类的氧化作用嘌呤类的氧化作用l黄嘌呤氧化酶参与了反应黄嘌呤氧化酶参与了反应二、还原反应二、还原反应n还原反应主要针对结构中的羰基、羟基、硝基和还原反应主要针对结构中的羰基、羟基、硝基和偶氮基等功能基团进行反应。偶氮基等功能基团进行反应。水合氯醛水合氯醛三氯乙醇三氯乙醇羟乙基环己脲羟乙基环己脲C氯霉素氯霉素百浪多息百浪多息磺胺磺胺三、水解反应三、水解
26、反应n水解反应主要将含有酯、酰胺和酰肼等结构的药水解反应主要将含有酯、酰胺和酰肼等结构的药物水解生成羧酸，或将杂环化合物水解开环。物水解生成羧酸，或将杂环化合物水解开环。四、结合反应四、结合反应n指原形药物或第一相反应生成的代谢产物指原形药物或第一相反应生成的代谢产物结构中的极性基团与机体内源性物质反应结构中的极性基团与机体内源性物质反应生成结合物的过程。生成结合物的过程。n生成的结合物常常没有活性，极性较大，生成的结合物常常没有活性，极性较大，易于从体内排出。易于从体内排出。n结合反应一般认为是体内的灭活过程，又结合反应一般认为是体内的灭活过程，又称称“解毒反应解毒反应”。葡萄糖醛酸结合葡萄
27、糖醛酸结合(glucuronidation)n这是哺乳动物最重要的结合反应。这是哺乳动物最重要的结合反应。n反应主要在肝中进行，可能的机制是尿核苷三磷反应主要在肝中进行，可能的机制是尿核苷三磷酸先和葡萄糖反应生成尿核苷二磷酸葡萄糖酸先和葡萄糖反应生成尿核苷二磷酸葡萄糖(UDPG)，UDPG进一步被氧化生成活性供体尿核进一步被氧化生成活性供体尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)，然后，然后UDPGA再再和药物结构中的功能基团结合生成葡萄糖醛酸苷。和药物结构中的功能基团结合生成葡萄糖醛酸苷。n由于葡萄糖醛酸具有羧基由于葡萄糖醛酸具有羧基(pKa=3.2)和多个羟基，和多个羟基，因
28、此结合产物有较高的水溶性。凡含有因此结合产物有较高的水溶性。凡含有-OH，-COOH，-NH2或或-SH的化合物，均可与葡萄糖醛的化合物，均可与葡萄糖醛酸发生结合反应。酸发生结合反应。glycuronic acid UDPGA -D-glucuronide尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸 葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷 硫酸结合硫酸结合(sulfation)n硫酸结合物来自活化的硫酸。硫酸结合物来自活化的硫酸。n硫酸根离子在硫酸根离子在Mg2+和酶的参与下通过与体内和酶的参与下通过与体内ATP反应生成其活化形式反应生成其活化形式3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酸硫磷酸硫酸酯酸酯(PAPS)，
29、PAPS通过硫酸转移酶被结合到酚通过硫酸转移酶被结合到酚羟基或醇羟基上。羟基或醇羟基上。n与葡萄糖醛酸结合相比，后者对代谢物的竞争与葡萄糖醛酸结合相比，后者对代谢物的竞争更强，故形成葡萄糖醛酸苷的途径往往占优势。更强，故形成葡萄糖醛酸苷的途径往往占优势。n硫酸结合反应的部位有羟基和氨基。硫酸结合反应的部位有羟基和氨基。乙酰化乙酰化(acetylation)n主要是通过主要是通过辅酶辅酶A(CoA)的游离巯基的游离巯基与活性与活性型的羧酸反应生成乙酰型的羧酸反应生成乙酰CoA衍生物，然后把衍生物，然后把乙酰基转移到合适的受体上。乙酰基转移到合适的受体上。n凡有芳胺基、脂肪胺、肼或酰肼基的药物，凡
