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1、第二节抗代谢药物第二节抗代谢药物Antimetabolic Agents1抗代谢药物的定义抗代谢药物的定义通过抑制通过抑制DNA合成中所需的叶酸、合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。抗肿瘤药物。2简介简介抗代谢药物在肿瘤的化学治疗上占有较大的比抗代谢药物在肿瘤的化学治疗上占有较大的比重，约为重，约为40%左右。左右。目前尚未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径，目前尚未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径，由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分
2、数的差别，由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，理论上抗代谢药物仍能杀死肿瘤细胞而不影响理论上抗代谢药物仍能杀死肿瘤细胞而不影响正常的细胞。正常的细胞。但实际上选择性较小，对增殖较快的正常组织如骨但实际上选择性较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性3临床应用临床应用抗代谢药物的抗瘤谱相对于烷化剂抗代谢药物的抗瘤谱相对于烷化剂比较窄，比较窄，临床上多用于治疗白血病、绒毛上临床上多用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效。皮瘤，但对某些实体瘤也有效。由于抗代谢药物的作用点各异，交由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性相对较少。叉耐
3、药性相对较少。4抗代谢物的结构特点抗代谢物的结构特点抗代谢物的结构与代谢物很相似，大多抗代谢物的结构与代谢物很相似，大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得。改变而得。例如利用生物电子等排原理，以例如利用生物电子等排原理，以F或或CH3代代替替H，S或或CH2代替代替O、NH2或或SH代替代替OH等。等。常用的抗代谢药物有嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗常用的抗代谢药物有嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物等，物、叶酸拮抗物等，5氟尿嘧啶氟尿嘧啶Fluorouracil，5-FU6结构和化学名结构和化学名5-氟氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮嘧啶二酮（5-Fluor
4、o-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione）7添加氢（添加氢（Added Hydrogen）在环系上为了提供结构特征而添加在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）。由定位号和上的那一个）。由定位号和H，加上，加上圆括号，紧接在结构特征定位号的圆括号，紧接在结构特征定位号的后面。后面。8结构特点结构特点尿嘧啶衍生物。尿嘧啶掺入肿瘤组织的尿嘧啶衍生物。尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快。速度较其它嘧啶快。由电子等排概念，以卤原子代替氢原子由电子等排概念，以卤原子代替氢原子合成的卤代尿嘧啶衍生物中，以合成的卤代尿嘧啶衍生物
5、中，以5-FU抗抗肿瘤作用最好。肿瘤作用最好。9合成合成10稳定性稳定性Fluorouracil在空气及水溶液中都非在空气及水溶液中都非常稳定，常稳定，在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。1112作用机理作用机理胸腺嘧啶合成酶（胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂）抑制剂由于氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟由于氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之化物的体积与原化合物几乎相等，加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，分子键特别稳定，在代谢过程中不易分解，分子水平代替正常代谢物，水平代替正常代谢物，13作用机理作用机理5-FU及其衍生物在体内首先转
6、变成氟尿及其衍生物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸（嘧啶脱氧核苷酸（FUDRP），与），与TS结合，结合，再与辅酶再与辅酶5，10-次甲基四氢叶酸作用，由次甲基四氢叶酸作用，由于于C-F键稳定，导致不能有效地合成胸腺键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸（嘧啶脱氧核苷酸（TDRP），使酶（），使酶（TS）失活。从而抑制失活。从而抑制DNA的合成，最后肿瘤的合成，最后肿瘤细胞死亡，细胞死亡，1415抗瘤谱抗瘤谱对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效，和乳腺癌、头颈部癌等有效，是治疗实
7、体肿瘤的首选药物是治疗实体肿瘤的首选药物16不良反应不良反应毒性也较大，可引起严重的消化道毒性也较大，可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用。反应和骨髓抑制等副作用。为了降低毒性，提高疗效，研制了为了降低毒性，提高疗效，研制了大量的衍生物。根据大量的衍生物。根据Fluorouracil的的结构特点，其分子中的结构特点，其分子中的N2是主要的是主要的修饰部位。修饰部位。17Fluorouracil的前药的前药替加氟（替加氟（Tegafur）和双呋氟尿嘧啶）和双呋氟尿嘧啶（Difuradin），），作用特点和适应症与作用特点和适应症与Fluorouracil相相似，但毒性较低。似，但毒性较低。1
8、8巯嘌呤巯嘌呤Mercaptopurine，6-MP19结构和化学名结构和化学名6-嘌呤巯醇一水合物嘌呤巯醇一水合物（Purine-6-thiol monohydrate）。）。20嘌呤类抗代谢物嘌呤类抗代谢物腺嘌呤和鸟嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和和RNA的重的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体。嘌呤类呤生物合成的重要中间体。嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。的衍生物。21合成合成22作用机理作用机理巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的为有活性的6
9、-硫代次黄嘌呤核苷酸硫代次黄嘌呤核苷酸,抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸,还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和和RNA的合成。的合成。2324应用应用用于各种急性白血病的治疗，对绒用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。25溶癌呤溶癌呤Sulfomercapine Sodium增加了增加了6-MP药物的水溶性，和选择性，药物的水溶性，和选择性，因为肿瘤组织因为肿瘤
10、组织pH较正常组织低，巯基化合较正常组织低，巯基化合物含量也比较高。物含量也比较高。用途与用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低。相同，显效较快，毒性较低。26巯鸟嘌呤巯鸟嘌呤鸟嘌呤的类似物鸟嘌呤的类似物27甲氨蝶呤甲氨蝶呤Methotrexate，MTX28结构和化学名结构和化学名L-（+）-N-对对-（2，4-二氨基二氨基-6-喋啶基）甲基喋啶基）甲基甲氨基甲氨基苯甲酰基苯甲酰基谷谷氨酸氨酸29稳定性稳定性Methotrexate在强酸性溶液中不稳定，在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解，生成谷氨酸及蝶呤酰胺基会水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。酸而失去活性。30叶酸（叶酸（Folic A
11、cid）是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用作抗贫血发育生长的重要因子，临床用作抗贫血药。药。叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。拮抗剂可用于缓解急性白血病。31叶酸的拮抗剂叶酸的拮抗剂和二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸和二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强强1000倍，几乎是不可逆地和二氢叶酸倍，几乎是不可逆地和二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶氢叶酸，从而影响辅酶F的生成。干扰胸的生成。干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤
12、核苷酸的合成；腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；因而对因而对DNA和和RNA的合成均可抑制，阻的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长，碍肿瘤细胞的生长，32作用机理图作用机理图33叶酸的拮抗剂叶酸的拮抗剂MTX结构中的结构中的N与二氢叶酸还原酶中的与二氢叶酸还原酶中的天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式，天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式，从而较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用，从而较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用，此外发现此外发现MTX对胸腺嘧啶合成酶（对胸腺嘧啶合成酶（TS）也有抑制作用，对所有细胞的核酸代谢也有抑制作用，对所有细胞的核酸代谢都产生致命的作用。都产生致命的作用。34甲氨蝶呤与二氢叶酸
13、还原酶结合甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合35抗癌谱抗癌谱主要用于治疗急性白血病，绒毛膜主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，上皮癌和恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有一定的消化道癌和恶性淋巴癌也有一定的疗效。疗效。36中毒解救中毒解救-亚叶酸钙亚叶酸钙Methotrexate大剂量引起中毒时，可大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙（用亚叶酸钙（Leucovorin Calcium）解）解救。救。甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸，甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸，与与Methotrexate合用可降低毒性，不合用可降低毒性，不降低肿瘤活性。降低肿瘤活性。37