30、有芳胺基、脂肪胺、肼或酰肼基的药物，均可发生乙酰化反应。均可发生乙酰化反应。n乙酰化后可导致药物的水溶性降低。乙酰化后可导致药物的水溶性降低。n磺胺类药物磺胺类药物N4-乙酰化后的衍生物溶解度降乙酰化后的衍生物溶解度降低，易在肾析出结晶，引起肾结石，其中低，易在肾析出结晶，引起肾结石，其中尤以磺胺噻唑更易发生。尤以磺胺噻唑更易发生。甲基化甲基化(methylation)n甲基化反应与其他结合反应不同，生成物极甲基化反应与其他结合反应不同，生成物极性变小，使药物的排泄变得困难。反应由甲性变小，使药物的排泄变得困难。反应由甲基转移酶催化，基转移酶催化，S-腺苷蛋氨酸提供甲基。腺苷蛋氨酸提供甲基。谷
31、胱甘肽结合谷胱甘肽结合(glutathione conjugation)n谷胱甘肽结合对解毒具有重要意义。谷胱甘肽结合对解毒具有重要意义。n谷胱甘肽在哺乳动物中广泛存在，它可与谷胱甘肽在哺乳动物中广泛存在，它可与亲电子成分结合，对正常细胞有保护作用。亲电子成分结合，对正常细胞有保护作用。在谷胱甘肽转移酶的作用下，药物与谷胱在谷胱甘肽转移酶的作用下，药物与谷胱甘肽结合形成巯基尿酸结合物，分子量大，甘肽结合形成巯基尿酸结合物，分子量大，具亲水、亲脂两重性，其从胆汁的排出多具亲水、亲脂两重性，其从胆汁的排出多于尿排泄。于尿排泄。氨基酸结合氨基酸结合(amino acid conjugation)n羧
32、酸，特别是芳香族羧酸可以与内源性氨羧酸，特别是芳香族羧酸可以与内源性氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、氨基乙磺酸等结基酸如甘氨酸、谷氨酸、氨基乙磺酸等结合。这是羧基代谢中最常见的结合反应。合。这是羧基代谢中最常见的结合反应。第四节第四节 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素一、给药途径对药物代谢的影响一、给药途径对药物代谢的影响给药途径和方法所产生的代谢过程的差异给药途径和方法所产生的代谢过程的差异主要与药物代谢酶在体内的分布以及局部主要与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关。器官和组织的血流量有关。由于肝脏和胃肠道存在很多的药物代谢酶，由于肝脏和胃肠道存在很多的药物代谢酶，口服药物的首
33、过效应明显，因此口服药物的首过效应明显，因此“首过效首过效应应”是导致药物体内代谢差异的主要原因是导致药物体内代谢差异的主要原因。例：普萘洛尔例：普萘洛尔二、给药剂量和剂型的影响二、给药剂量和剂型的影响剂量的影响剂量的影响 l代谢大多为酶反应，机体的代谢能力取决于药代谢大多为酶反应，机体的代谢能力取决于药物代谢酶的活力和数量，故有代谢饱和现象。物代谢酶的活力和数量，故有代谢饱和现象。l代谢饱和现象代谢饱和现象：药物的代谢速度和体内药量成：药物的代谢速度和体内药量成正比，即随着给药剂量的增加而代谢加快。当正比，即随着给药剂量的增加而代谢加快。当体内药物量不断增加到一定程度，达到药物代体内药物量不
34、断增加到一定程度，达到药物代谢酶的最大代谢能力时，代谢反应会出现饱和谢酶的最大代谢能力时，代谢反应会出现饱和现象，即代谢速度达到最大，不再随剂量增加现象，即代谢速度达到最大，不再随剂量增加而增加。此时可导致体内血药浓度异常升高，而增加。此时可导致体内血药浓度异常升高，引起中毒反应。引起中毒反应。l例：阿司匹林例：阿司匹林剂型对代谢的影响剂型对代谢的影响l例：口服不同剂型水杨酰胺例：口服不同剂型水杨酰胺1g后硫酸结合物的后硫酸结合物的尿中排泄量尿中排泄量三、药物的光学异构特性的影响三、药物的光学异构特性的影响大多数药物有光学异构体，其中部分药物的不同大多数药物有光学异构体，其中部分药物的不同异构
35、体药理和体内过程有差异，需引起注意。异构体药理和体内过程有差异，需引起注意。酶和药物受体具有立体选择性，不同的异构体显酶和药物受体具有立体选择性，不同的异构体显示出明显的代谢差异，故具有不同的药理活性和示出明显的代谢差异，故具有不同的药理活性和副作用。副作用。抗惊厥药美芬妥英抗惊厥药美芬妥英 S和和R两种异构体两种异构体，副作用为，副作用为镇静。消旋体口服镇静。消旋体口服300mg后，血浆中后，血浆中S型型 75，半衰期半衰期2.13 h，R型型 25，半衰期，半衰期76 h，代谢速，代谢速度快者，羟基化后药物脂溶性降低，进入中枢的度快者，羟基化后药物脂溶性降低，进入中枢的药量减少；代谢慢者中
36、枢镇静作用增强。药量减少；代谢慢者中枢镇静作用增强。四、酶抑制和诱导作用的影响四、酶抑制和诱导作用的影响酶抑制作用酶抑制作用：由于重复给药或合并用药，：由于重复给药或合并用药，药物代谢被减慢的现象。能代谢减慢的物药物代谢被减慢的现象。能代谢减慢的物质叫做质叫做酶抑制剂酶抑制剂。酶诱导作用酶诱导作用：由于重复给药或合并用药，：由于重复给药或合并用药，药物代谢被促进的现象。能代谢加快的物药物代谢被促进的现象。能代谢加快的物质叫做质叫做酶诱导剂酶诱导剂。（一）酶抑制作用（一）酶抑制作用肝药酶抑制剂：有些药物对肝微粒体中肝药酶抑制剂：有些药物对肝微粒体中的酶有抑制作用，从而使其它药物代谢的酶有抑制作用
37、，从而使其它药物代谢减慢，导致药理活性及毒副作用增加。减慢，导致药理活性及毒副作用增加。如双香豆素、异烟肼、如双香豆素、异烟肼、PAS、西咪替丁、西咪替丁等。等。单胺氧化酶抑制剂：抑制体内许多重要单胺氧化酶抑制剂：抑制体内许多重要的生物胺的生物胺NA，5-HT等的代谢，使生物等的代谢，使生物胺的生理和药理活性增强，如抗忧郁药胺的生理和药理活性增强，如抗忧郁药苯乙肼等。苯乙肼等。（二）酶诱导作用（二）酶诱导作用酶诱导的结果是促进代谢，通常可降低大酶诱导的结果是促进代谢，通常可降低大多数药物的药理作用。多数药物的药理作用。肝药酶诱导剂：有些药物对肝微粒体中的肝药酶诱导剂：有些药物对肝微粒体中的酶有
38、诱导作用，使其活性增强，导致药理酶有诱导作用，使其活性增强，导致药理活性降低。如巴比妥类药物、利福平等。活性降低。如巴比妥类药物、利福平等。酶诱导剂不仅可促进其它药物的代谢，同酶诱导剂不仅可促进其它药物的代谢，同时也可加速本身的代谢，因此连用这类酶时也可加速本身的代谢，因此连用这类酶诱导剂药物时，可导致临床疗效逐渐降低，诱导剂药物时，可导致临床疗效逐渐降低，这也是药物产生耐受性的原因之一。这也是药物产生耐受性的原因之一。五、生理因素对药物代谢的影响五、生理因素对药物代谢的影响年龄年龄l儿童和老年儿童和老年人对药物的人对药物的代谢能力常代谢能力常常明显低于常明显低于成年人，其成年人，其药物代谢酶
39、药物代谢酶活性低，导活性低，导致药效高，致药效高，容易产生毒容易产生毒性。性。性别性别l性别对药物代谢的影响在大鼠体内已得到性别对药物代谢的影响在大鼠体内已得到证实。证实。l大鼠体内的肝微粒体药物代谢酶的活性有大鼠体内的肝微粒体药物代谢酶的活性有性别差异，一般情况下，雄性大鼠的代谢性别差异，一般情况下，雄性大鼠的代谢活性比雌鼠高。活性比雌鼠高。雌雄大鼠体内药物代谢酶活性的差异雌雄大鼠体内药物代谢酶活性的差异种族和个体差异种族和个体差异l药物代谢活性有个体差异：如果个体差异大的药物按平均药物代谢活性有个体差异：如果个体差异大的药物按平均剂量治疗，有的病人可能达不到有效的用药剂量，有的还剂量治疗，
40、有的病人可能达不到有效的用药剂量，有的还会引起中毒。会引起中毒。l药物特异质反应：指个体对某些药物特有的异常敏感性。药物特异质反应：指个体对某些药物特有的异常敏感性。与遗传有关，和药理作用无关，大多是由于机体缺乏某种与遗传有关，和药理作用无关，大多是由于机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻而致。如葡萄糖酶，使药物在体内代谢受阻而致。如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏者，服用伯氨喹、磺胺等药物可发生正铁）缺乏者，服用伯氨喹、磺胺等药物可发生正铁血红蛋白血症，引起紫绀、溶血性贫血等。乙酰化酶缺乏血红蛋白血症，引起紫绀、溶血性贫血等。乙酰化酶缺乏者，服用异烟肼后易出现多发性神经炎
41、，服用肼屈嗪后易者，服用异烟肼后易出现多发性神经炎，服用肼屈嗪后易出现全身性红斑狼疮样综合症。出现全身性红斑狼疮样综合症。l快代谢型快代谢型EM和慢代谢型和慢代谢型PM：如异烟肼的代谢乙酰化：如异烟肼的代谢乙酰化 快乙酰化快乙酰化 52的高加索人，日本人的高加索人，日本人慢乙酰化慢乙酰化 犹太人犹太人饮食饮食l糖、蛋白质和脂肪的影响：一般绝食、低蛋白糖、蛋白质和脂肪的影响：一般绝食、低蛋白和无蛋白饮食，和无蛋白饮食，CYP450量和量和NADPH-CYP450还原酶活性降低，药物代谢酶活性减小。还原酶活性降低，药物代谢酶活性减小。l金属元素的影响：食物中钙、磷、锌等长期缺金属元素的影响：食物中
42、钙、磷、锌等长期缺乏时，可使乏时，可使CYP450减少而影响药物的代谢。缺减少而影响药物的代谢。缺铁反而可增加一些药物的代谢。铁反而可增加一些药物的代谢。l维生素的影响：维生素维生素的影响：维生素E可导致雄性大鼠体内可导致雄性大鼠体内药酶活性降低，维生素药酶活性降低，维生素C也可显著影响药物代也可显著影响药物代谢酶的活性。谢酶的活性。第五节第五节 药物代谢和制剂设计药物代谢和制剂设计一、前体药物类制剂的设计一、前体药物类制剂的设计n前体药物前体药物是指将活性药物衍生化成药理是指将活性药物衍生化成药理惰性物质，但该惰性物质在体内经化学惰性物质，但该惰性物质在体内经化学反应或酶反应后，能够回复到原
43、来的母反应或酶反应后，能够回复到原来的母体药物，再发挥治疗作用。如：左旋多体药物，再发挥治疗作用。如：左旋多巴巴多巴胺，贝那普利多巴胺，贝那普利贝那普利拉贝那普利拉二、药物代谢的饱和现象和制剂设计二、药物代谢的饱和现象和制剂设计n消化道粘膜的代谢酶容易被饱和，可人为造消化道粘膜的代谢酶容易被饱和，可人为造成代谢部位局部高浓度，使药酶饱和，从而成代谢部位局部高浓度，使药酶饱和，从而降低代谢速度，增加药物的吸收量。降低代谢速度，增加药物的吸收量。n左旋多巴普通片：首过效应强，生物利用度左旋多巴普通片：首过效应强，生物利用度30，且外周的毒副作用大。，且外周的毒副作用大。n左旋多巴肠溶型泡腾片：主要
44、在十二指肠吸左旋多巴肠溶型泡腾片：主要在十二指肠吸收，在十二指肠处的脱羧酶饱和，增加其吸收，在十二指肠处的脱羧酶饱和，增加其吸收。收。三、药酶抑制剂与剂型设计三、药酶抑制剂与剂型设计n根据药酶抑制剂的性质，可设计利用一个药根据药酶抑制剂的性质，可设计利用一个药物对药酶产生抑制，从而来减少或延缓另一物对药酶产生抑制，从而来减少或延缓另一个药物的代谢，达到提高疗效或延长作用时个药物的代谢，达到提高疗效或延长作用时间的目的。间的目的。n例如：甲基多巴肼为外周脱羧酶抑制剂，甲例如：甲基多巴肼为外周脱羧酶抑制剂，甲基多巴肼左旋多巴，抑制左旋多巴的脱羧基多巴肼左旋多巴，抑制左旋多巴的脱羧作用，增加进入中枢的量，促使摄入脑内的作用，增加进入中枢的量，促使摄入脑内的左旋多巴转换成多巴胺，进而发挥药理作用左旋多巴转换成多巴胺，进而发挥药理作用讨论题基因多态性与药物不良反应（临床合基因多态性与药物不良反应（临床合理用药）的关系理用药）的关系药物的分布与靶向给药设计药物的分布与靶向给药设计